Epi 10 - Gli Studi Caso-controllo - CT

7/28/2019 Epi 10 - Gli Studi Caso-controllo - CT

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GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI

ANALITICIGLI STUDI CASO-CONTROLLO

Igiene, Epidemiologia e Sanit PubblicaDip. Medicina Sperimentale ed Applicata

Universit degli Studi di Brescia


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CLASSIFICAZIONE DEGLI STUDI

EPIDEMIOLOGICI

STUDI

OSSERVAZIONALI

STUDI

SPERIMENTALI

DESCRITTIVI

TRASVERSALI

CASO-CONTROLLO

A COORTE

SPERIMENTAZIONI

CLINICHE

SPERIMENTAZIONI

SU COMUNITA

SPERIMENTAZIONI

SUL CAMPO


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LA QUALITA DELLEVIDENZA SCIENTIFICA

NELLA RICERCA MEDICA

META

ANALISI

TRIAL (RCT)

STUDI EPID.CASO-CONTROLLO

STUDI EPID. COORTE

STUDI EPID. DESCRITTIVI

REVISIONI

CRITICHE

OSSERVAZIONI CLINICHE

STUDI SPERIMENTALI SULLANIMALE

SCIENZE DI BASE


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DISEGNO DI UNO STUDIO DI COORTE

TEMPO

DIREZIONE DELLINDAGINE

PopolazionePersone

senza la

malattia

Esposte

Non

esposte

Malattia

Senza malattia

Malattia

Senza malattia


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DI SEGNO DI UNO STUDIO CASO-CONTROLLO

TEMPO

DIREZIONE DELLINDAGINE

Popolazione

Casipersone con malattia

Controlli

( persone senza

malattia)

esposti

Non esposti

esposti

Non esposti


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TIPI DI STUDI EPIDEMIOLOGICI IN RELAZIONE

ALLA CRONOLOGIA DELLOSSERVAZIONE

Inizio dello

studio

1Inizio

esposizione

2

Inizio

esposizione

Inizio

malattia

Inizio

malattia

3

Inizio

esposizione

Inizio

malattia1e 2=studi prospettici

3=studi retrospettivi


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OBIETTIVI DI UNO STUDIO CASO-

CONTROLLO

Valutare il ruolo di uno o pi fattori di rischionella eziopatogenesi di una sola malattia,valutando la diversa esposizione al fattore dirischio di malati e non malati, stimandoindirettamente il Rischio Relativo di sviluppare lamalattia per gli esposti rispetto ai non esposti,

mediante il computo dellodds ratio.


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Hanno tipicamente un disegno retrospettivo:

1) Si definisce la base dello studio = la popolazione da cui

vengono selezionati tutti i soggetti inclusi nella ricerca.2) Si selezionano dalla base dello studio due gruppi di

soggetti: un gruppo che ha la malattia in studio (casi) e ungruppo non lha (non casi = controlli).

3) Si valuta quindi la presenza del sospetto fattore di rischio(esposizione) nei due gruppi.

4) Si calcola una misura di associazione tra esposizione emalattia quale stima del rischio relativo (odds ratio).

STUDI CASO-CONTROLLO


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DI SEGNO DEGLI STUDI CASO-CONTROLLO

1. formulazione di ipotesi eziologiche: associazione traesposizioni pregresse e la malattia in studio;

2. base dello studio: definizione della popolazione di origine sia

dei casi che dei controlli (base di popolazione = residenti in una

area definita; base ospedaliera = utenti di uno o pi ospedalidella zona);

3. scelta dei casi: fonte dei casi, criteri di inclusione ed esclusione;4. scelta dei controlli: fonte dei controlli, devono aver avuto la

stessa possibilit dei casi di essere esposti, criteri di inclusione

ed esclusione

5. misura delle esposizioni e di altre variabili di interesse

6. analisi dei dati: stima dellodds ratio quale misura di

associazione, tenuto conto delle altre variabili associate alla

malattia (confondenti)


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Numero dei casi e dei controlli

Il numero dei casi inclusi nello studio limitato, poich i soggetti affettidalla malattia in studio e che rispettano i criteri di inclusione sono

relativamente pochi, mentre i non affetti dalla malattia sono per

definizione pi dei malati: per questo motivo possibile aumentare il

numero dei controlli da includere nello studio, rispetto ai casi.

