Management dell’anticoagulazione in gravidanza

GRAVIDANZA E CARDIOPATIE CONGENITE

Gabriele Egidy Assenza Cardiologia Pediatrica e dell’Eta’ Evolutiva

Rimini, 02 Giugno 2016

La cascata coagulativa

2 Borissoff, New England J Med, 2011

Modulazione farmacologica della cascata coagulativa

Mod. Kelton, New England J Med, 2013 Dabigatran

Rivaroxaban Edoxaban Apixaban

Warfarin

UFH LMWH

Classificazione FDA del profilo di sicurezza dei farmaci in gravidanza

Classe FDA Esposizione fetale Implicazioni cliniche

A Nessuna evidenza di teratogenicita’ o danno

nell’uomo o in modelli animali

Nessun farmaco e’ in classe A

B 1) Nessuna evidenza di teratogenicita’ o danno in

modelli animali, ma non vi sono dati nell’uomo

2) Evidenza di teratogenicita’ in modelli animali

non confermata in studi controllati nell’uomo

Uso consentito

C 1) Evidenza di teratogencita’ animale in assenza di

studi nell’uomo

2) Assenza di studi sia nell’uomo che nell’animale

Il farmaco andrebbe somministrato

solo se i potenziali benefici

sovrastano i rischi potenziali al feto

D Evidenza di teratogenicita’ o rischio fetale umano

con benefici che possono giustificarne l’uso in casi

selezionati

Trattamento consentito per condizioni

che pongono a repentaglio la vita

della madre

X Evidenza di teratogenicita’ o rischio fetale umano in

assenza di benefici apprezzabili

Uso non consentito

Classificazione FDA del profilo di sicurezza dei farmaci in gravidanza

Regitz-Zagrosek, Eur Heart J, 2011

DANNO FETALE

PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE

TROMBO-EMBOLICHE MATERNE

Anticoagulanti in gravidanza: “walking on the brink of a catastrophe”

ANTICOAGULAZIONE DURANTE GRAVIDANZA

PRE-ECLAMPSIA TROMBO-EMBOLIA

VENOSA

TACHIARITMIE ATRIALI

PROTESI VALVOLARI

MECCANICHE

SINDROME DA ANTICORPI

ANTIFOSFOLIPIDI

Scenari clinici

PRE-ECLAMPSIA

VTE ARITMIE PROTESI

VALVOLARI ALPS

ASA

UFH/LMWH profilassi

UFH/LMWH terapeutico

WARFARIN

Strategie terapeutiche: una visione d’insieme

Or incomincian le dolenti note a farmisi sentire; or son venuto la’ dove molto pianto

mi percuote

Da dove siamo partiti: Warfarin

• Scoperto nel 1933 casualmente dopo che del bestiame era morto di emorragia per aver mangiato del foraggio impropriamente conservato

• Inibisce la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti (II, VII, IX, X)

• I livelli plasmatici fetali sono uguali a quelli materni

Da dove siamo partiti: Warfarin

EMBRIOPATIA DA WARFARIN: • Ipoplasia del ponte nasale

• Laringomalacia • Pectus carinatum

• CHD • Ventricolomegalia

• “Stippled epiphysis” • Tele-brachi dattilia • Ritardo di crescita

Danno fetale da antagonisti della

vitamina K

PATOLOGIA FETALE DA EMORRAGIA: • Emorragia intracranica/intraventricolare

ABORTO SPONTANEO

MORTE INTRAUTERINA

PATOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE:

• Malformazione di Dandy-Walker

• Microcefalia • Ritardo mentale

• Spasticita’ • Ipotonia

• Displasia o agenesia ventrale del corpo calloso

• Displasia della linea mediana con atrofia ottica

Da dove siamo partiti: Dati di “real life”

Xu, Can J Cardiol, 2016

VKA VKA VKA

H/LMWH

VKA VKA

LMWH LMWH LMWH

H H H

Da dove siamo partiti: Dati di “real life”

