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Periodico di informazione e aggiornamento scientifico sui percorsi diagnostico-terapeutici per pazienti vascolari

Anno

III -

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Efficacia farmacologica di diversi flebotonici sulla risposta contrattile alla noradrenalina

di safene umane isolateManuela Bartoli

Department of Pathology, Medical College of Georgia, USA

Ruolo della sulodexide nel trattamento delle trombosivenose. Valutazioni cliniche a confronto

Roberto Catalini Medicina Vascolare, Clinica di Medicina Interna, AOU “Ospedali Riuniti”, Ancona

Pietro Cefalì, Luca Ettore Bassi, Giovanni Galvani, Angelo De Caro, Luca Camozzi UO Chirurgia Vascolare, Istituto Clinico S. Anna, Brescia

Roberto Di Mitri, Mirko Guerra, Rocco RomanoCentro Vascolare Toscano, Casa di Cura San Rossore, Pisa

Augusto Farina, Antonio RivaUO Chirurgia Vascolare, Azienda Ospedaliera Ospedale Maggiore, Crema

Francesco Mezzasalma Chirurgia Generale-Angiologia, Istituto Clinico S. Ambrogio (ICSA), Milano

Giovanna SalmistraroUOC Angiologia, Azienda Ospedaliera di Padova

Maria Alessandra ScomparinUO di Angiologia (Dipartimento ad Attività Integrata Sperimentale DAIS),

Azienda Ospedaliera di Padova

Occlusioni venose retiniche: gestione medicaambulatoriale. Ruolo della sulodexide

Pia Allegri S.C. Oculistica, S.S. Uveiti, Ospedale di Rapallo, Genova

Direttore Editoriale: Cristiano Virno - Direttore Responsabile: Antonio Guastella - ©2012 MEDIPRINT S.r.l. - Cod. 91/11 - [email protected] - Stampa: CSC Grafica Srl - Finito di stampare nel mese di settembre 2012

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALETREPARIN

®250 LRU capsule molli

TREPARIN®600 LRU / 2 ml soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVATREPARIN

®250 LRU capsule molli

ogni capsula contiene: Principio attivo: Sulodexide (Glucuronil glucosaminoglicano solfato) 250 LRU.Per gli eccipienti, vedere 6.1TREPARIN

®600 LRU / 2 ml soluzione iniettabile

ogni fiala contiene: Principio attivo: Sulodexide (Glucuronil glucosaminoglicano solfato) 600 LRU. Per gli eccipienti, vedere 6.1

3. FORMA FARMACEUTICA“250 LRU Capsule molli” 50 capsule.“600 LRU/2 ml Soluzione iniettabile” 10 fiale da 2 ml.

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1. Indicazioni terapeutiche

Ulcere venose croniche.4.2. Posologia e modo di somministrazione

Secondo prescrizione medica:CAPSULE: 1 capsula 1-2 volte al giorno, lontano dai pasti.FlALE: 1 fiala al giorno, per via intramuscolare.La terapia può essere iniziata con le fiale e dopo 15-20 giorni, passare alla via orale per 30-40 giorni.

4.3. ControindicazioniIpersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Diatesi e malattie emorragiche.

4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiegoNei casi nei quali sia in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabilecontrollare periodicamente i parametri emocoagulativi.Tenere fuori dalla portata dei bambini.

4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioneEsiste la possibilità di interferenze con trattamenti anticoagulanti effettuaticontemporaneamente alla terapia con Treparin®.

4.6. Gravidanza e allattamentoPur non essendo emersa fenomenologia negativa in proposito nel corso degli studisperimentali, se ne sconsiglia l’impiego nel corso della gravidanza e dell’allattamento.

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinariTreparin® non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8. Effetti indesideratiNel corso delle sperimentazioni cliniche non ne sono stati segnalati.In letteratura, tuttavia, sono reperibili rari casi di sensibilizzazione consistenti in manifesta-zioni cutanee, in sedi diverse. Sono stati inoltre segnalati, occasionalmente, facendo usodella forma orale capsule, disturbi gastrointestinali, e facendo uso della forma iniettabilefiale, dolore, bruciore, ed ematoma, nella sede di iniezione.Tali fenomeni sono soggetti aremissione rapida per riduzione della posologia o, al più, sospensione della terapia.

4.9. SovradosaggioL’impiego incongruo, come dosaggio, del farmaco può indurre fenomenologie emorragiche. In tal caso istituire idonea terapia antiemorragica (Solfato di protamina 1%).