Per massimizzare la potenza dello studio spesso si aumenta il numero deicontrolli, con un rapporto casi:controlli di 1:2 , 1:3 o 1:4. Oltre un

rapporto 1:4 il guadagno, in termini di potenza statistica (= capacit di

mettere in evidenza unassociazione quando esiste) modesto.

Il numero dei controlli deve essere sufficientemente grande per fornire

una stima precisa della proporzione di esposti che, nellipotesi di indagare

un fattore di rischio della malattia in studio, inferiore alla proporzione

di esposti tra i casi. Ad esempio, se si stima una proporzione di esposti

nella popolazione generale di 1/1000, necessario includere diverse

migliaia di controlli per ottenere una stima ragionevolmente precisa.


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SCELTA DEI CASI

Definizione di malattia: definire la malattia con criteri

diagnostici oggettivi (istologia, esami strumentali, di

laboratorio) o standardizzati (definizione di malattia di

Alzheimer, psicosi, ecc.)

Criteri di eleggibilit: i casi devono poter essere stati esposti

(non si pu valutare il ruolo di esposizioni assenti nella base

dello studio, come il consumo di alcuni alimenti o bevande).

Fonte dei casi: popolazione, ospedale, altre; la scelta della

fonte pu comportare alcune selezioni, ad es. i casi reclutati in

ospedale potrebbero essere pi gravi, o affetti anche da altre

malattie (comorbidit) rispetto a quelli non ricoverati in

ospedale (bias di selezione dei casi).


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CASI INCIDENTI O PREVALENTI

Casi incidenti: in genere si preferisce includere solo i nuovi casi,

che saranno reclutati nellarco dello studio (= reclutamento

prospettico) per evitare possibili selezioni tra i casi prevalenti

(sopravvissuti) e per ridurre la distanza temporale dallesposizione

di interesse (ad es. indagare le abitudini alimentari che aveva ilsoggetto prima di ammalarsi).

Casi prevalenti: in alcuni studi possibile reclutare casi prevalenti,

eventualmente limitati ai casi diagnosticati entro 3-5 anni dalliniziodello studio, per aumentare il numero dei casi reclutati, quando si

ritiene che la rilevazione dellesposizione non sia influenzata dal

tempo trascorso dalla diagnosi clinica della malattia.


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SCELTA DEI CASI: RAPPRESENTATIVITA

I casi devono essere un campione rappresentativo di tutti i

soggetti con quella determinata malattia allinterno della

popolazione in studio (base dello studio). I casi devono essere scelti senza conoscere lesposizione di

interesse, ma possono essere selezionati a priori sulla base

dellipotesi formulata (es., in uno studio sullassociazione

tra esposizione a campi elettromagnetici e leucemieinfantili verranno selezionati solo i casi di et < 12 anni).


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SCELTA DEI CONTROLLI

Assenza di malattia:lassenza della malattia in studio deveessere definita nei controlli con criteri diagnostici oggettivi

(istologia, esami strumentali, di laboratorio) o standardizzati

(definizione di malattia di Alzheimer, psicosi, ecc.)

Criteri di eleggibilit: i controlli devono poter essere stati

esposti (non si pu valutare il ruolo di esposizioni assenti nella

base dello studio, come il consumo di particolari alimenti o

bevande).

Fonte dei controlli: popolazione, ospedale, altre; la scelta

della fonte pu comportare alcune selezioni: i controlli reclutati

in ospedale sono, per definizione, affetti da altre malattie,

alcune delle quali potrebbero essere associate allesposizione(bias di selezione dei controlli).


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SCELTA DEI CONTROLLI: RAPPRESENTATIVITA

I controlli devono essere un campione rappresentativo della

stessa popolazione che ha generato i casi (base dello studio)

e devono avere avuto la stessa possibilit dei casi di essere

stati esposti, pena la non confrontabilit dei due gruppi.

I controlli devono essere scelti senza conoscere

lesposizione di interesse.

I controlli devono essere simili ai casi per le variabili che

influenzano il rischio di acquisizione della malattia in studio

e che sono note a priori, quali: et, sesso, residenza.


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SCELTA DEI CONTROLLI : CONTROLLI DI POPOLAZIONE

I controlli scelti a caso dalla popolazione (base dello studio)

costituiscono in teoria la scelta migliore sia per quantoriguarda la rappresentativit che per lassenza di bias di

selezione.