Xu, Can J Cardiol, 2016

<5 mg/die

<5 mg/die

Il presente: Registro ESC su gravidanze e malattie cardiovascolari (ROPAC)

van Hagen, Circulation, 2015

2966 gravidanze in donne con

cardiopatie strutturali

212 valvole

meccaniche

134 valvole

biologiche

129 mitrale 48 aortica

29 mitro-aortica 1 aortica e polmonare

35 aortica 23 mitrale

70 polmonare 6 tricuspidale

2 mitro-aortica 4 aortica e polmonare 4 non nota

3 decessi durante o dopo gravidanza

2 decessi durante o dopo gravidanza

Solo il 58% delle donne con protesi

valvolari meccaniche ha presentato una

gravidanza non complicata

Il presente: Registro ESC su gravidanze e malattie cardiovascolari (ROPAC)

van Hagen, Circulation, 2015

Il presente: Registro ESC su gravidanze e malattie cardiovascolari (ROPAC)

van Hagen, Circulation, 2015

Non tratto le note meglio di altri pianisti. Ma le pause tra le note … è lì che sta l'arte! Artur Schnabel

Le pause tra le note: Quello che nei lavori e’ scritto in piccolo e quello che nei lavori

non e’ scritto

• La maggior parte degli eventi trombotici avviene nel primo trimestre e spesso durante la fase di transizione da un anticoagulante orale ad eparina (UFH o LMWH)

• Non vi sono dati sulla reale persistenza in range terapeutico delle pazienti in terapia con anticoagulanti orali o eparina e sulla relazione tra persistenza in range terapeutico e outcome

• Vi e’ una reale incertezza sulle modalita’ di monitorizzazione della terapia con LMWH

• Non vi sono dati consolidati che stratifichino il rischio trombotico in base alla posizione protesica (mitrale o aortica) e alla tipologia valvolare

Il problema della persistenza in range terapeutico: LMWH

RANGE TERAPEUTICO

Liv

elli em

atici di anti-X

a

Ore

Il problema della persistenza in range terapeutico: LMWH.

Cosa otteniamo con la somministrazione basata sul peso

RANGE TERAPEUTICO

Liv

elli em

atici di anti-X

a

Settimane di gestazione

Il problema della persistenza in range terapeutico: LMWH.

Monitoraggio dei livelli di anti-Xa

RANGE TERAPEUTICO

Liv

elli em

atici di anti-X

a

Ore

Livelli di anti Xa a 4-6 ore dall’ultima somministrazione: 0.8-1.2 U/mL

Livelli nadir di anti Xa > 0.6 U/mL

Raccomandazioni finali

VKA VKA VKA

Dose di warfarin eq. <5 mg/die

DETTAGLI OPERATIVI: INR obiettivo

• Sede aortica 2.5 (2.0-3.0)

• Sede mitralica 3.0 (2.5-3.5)

RACCOMANDAZIONI: Da considerare in pazienti a rischio molto elevato. Valutare l’associazione con ASA a basse dosi.

COMMENTI: • Rischio di embriopatia

3.7%-6.4% • Rischio di complicanze

trombo-emboliche materne 3.9%

DETTAGLI OPERATIVI: INR obiettivo

• Sede aortica 2.5 (2.0-3.0)

• Sede mitralica 3.0 (2.5-3.5)

RACCOMANDAZIONI: Sostituire nuovamente VKA con H/LMWH in vicinanza del parto.

COMMENTI: • Rischio di embriopatia

~2% • Rischio di complicanze

trombo-emboliche materne 8.6%-22.4%

Dose di warfarin eq. >5 mg/die

H/LMWH

VKA VKA

CONCLUSIONI • Una forma di anticoagulazione in gravidanza e’ necessaria per

prevenire complicanze in donne con protesi valvolari meccaniche ma nessuna strategia annulla del tutto il rischio di complicanze materne o fetali

• UFH e’ probabilmente una strategia poco efficace

• VKA durante tutta la gravidanza e’ verosimilmente la strategia piu’ efficace nel ridurre le complicanze trombotiche ma determina un sostanziale incremento del rischio fetale

• VKA con dose inferiore ai 5mg giornalieri sembra fornire un profilo di sicurezza fetale maggiore

• Non vi sono dati sui nuovi anticoagulanti orali

• Il monitoraggio di LMWH in base al peso dovrebbe essere evitato durante gravidanza

• Il dosaggio di LMWH dovrebbe essere guidato dai valori di Xa. Ma anche un monitoraggio meticoloso non offre garanzie assolute.

• L’adeguamento della terapia anticoagulante nelle vicinanza del parto dovrebbe essere affidato ad un team multidisciplinare con esperienza