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE5.1. Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici/epariniciCodice ATC: B01AB11La specialità medicinale TREPARIN® è a base di unico principio attivo: Sulodexide(Glucuronil glucosaminoglicano solfato G.G.S.).Il Sulodexide ha dimostrato di esplicare la propria azione sui più comuni tipi di alte-rate lipidemie: l’azione è da collegarsi alla capacità di legare le LDL e le VLDL e diattivazione delle lipoproteinlipasi.E’ stato ipotizzato il seguente meccanismo d’azione:Stimolazione della lipoproteinlipasi - Riduzione della sintesi epatica delle lipoproteine e/o aumen-to del loro ritmo di degradazione - Legame competitivo delle lipoproteine con Sulodexide, som-ministrato in via terapeutica, piuttosto che con i G.A.G. della parete arteriosa - Inibizione dellaaggregazione piastrinica - Attivazione della fibrinolisi. Questo aspetto è apparso costituire un ulterio-re approccio al recupero funzionale della parete arteriosa sede di placche ateromasiche, con con-seguente positiva influenza sulla funzione epatica, circolatoria, cardiaca.

5.2. Proprietà farmacocineticheIl Sulodexide agisce nei confronti delle lipoproteine fisiologicamente, come un filtro, dimi-nuendone il meccanismo di trasporto attraverso la parete e limitandone la comparsa inzona intimale. La somministrazione del farmaco libera nel torrente circolatorio un’enzi-ma, o sistema enzimatico, capace di idrolizzare i trigliceridi legati alle lipoproteine.Il Sulodexide in parte circola libero nell’organismo, e, in parte, subisce un legame con lafrazione ß, alla quale sono, di norma, associate le frazioni lipidiche.La maggior parte di quanto non si lega alle proteine plasmatiche viene escreto per viaurinaria: dopo 12 ore dalla somministrazione, si ritrova in quantità che è stata calcolatadi circa il 14,4% e del 13%, mentre dopo 24 ore, i valori risultano del 28,5% e del 27%,rispettivamente, per somministrazioni orali ed iniettive. Entrambe le vie di somministra-zione garantiscono buoni livelli di assorbimento.

5.3. Dati preclinici di sicurezzaI dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi con-venzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute,genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva. Il Sulodexide è un’epa-rinoide che ha dimostrato di possedere una buona tollerabilità locale e generale,anche a dosaggi di molto superiori a quelli impiegati in terapia clinica.Lo studio sulla tossicità del prodotto, condotto su varie specie di animali da labora-torio, ha consentito di concludere che, per somministrazioni orali, non è agevoledeterminare il valore della DL50, dato che, a dosaggi di 1000 volte superiori alla DTS,non si ottengono segni di sintomatologia tossica; dosi superiori sono di non agevo-le somministrazione all’animale: comunque, è stato stabilito che la DL50 per os, èsuperiore a 8000 mg/kg.Somministrato per via iniettiva, il farmaco risulta ben tollerato a dosaggi fino a 200DTS/kg (i.m.) e 100 DTS/kg (e.v.) e la DL50, per impiego parenterale, è stata calco-lata, in mg/kg, a 2840 (i.m.) e 2090 (i.p.) per il Mus musculus ed in 3120 (i.m.) e2100 (i.p.) per il ratto.Anche per somministrazioni protratte nel tempo, il farmaco appare ben tollerato,senza influenze nocive su organi e funzioni organiche, incapace di indurre modifi-cazioni dello sviluppo embriofetale o alterazioni della gestazione, come anche del-l’aspetto istologico dei principali organi esaminati.Prove di laboratorio hanno dimo-strato che il farmaco risulta sprovvisto di attività mutagena nel corso dei tests di piùfrequente accezione.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1. Elenco degli eccipienti

TREPARIN®250 LRU capsule molli

Eccipienti: Sodio laurilsolfato, olio vegetale, cera d’api, glicerina, gelatina, etilep-idrossibenzoato, propile p-idrossibenzoato, titanio biossido, ferro ossido gialloTREPARIN

®600 LRU/2 ml soluzione iniettabile fiale

Eccipienti: Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili6.2. Incompatibilità

Non pertinente 6.3. Periodo di validità

2 anni6.4. Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25° C6.5. Natura e contenuto del contenitore

Treparin® 250 LRU capsule molli - blister P.V.C. - Alluminio - 50 capsule Treparin® 600 LRU/2 ml soluzione iniettabile - fiale in vetro - 10 FialeE’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Istruzioni per l’usoNessuna istruzione particolare.Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono esseresmaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOOmikron Italia S.r.l. - Viale Bruno Buozzi n. 5 – 00197 Roma

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOTreparin 250 LRU capsule molli AIC 023797119Treparin 600 LRU fiale AIC 023797121

9. DATA DI RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONEGiugno 2005

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTOGiugno 2005

Specialità medicinale a base di:SSuullooddeexxiiddee ((GGlluuccuurroonniill GGlluuccoossaammiinnoogglliiccaannoo))