Anche se i casi sono intervistati in ospedale, in genere i

controlli di popolazione vengono intervistati a casa e conmodalit diverse rispetto ai casi (possibile bias di

informazione).

Se lintervista lunga e complessa o se richiesto un

campione biologico (sangue, urine, ecc.), possibile avere un

basso livello di partecipazione allindagine. La mancata

partecipazione di una quota anche rilevante dei controlli

campionati costituisce un serio limite del procedimento, con la

possibilit di introdurre bias di selezione. In genere si

considera accettabile una proporzione di partecipanti > 60%.


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SCELTA DEI CONTROLLI : CONTROLLI OSPEDAL IERI

I controlli reclutati tra i ricoverati in ospedale (=ospedalieri)

rappresentano una soluzione comoda e spesso utilizzata, specie se i casisono anchessi ospedalizzati. In questo caso in genere i controlli

vengono selezionati negli stessi ospedali dei casi e intervistati in cieco

nello stesso periodo.

I controlli ospedalieri sono tutti affetti da patologie e, nellinsieme,

mostrano una frequenza maggiore di fattori di rischio (fumo, alcol,

obesit, diabete mellito, ipercolesterolemia, ecc.) rispetto alla

popolazione generale

I controlli ospedalieri potrebbero essere affetti da patologie associate

allesposizione in studio: la loro inclusione porta a una sottostima

dellassociazione (ad es. reclutare controlli con BPCO in uno studio

sullassociazione tra cancro polmonare e abitudine fumatoria).

Per evitare bias di selezione, quindi necessario selezionare i controlli

tra coloro che sono affetti da patologie che non comportano una

particolare selezione rispetto alla popolazione generale.


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Appaiamento: ogni caso viene appaiato ad uno o pi controlli

simili per importanti caratteristiche (sesso, et, fumo, classe

sociale) che potrebbero influire nello sviluppo della malattia.

Svantaggi Difficile

Costoso

Poco fattibile in grossi studi Impossibilit di valutare il ruolo e

linterazione delle variabili di

appaiamento

Impossibilit di controllare il

confondimento per altri fattori

Rischio di sovrappaiamento

Vantaggi Buon controllo del confondimento (anche

se in genere non superiore a quello

ottenibile con altri metodi, es. restrizione,

analisi multivariata)

Unica possibilit di aumentare la potenza

statistica negli studi piccoli (in cui non

possibile formare sottogruppi di

dimensioni adeguate per il controllo dei

confondenti in sede di analisi)

SCELTA DEI CONTROLL I CON

APPAI AMENTO STRETTO (MATCHING)


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Si parla di sovrappaiamento quando i controlli sono

troppo simili ai casi per una o pi caratteristiche; questo

fatto maschera leventuale associazione tra il fattore in

studio e la malattia (ad es. scegliendo controlli con lo

stesso livello di istruzione dei casi si evitano differenze

nella comprensione dei questionari per raccogliere le

informazioni, ma viene preclusa la possibilit di studiare

la relazione tra livello di istruzione e malattia)

DISEGNO DI UNO STUDIO CON MATCHING:

SOVRAPPAIAMENTO


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Non si possono stimare tassi di incidenza o rischi della malattia

di interesse mediante studi caso-controllo, in assenza di un

denominatore dalla popolazione da cui provengono i casi.

E possibile invece stimare indirettamente il rischio relativo

mediante il rapporto degli odds di esposizione dei casi e deicontrolli (Odds Ratio, OR)

LOR una buona stima del rischio relativo a condizione che la

prevalenza della malattia sia relativamente bassa nella

popolazione (< 5%).

ANALI SI DEI DATI


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STUDI CASO-CONTROLLO: ODDS RATIO

popolazione

base dello studio

esposti

a+b

non esposti

c+d

malati esposti

a

non malati

esposti

b

non malati

non esposti

d

malati non esposti

c

M + M -Esp + a b a + b

Esp - c d c + d

a + c b + d N

a X d

b X cOdds Ratio (OR) =


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STUDI CASO-CONTROLLO:

COMPUTO DELLODDS RATIO (OR)

M + M -

Esp + a b a + b

Esp - c d c + d

a + c b + d N

Odds(esposizione) tra i casi [ a/(a+c) ] / [ 1 - a / (a+c) ]OR = ------------------------------------------- = -------------------------------------- =

Odds(esposizione) tra i controlli [ b/(b+d) ] / [ 1 - b/(b+d]

[a/(a+c)] / [(a+ca) / (a+c)] [a/(a+c)] / [c/(a+c)] a / c a * d

OR = -------------------------------------- = -------------------------- = -------- = --------

[b/(b+d)] / [(b+db)/(b+d] [b/(b+d)] / [d)/(b+d] b / d b * c

Odds= Prob. / (1-Prob)


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UN ESEMPIO DI STUDIO DI COORTE:

LO STUDIO DI TAIWAN SULLASSOCIAZIONE TRA

INFEZIONE HBV CRONICA E HCC (Beasley et al., 1988)

22707 soggetti

3454 HBsAg+ 19253 HBsAg-

3302 non HCC 19244 non HCC152 HCC

(94.4% dei tot)

9 HCC

152 / 3 454 = 44/ 1 000

Rischio relativo (RR) = --------------------------------------- = 93,6

9 / 19 253 = 0,47 / 1 000


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UN ESEMPIO DI STUDIO DI COORTE

LO STUDIO DI TAIWAN SULLASSOCIAZIONE TRA

INFEZIONE HBV CRONICA E HCC (Beasley et al., 1988)

22707 soggetti

3454 HBsAg+ 19253 HBsAg-

3302 non HCC 19244 non HCC152 HCC

(94.4% dei tot)

9 HCC

152 / (30 738) = 494,5/ 100 000

Rischio relativo (RR) = -------------------------------------------------- = 98,4

9 / (169 811) = 5,3 / 100 000


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DAGLI STUDI DI COORTE AGLI STUDI CASO-CONTROLLODALLO STUDIO DI COORTE DI TAIWAN SULLASSOCIAZIONE TRA

I NFEZIONE DA HBV E HCC AD UN POSSIBI LE STUDIO CASO-CONTROLLO

22 707 soggetti

3 454 HBsAg+ 19 253 HBsAg-

3302 non HCC(15 % dei 22 456 tot)

19 244 non HCC152 HCC(94% dei 161 tot)

9 HCC

Immaginiamo ora di confrontare tutti i malati di HCC

(N=161) con un campione casuale di non malati di HCC

(N=161), reclutati alla fine dello studio...

161 HCC

22 546 non HCC


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DAGLI STUDI DI COORTE AGLI STUDI CASO-

CONTROLLO: LO STUDIO DI TAIWAN

SULLASSOCIAZIONE TRA INFEZIONE DA HBVCRONICA E HCC

casi controlli

HBV + 152 24

HBV - 9 137

161 161 322

152 * 137OR = --------------- = 96,4

9 * 24

Lodds ratio (96,4) simile al rischio relativo (93,6)

dello studio di coorte originale


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E possibile calcolare direttamente il rischio relativo in studi caso-

controllo ? Di regola no. Esempio sul lo studio di Taiwan, con una

variazione nel numero dei controll i scelti per ogni caso (da 1:1 a 1:2)

casi controlli

HBV + 152 24 176

HBV - 9 137 146

161 161 322

152/176rapporto = ---------- = 14

9/146

Il rapporto tra i rischi varia al variare del rapporto casi:controlli ed in realt

del tutto arbitrario dal momento che manca la reale popolazione che ha

generato i casi tra gli esposti e non esposti ( = il denominatore)

casi controlli

HBV + 152 48 200

HBV - 9 274 283

161 322 483

152/200rapporto = ---------- = 24

9/283


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casi controlli

fumatori 1350 1296 2646

nonfumatori

7 61 68

1357 1357 2714

OR=(1350 x 61)/(1296 x 7) = 9.1

RAE% = [(9.1-1)/9.1] x 100 = 89%

I L PRIMO STUDI O CASO-CONTROLLO SUL FUMO E

TUMORE AL POLMONE(Doll e H il l, 1952)

Numero di sigarette fumate al giorno

0


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STUDI CASO-CONTROLLO INNESTATI

SU STUDI DI COORTE (NESTED)

1. I soggetti vengono reclutati in uno studio di coorte.2. Lesposizione viene rilevata in tutti i soggetti al reclutamento (ad

es. si preleva un campione biologico per ciascun soggetto).