Indice

Efficacia farmacologica di diversi flebotonici sulla risposta contrattile alla noradrenalina di safene umane isolate 2Manuela Bartoli 2

Ruolo della sulodexide nel trattamento delle trombosi venose. Valutazioni cliniche a confronto 5Roberto Catalini 5

Pietro Cefalì, Luca Ettore Bassi, Giovanni Galvani, Angelo De Caro, Luca Camozzi 9

Roberto Di Mitri, Mirko Guerra, Rocco Romano 12

Augusto Farina, Antonio Riva 15

Francesco Mezzasalma 17

Giovanna Salmistraro 19

Maria Alessandra Scomparin 22

Occlusioni venose retiniche: gestione medicaambulatoriale. Ruolo della sulodexide 24Pia Allegri 24

L’insufficienza venosa cronica (IVC) è un insieme di entità pa-tologiche anatomo-funzionali dei vari sistemi venosi caratte-rizzata da varie cause fisiopatologiche ed emodinamiche chepossono concorrere singolarmente o in combinazione a deter-minare alterazioni funzionali più o meno gravi degli arti infe-riori. Esse vanno dalla semplice sintomatologia soggettiva(edemi transitori, crampi notturni, bruciore, dolore) sino aiquadri clinici più gravi.L’IVC è quindi caratterizzata dal coinvolgimento di differentidistretti fisiopatologici e pertanto risulta essenziale utilizzareuna terapia efficace, mirata e multidistrettuale.I flavonoidi sono una classe di prodotti estrattivi o sintetici peri quali sono state descritte varie attività farmacologiche e fisio-logiche.I flavonoidi vengono impiegati soprattutto per le loro proprie-tà flebotoniche nel trattamento dell’insufficienza venosa, unapatologia fondamentalmente legata all’alterazione del ritornodel sangue venoso e che dipende, come detto, da diversi fatto-ri: le alterazioni fisiche od ormonali, nonché la localizzazionedei territori venosi studiati sono tutti fattori che contribuisco-no alla variazione della risposta contrattile della parete venosa.La contemporanea riduzione del tono venoso, l’instaurarsi diuna condizione infiammatoria e l’incremento della permeabi-lità del microcircolo concorrono a sostenere e ad alimentare lapatologia.Il circolo venoso superficiale degli arti inferiori gioca un ruoloparticolarmente importante nella termoregolazione che, se al-terata a causa dell’esposizione al calore, può rivelare o aggrava-re l’insufficienza venosa.

Gli studi sperimentali di Vanhoutte et al. (1985) dimostranoche il calore riduce la risposta contrattile della vena safena iso-lata in caso di stimolazione elettrica delle terminazioni nervo-se adrenergiche o di apporto esogeno di noradrenalina. Questoeffetto del calore dipende dall’inibizione della risposta dei re-cettori alfa2-adrenergici post-sinaptici.Lo scopo di questo studio è quello di valutare, in vitro, gli effet-ti farmacologici di una frazione flavonoica costituita da 300mg di diosmina, 300 mg di troxerutina e 100 mg di esperidina(Triade®) sulla risposta contrattile alla noradrenalina sulla ve-na safena umana isolata sottoposta all’azione del calore. Allostesso tempo vengono testate, nelle stesse condizioni speri-mentali, anche altre tre sostanze di confronto: diosmina, troxe-rutina e diosmina + esperidina micronizzate. Triade® e i flavo-noidi di controllo sono utilizzati a dosaggio terapeutico.

Materiali e metodiI frammenti di vena vengono prelevati in soggetti affetti da pa-tologia varicosa, in anestesia locale con semplice incisione edexeresi chirurgica della zona varicosa della safena o delle colla-terali. I frammenti vengono immediatamente immersi e poiconservati per 24-48 ore in soluzione di Krebs-Henseleit a 4 °C,pH 7,4 la cui composizione espressa in mM è la seguente: NaCl118,3; KCl 4,7; MgSO4 1,2; KH2PO4 1,2; NaHCO3 25,0; CaCl21,25; glucosio 11,1. Lo studio viene condotto in contrazioneisometrica, partendo da anelli venosi di 3-4 mm di lunghezza inun sistema a organi isolati Celaster IOS. Gli anelli vengono sot-toposti a una tensione di circa 1.000 mg e, dopo una fase di sta-bilizzazione e quindi di validazione della reattività dell’anello

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Manuela BartoliDepartment of Pathology, Medical College of Georgia, USA

Efficacia farmacologica di diversi flebotonici sulla rispostacontrattile alla noradrenalina di safene umane isolate

alla stimolazione iperpotassica 60 mM (2 ore), l’esperimentoviene condotto in condizioni di ipertermia. Parallelamente al-l’aumento di temperatura della soluzione di Krebs-Henseleit(da 37 °C a 41 °C), le varie sostanze in studio vengono incuba-te alla concentrazione di 10-5 M per 20 minuti prima dell’ag-giunta di concentrazioni cumulative di noradrenalina. La curvadose/effetto di noradrenalina viene rilevata a 40 °C. Per ciascunanello i risultati sono espressi in percentuale di risposta massi-ma all’agonista.

RisultatiDopo 20 minuti d’incubazione alla concentrazione di 10-5 M,Triade®, diosmina e diosmina + esperidina micronizzate spo-stano verso sinistra la curva dose/effetto di noradrenalina rile-vata a 40 °C rispetto ai loro rispettivi solventi.L’analisi statistica dei risultati mostra che Triade® (10-5 M) po-tenzia a 40 °C la risposta contrattile degli anelli varicosi indot-ta dalle concentrazioni di 5.10-7 M e 10-6 M di noradrenalina.Tale attività di Triade®, da una parte, differisce significativa-mente da quella della diosmina + esperidina micronizzate e,dall’altra, si dimostra superiore a quella osservata per la dio-smina, che si esercita solo a raggiungimento della concentra-zione di 10-6 M di noradrenalina. In queste condizioni speri-mentali, la sola troxerutina non mostra alcuna attività signifi-cativa su questo modello (Fig. 1).

ConclusioniQuesto studio indica che l’associazione precostituita Triade®compensa la riduzione della reattività contrattile della paretevenosa alla stimolazione noradrenergica indotta dal calore.Dopo la fase di ipertermia, il ritorno a una temperatura di 37 °Ccausa, negli anelli-controllo, un aumento della risposta contrat-tile a una seconda stimolazione noradrenergica.Triade® esercita su questo modello sperimentale proprietàfarmacologiche più marcate rispetto a diosmina, troxerutina

e all’associazione diosmina + esperidina micronizzate. Infat-ti, la letteratura internazionale indica, tra i vari flavonoidi, ladiosmina come la molecola più efficace sul tono venoso, l’espe-ridina sul processo infiammatorio e la troxerutina sulla per-meabilità capillare (Tab. I). L’associazione precostituita Tria-de®, utilizzata a dosaggi terapeutici, grazie alla contemporaneaazione sui tre distretti, nel nostro modello sperimentale risultapiù efficace rispetto ad altri flebotonici utilizzati sempre a do-saggio terapeutico.

Bibliografia • Bakri F et al. Phlébologie 1989;2:668-671.• Bartoli M. NPT. Nuove Prospettive in Terapia 2009;XIX(1):24-25.• Belcaro G. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2002;7(3):139-145.• Garnier M et al. Meth and Fin Exp Clin Pharmacol 1988;10:259-262.

• Hyland L, Docherty JR. Eur J Pharmacol 1985;110(2):241-246.• Jonadet M et al. J Pharmacol 1986;17:21-27.• Vanhoutte PM et al. Clin Sci 1985;68(Suppl. 10): 121s-123s.

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Triade® Diosmina+Esperidinamicronizzate

Diosmina Troxerutina

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* p<0,001 vs tutti i confronti; #p<0,001 vs troxerutina

Figura 1. Ripristino della capacità contrattile con i diversi flebotonici (percentuale ri-pristino contrattilità massima).

Flavonoidi ↑tono ↓flogosi ↓permeabilitàvenoso

Diosmina +++ ++ +Esperidina ++ +++ +Troxerutina + + +++Rutina + + ++

Tabella I. Attività farmacologica predominante dei flavonoidi.

M. BARTOLI

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Roberto Catalini Medicina Vascolare, Clinica di Medicina Interna, AOU “Ospedali Riuniti”, Ancona