3. La misura dellesposizione non viene effettuata subito, ma puessere effettuata durante il follow-up (ad es. il campione biologicoviene conservato a -80 C).

4. Mediante un sistema di rilevazione della malattia, si individuanotutti i soggetti che sviluppano la malattia in studio.

5. Dopo un certo tempo, si effettua uno studio caso-controlloallinterno della coorte, reclutando come casi i soggetti (tutti, o uncampione casuale) che hanno sviluppato la malattia di interesse, e

come controlli un campione dei soggetti che, alla stessa data deicasi, non hanno ancora sviluppato la malattia.

6. In genere, i casi e i controlli vengono appaiati per una serie divariabili di confondimento: sesso, et, data di entrata nello studio,ora del prelievo, ecc.

STUDI CASO CONTROLLO INNESTATI


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STUDI CASO-CONTROLLO INNESTATI

SU STUDI DI COORTE (NESTED)

Studio di coorte

Prelievo di un campione biologico

Soggetti Soggetticon la malattia senza la malattia

Casi Controlli

(appaiati ai casi)

Analisi dei campioni biologici solo sui casi e controlli campionati e

appaiati e computo dellodds ratio


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European Prospective

Investigation intoNutrition and Cancer

(EPIC)

Malm

Ume

(Iarc)Lyon

Paris

Florence

Milan

Ragusa

Turin

NaplesBarcelona

Oviedo

Granada

Murcia

Pamplona

San sebastian

Cambridge

Oxford

Athens

Heidelberg

Potsdam

Aarhus

Copenhagen

Troms

Bilthoven

Utrecht

Europe Against Cancer

European Commission

I.A.R.C

W.H.O


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Premenopausal Serum Sex Steroids and Breast Cancer Risk


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Premenopausal Serum Sex Steroids and Breast Cancer RiskThe EPIC Study; (416 cases, 815 controls)

Testosterone

SHBG

DHEAS

Androstenedione

Estrone

Estradiol

Progesterone

1.001.331.361.58

1.001.050.971.02

1.001.341.15

1.371.001.111.141.64

1.001.130.731.22

1.000.760.960.99

1.001.161.070.63

OR

0.5 1 2

Ptrend

0.02

0.98

0.17

0.01

0.76

0.75

0.07

Kaaks, Berrino, Keys et al.

JNCI 2005


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STUDI CASO-CONTROLLO INNESTATI SU

STUDI DI COORTE (NESTED): VANTAGGI

Base dello studio ben definita (coorte di reclutamento)

Reclutamento in modo casuale dei controlli dalla base

dello studio (assenza di bias di selezione)

Misura in cieco dellesposizione antecedente linsorgenza

della malattia (assenza di bias di informazione)

Appaiamento stretto dei casi e dei controlli per variabili di

confondimento

Analisi di pi malattie e di pi esposizioni

VANTAGGI E SVANTAGGI DEGLI STUDI CASO


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VANTAGGI E SVANTAGGI DEGLI STUDI CASO-

CONTROLLLO

Vantaggi

Elevata efficienza (alto contenuto

informativo in relazione ai costi)

Possibilit di studiare piesposizioni

Possibilit di studiare malattie rare

(lOR non una buona stima del RR

se le patologie non sono rare )

Tempi brevi

Piccoli campioni

Svantaggi Non adatti per studiare esposizioni rare

nella popolazione

Difficolt di valutare e quantificare le

esposizioni passate Difficolt di ricostruire il rapporto

temporale tra esposizione e malattia

Possibilit di studiare una sola malattia

per volta

Possibilit di errore nella selezione dei

casi e soprattutto dei controlli

Difficolt di definire la base dello

studio

Difficolt di definire il nesso di

causalit esposizione-malattia


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STUDI EPIDEMIOLOGICI CASO-CONTROLLO:

POSSIBILI BIAS

Bias di selezione: selezione non corretta dei casi o dei controlli

(i casi o i controlli non sono un campione casuale della basedello studio): bias di ospedalizzazione, di individuazione da

procedure diagnostiche (detection o surveillance bias), di

partecipazione (response bias), dei casi prevalenti, da perdita al

follow-up

Bias di informazione: recall bias (bias del ricordo),

interviewer bias (bias dellintervistatore), ecc.

Epi 10 - Gli Studi Caso-controllo - CT

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