Ruolo della sulodexide neltrattamento ambulatoriale delleflebiti superficiali

IntroduzioneLa trombosi venosa superficiale (TVS), più comunemente de-nominata in passato “flebite superficiale”, è un’affezione relati-vamente frequente del sistema venoso superficiale. L’incidenzadella TVS è maggiore rispetto alla trombosi venosa profonda(TVP) e si può stimare in circa 1/1000/anno (1,2); in effetti si ri-tiene che la reale incidenza sia superiore, dato che molti casi nonvengono riportati o possono sfuggire alla diagnosi. In circa 2/3 dei pazienti con TVS sono presenti vene varicose; laTVS interessa infatti, più frequentemente, gli arti inferiori e lavena interessata, nella maggior parte dei casi, è la grande safena(60-80% dei casi), che decorre a partire dall’inguine lungo la re-gione mediale della coscia, proseguendo il suo decorso medialelungo la gamba fino alla regione malleolare; in un minor nume-ro di casi la TVS interessa la piccola safena (20-30% dei casi) che,a partire dal cavo popliteo, decorre lungo la regione posterioredel polpaccio; meno frequente la TVS che interessa gli arti supe-riori (10-20% dei casi) o altri distretti venosi superficiali comequello toraco-addominale o giugulare superficiale (1-4). A livello degli arti superiori la TVS è per lo più secondaria a po-sizionamento di cateteri venosi o a terapia infusiva endovenosa,mentre a livello degli arti inferiori può insorgere come compli-canza di una sindrome varicosa oppure su vene “sane”.Tradizionalmente considerata un’affezione “benigna”, può in-vece essere causa di embolia polmonare (EP) in percentuale si-gnificativa (5-8), peraltro variabile in base alle diverse casisisti-che della letteratura:• associazione con TVP, 6-44%;• EP asintomatica, 20-33%;• EP sintomatica, 2-13%.Tra i fattori di rischio “persistenti” per TVS possiamo ricorda-re i pregressi episodi di tromboembolismo venoso (TEV) epregressa TVS, le neoplasie maligne, la trombofilia e le malat-tie autoimmuni; tra i fattori “transitori o removibili” la presen-za di vene varicose, i traumi, le fratture, gli interventi chirurgi-ci, la prolungata immobilità, la gravidanza e il puerperio, l’obe-sità, la somministrazione di estro-progestinici, la chemio-or-monoterapia, i cateteri venosi.

DiagnosiLa diagnosi di TVS è clinica: la vena interessata si presenta co-me un cordone duro e dolente, la cute è arrossata e calda al ter-motatto; la diagnosi differenziale va posta con la cellulite e lalinfagite. La sintomatologia, caratterizzata in genere da intensodolore e arrosamento cutaneo, solitamente insorge e progredi-sce nel giro di poche ore; può essere la conseguenza di un trau-ma ma più frequentemente i pazienti mostrano i segni di unamalattia venosa cronica con varicosità visibili e/o discromiecutanee. Nei casi di TVS di “gamba” generalmente l’anamnesi e l’esameclinico consentono di porre una corretta diagnosi e di iniziare laterapia; nei pazienti con TVS di coscia andrebbe sempre effet-tuata una valutazione strumentale mediante ecocolordoppler.Tale indagine diagnostica risulta necessaria per valutare l’esten-sione prossimale della TVS e l’eventuale interessamento del cir-colo profondo; la grande safena, nel suo tratto prossimale e me-dio di coscia, decorre al di sotto della fascia muscolare e tale si-tuazione anatomica si riflette spesso in una discordanza tra lavalutazione clinica e l’estensione reale della trombosi, che nonraramente arriva a interessare l’ostio della grande safena (Fig. 1).Nei casi in cui la trombosi interessi l’ostio safeno-femorale la

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Figura 1. Giunzione safeno-femorale: l’esame ecocolordoppler mostra come la por-zione prossimale del trombo, che interessa la grande safena, arrivi a pochi centime-tri dal piano valvolare che separa la grande safena dalla vena femorale comune.

RUOLO DELLA SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE FLEBITI SUPERFICIALI

TVS deve essere trattata farmacologicamente come una TVP,dato l’elevato rischio di embolizzazione. Nei soggetti con varicipuò essere comunque prudente effettuare un esame ecocolor-doppler anche nei casi di interessamento della piccola safena odel segmento di gamba della grande safena (Figg. 2-4), per esclu-dere l’estensione al circolo profondo tramite la giunzione safe-no-poplitea o attraverso perforanti incontinenti. Nei casi di TVSdell’arto superiore, conseguenti a infusioni endovenose, gene-ralmente non è necessario ricorrere a esami strumentali.

TrattamentoIl trattamento della TVS ha, come obiettivi, la risoluzione deldolore e dell’infiammazione, la prevenzione delle complicanze,in particolare TVP ed EP, la prevenzione delle recidive (2,9-16).Nella scelta della strategia terapeutica bisogna tenere in consi-derazione:• la localizzazione e l’estensione della TVS;• la presenza di interessamento dell’ostio safeno-femorale,dell’ostio safeno-popliteo o di una perforante incontinente;

• la concomitanza di una TVP;• la presenza o meno di vene varicose;• anamnesi positiva per trombofilia congenita o acquisita(p.es. neoplasie).

I pazienti vengono generalmente trattati a domicilio. Nei pa-zienti con TVS isolata di una vena superficiale, senza interessa-mento degli osti safenici o del circolo profondo, il trattamentoconsiste nella somministrazione di eparina a basso peso mole-colare (EBPM) o fondaparinux a dosaggio profilattico (p.es.enoxaparina 4.000 UI/die o nadroparina 3.800 UI/die, fonda-parinux 2,5 mg/die) mantenendo il trattamento per 4 settima-ne e rivalutando, dopo tale periodo, l’eventuale necessità diestenderlo; sono peraltro consigliati anche dosaggi “interme-di” di EBPM (p.es. enoxaparina 6.000 UI/die o nadroparina5.700 UI/die). Le recenti Linee Guida dell’ACCP hanno con-fermato l’appropriatezza di questo schema terapeutico (2).Per il controllo della sintomatologia dolorosa possono essereusati FANS sia per via sistemica che per applicazione locale; ge-neralmente, quando indicato, tale trattamento viene utilizzatonei primi giorni e sospeso con la risoluzione della sintomato-logia dolorosa.L’elastocompressione va sempre utilizzata mediante calza acompressione graduata (1ª o 2ª classe terapeutica) o bendaggioelastocompressivo. Il paziente deve essere mobilizzato in quan-to il riposo o, peggio, l’allettamento (consigliati in passato) fa-voriscono le complicaze tromboemboliche. In passato ha trovato largo impiego il trattamento chirurgicomediante legatura della safena alla crosse safeno-femorale, maoggi tale opzione terapeutica viene per lo più riservata a pa-zienti con trombosi che arriva in prossimità o coinvolge l’ostiosafeno-femorale e abbiano controindicazioni al trattamentoanticoagulante a dosaggio pieno; i pazienti trattati chirurgica-mente andrebbero comunque sottoposti a trattamento con

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Figura 2. Ecocolordoppler: rilievo di voluminosi gavoccioli varicosi trombizzati.

Figura 3. Perforante incontinente in soggetto con TVS della grande safena; in talecondizione è possibile un’estensione della trombosi venosa al circolo profondo at-traverso la perforante incontinente.

Figura 4. Trombo “flottante” all’interno di vena grande safena ectasica.

R. CATALINI

EBPM o fondaparinux a dosaggio profilattico.Gli impacchi caldo-umidi, largamente utilizzati in passato,non hanno dato prova di reale utilità.Nei casi di interessamento degli osti safenici, o di una grandeperforante incontinente, il paziente va necessariamente sotto-posto a trattamento anticoagulante con EBPM o fondaparinuxa dosaggio scoaugulante per un periodo di 1-3 mesi, in base al-la evoluzione; analogo trattamento anticoagulante va ovvia-mente instaurato in caso di estensione al circolo profondo,mantenendo il trattamento anticoagulante per almeno 3 mesi.Nei casi in cui si preveda un trattamento anticoagulante supe-riore a un mese l’alternativa è iniziare un trattamento anticoa-gulante orale con warfarin. I pazienti in trattamento con EBPM devono essere monitoratimediante controlli di emocromo e conta piastrinica; il primocontrollo va effettuato dopo circa una settimana di trattamen-to, in particolare per evidenziare eventuali piastrinopenie in-dotte da eparina.Una volta completato il trattamento con EBPM o fondaparinuxa dosaggi profilattici o “intermedi”, i pazienti con TVS devonomantenere l’elastocompressione per evitare le recidive e facilita-re la ricanalizzazione. In effetti uno dei problemi della TVS èquello delle recidive, che a volte avvengono anche precocemen-te dopo sospensione del trattamento con EBPM o fondaparinuxche, come indicato dalle Linee Guida, viene mantenuto per unbreve periodo nelle TVS non complicate, in genere 4 settimane. Alla sospensione abbiamo armi terapeutiche in grado di evita-re le recidive? La somministrazione della sulodexide rappresenta una valida scel-ta terapeutica (17): si tratta di� un glucosaminoglicano (GAG) co-stituito per l’80% da EPBM e per il 20% da dermatan solfato (DS);ha effetti antitrombotici e profibrinolitici. A differenza dell’epari-na, sulodexide è somministrabile per via orale, ha un’emivita piùlunga e non necessita di un monitoraggio dei parametri emocoa-gulativi. L’azione della sulodexide, a livello vascolare, si esplica a va-ri livelli e i principali meccanismi sono i seguenti:• reintegra il glicocalice a livello endoteliale, “danneggiato”dalla stasi venosa;

• inibisce l’adesione e l’attivazione dei leucociti (linfociti T emacrofagi);

• inibisce la formazione di trombina;• riduce la permeabilità capillare;• ha un’azione antinfiammatoria legata all’inibizione dellemetalloproteinasi (MMP2 e MMP9);

• favorisce la fibrinolisi locale mediante azione sull’attivatoretissutale del plasminogeno (tPA) e sull’inibitore dell’attiva-tore del plasminogeno (PAI).

In studi clinici controllati la sulodexide ha dimostrato di preve-nire il 40-60% delle recidive trombotiche nei pazienti con pre-gressa TVP (18). Nei pazienti con TVS le recidive sono frequenti, in particolarein quelli affetti da varici o malattia venosa cronica. La stasi ve-nosa cronica comporta infatti un’alterazione dell’endotelio,che può innescare un processo di tipo “infiammatorio” e unnuovo episodio di TVS. La sulodexide, con i meccanismi sopracitati, in particolare con il ripristino del fisiologico glicocalicea livello endoteliale e mediante l’azione antinfiammatoria lega-ta all’inibizione delle metalloproteinasi, è in grado di preveni-re le recidive trombotiche.Dopo un episodio di TVS risulta pertanto indicata la sommi-nistrazione della sulodexide, per via orale al dosaggio di 250LRU due volte al dì, al fine di prevenire le frequenti recidivetrombotiche e contrastare la sintomatologia legata a un’even-tuale sottostante malattia venosa cronica.In base ai dati della letteratura tale trattamento andrebbe pro-tratto per un periodo di almeno 3-6 mesi; i pazienti con sindro-me varicosa, o malattia venosa cronica, andrebbero comunquetrattati per periodi molto più lunghi, possibilmente a vita (19). Nella malattia venosa cronica i meccanismi fisiopatologici sot-tostanti sono sostanzialmente imputabili alla stasi venosa e al-le alterazioni di tipo infiammatorio della parete vasale. Conl’elastocompressione e l’attività fisica migliora la stasi venosa,con farmaci come la sulodexide si modifica la risposta dell’en-dotelio alla stasi venosa, si ripristinano i GAG di parete e sicombatte la risposta infiammatoria. La sindrome varicosa, opiù in generale la malattia venosa cronica, sono condizioni checomportano diversi gradi di disabilità per il paziente; in basealla gravità dell’affezione il trattamento con farmaci come lasulodexide andrà quindi protratto più o meno a lungo oppure,se necessario, reso cronico.

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Pietro Cefalì, Luca Ettore Bassi, Giovanni Galvani, Angelo De Caro, Luca Camozzi UO Chirurgia Vascolare, Istituto Clinico S. Anna, Brescia

Uso della sulodexide nellaprevenzione della recidiva di TVPdopo la sospensione della TAO:nostra esperienza

La trombosi venosa profonda (TVP) è una patologia assai co-mune, con un’incidenza di 1-2 casi ogni 1000 persone/anno, ov-vero circa 1-2 milioni di persone ogni anno nei soli Stati Uniti; fra queste, dal 30% al 75%, come riportato in letteratura, han-no un’embolia polmonare (EP) e circa il 10% possono arriva-re al decesso; inoltre dal 30% al 70% (e fino al 95% consideran-do il distretto femoro-iliaco) sviluppano una sindrome post-trombotica (SPT). La SPT è una condizione severamente disabilitante, che colpi-sce la popolazione affetta da TVP. Circa il 15% degli affetti daTVP arriveranno ad avere ulcere agli arti inferiori; inoltre laSPT aumenta la probabilità di sviluppare un secondo eventotrombotico di circa 2,4 volte (Figg. 1, 2).Un’altra complicanza della TVP è l’instaurarsi della Phlegma-sia cerulea dolens, una condizione di elevato rischio per l’arto,determinata dall’aumento della pressione compartimentale edalla trombosi arteriosa, con successiva gangrena venosa. Que-sta patologia comporta un elevato rischio di amputazione e itentativi di salvataggio d’arto, con la sola trombolisi sistemica,spesso conducono a risultati mediocri. Attualmente lo standard di cura per la TVP è l’anticoagulantecon eparina a basso peso molecolare (EBPM), seguita da tera-pia anticoagulante orale (TAO) con warfarin o dicumaroloper 6 mesi. L’anticoagulante, però, non possiede un effetto liti-co diretto sul trombo: esso agisce ostacolando l’estensione e ladeposizione del trombo, lasciando che il processo fibrinoliticoendogeno dissolva lentamente il coagulo, diminuendo così laseverità dei sintomi e il rischio di EP. Purtroppo questo proces-so necessita di tempo e lascia un considerevole spessore ditrombo sulla parete del vaso, conducendo, allo stesso tempo, aun danno valvolare indotto dalla flogosi e al reflusso, determi-nando quindi la SPT.Le vene non coinvolte nel processo trombotico, che bypassanol’ostruzione, come spesso accade ad esempio per la grande sa-fena nelle TVP popliteo-femorali, sono a loro volta a rischio disviluppare incontinenza valvolare e reflusso, a causa dell’au-mentare della pressione venosa, che peggiora la SPT. A questo proposito anche la localizzazione dell’occlusione gio-

ca un ruolo cruciale nella possibilità di prevedere la ricanaliz-zazione e il reflusso: si è visto che le TVP popliteo-femoralihanno maggiori probabilità di ricanalizzazione (dal 50% al90% rispettivamente in 3 mesi e 1 anno) di quelle femoro-ilia-che (meno del 5%). Il reflusso è presente in circa il 40% dei pa-

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Figura 1. Residuo trombotico parietale alla compression ultrasonography.

Figura 2. Reflusso su vena femorale.

USO DELLA SULODEXIDE NELLA PREVENZIONE DELLA RECIDIVA DI TVP DOPO LA SOSPENSIONE DELLA TAO: NOSTRA ESPERIENZA

zienti dopo un mese, ovviamente di maggior entità nel caso diuna TVP iliaca (Figg. 3,4). Il tempo sembra essere il fattore più importante nell’approccioa questa patologia; infatti alcuni studi hanno riportato che levene ricanalizzatesi più precocemente sono anche quelle conminor probabilità di sviluppare un’incontinenza valvolare. Il razionale per una precoce dissoluzione del trombo, quindi, èche, prima e meglio la vena viene ricanalizzata, migliore saràl’outcome per il paziente, con assenza o ridotto reflusso e po-chi o nessun sintomo di SPT. Pertanto, in assenza di attualichiare e ben definite indicazioni chirurgiche o di trattamentoendovascolare, fatti salvi casi particolari, nonostante il debol-mente crescente interesse per la trombolisi e la trombolisi mec-canica percutanea, una diagnosi e un inizio precoce di terapiainfluenzano significativamente le sequele della TVP. L’approccio classico al paziente con TVP comprende le indica-zioni seguito indicate.

1) Ecocolordoppler/esami di II livello → diagnosi.2) Ricerca delle cause: screening per patologie neoplastiche,trombofilia, cause meccaniche.

3) Terapia: EBPM embricata con TAO salvo controindicazioni;eventuale filtro cavale, elastocompressione.

4) Controlli seriati a 1-3-6 mesi con ecocolordoppler e valuta-zione dell’evoluzione del processo trombotico verso la gua-rigione e dell’entità del reflusso valvolare.

5) Interruzione della TAO se non sono stati evidenziati fattoriche ne giustifichino la prosecuzione a tempo indefinito ol-tre i 6 mesi (trombofilia accertata).

6) Prevenzione e controllo delle recidive.In tutte queste fasi la collaborazione fra lo specialista e il medi-co di medicina generale (MMG) risulta indispensabile. Infatti,sebbene per alcuni centri sia tutt’ora prassi provvedere ai pun-ti 1-3 con un breve ricovero, la TVP tende a essere universal-mente considerata come una patologia medica passibile di ge-stione ambulatoriale. Per quanto riguarda l’ultimo punto, la recidiva di TVP dopoun primo episodio, l’incidenza varia, in letteratura, fra il 3% eil 10% nei 3-5 anni successivi al primo episodio, con un piccoalla sospensione della TAO e una generale tendenza a manife-starsi entro i primi 2 anni. Fatti salvi pertanto i casi con indicazione da parte delle Linee Gui-da dell’ACCP a una prosecuzione a vita della TAO, che fare di tut-ti quei pazienti con una trombosi “idiopatica” o legata, ad esempio,a un allettamento prolungato in corso di intervento chirurgico? L’EBPM, in somministrazione sottocutanea, non ottiene in ge-nere una buona compliance del paziente. Attualmente i nuovianticoagulanti (p.es. dabigatran) non riportano, nella schedatecnica, l’indicazione alla prevenzione della TVP, se non inconcomitanza a intervento ortopedico. La prevenzione secondaria con sulodexide si è dimostrata essereefficace nel ridurre il picco di incidenza di re-trombosi alla so-spensione della TAO (Errichi BM et al, 2004), di circa 2,3 volte.Sulodexide è un glucosaminoglicano (GAG) d’uso correntenella pratica clinica, costituito per l’80% da EBPM e per il 20%da dermatan solfato (DS), in grado di agire sia a livello endo-teliale sia a livello del sangue circolante. Sulodexide agisce inibendo la trombogenesi e l’accrescimentodel trombo su superfici attivate quali piastrine e cellule endote-liali. Inoltre è in grado di stimolare la fibrinolisi locale per azio-ne specifica sull’attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) esull’inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI). Tali azioni vengono esercitate in seguito all’attività della sulo-dexide sulla velocità di inibizione della trombina da parte del-l’antitrombina III e del cofattore eparinico II.La peculiarità della sulodexide è quella di non modulare lo sta-to coagulativo del paziente, bensì di esercitare una spiccata at-tività profibrinolitica.A livello del sangue circolante, invece, sulodexide inibisce latrombogenesi, riducendo la formazione di trombina circolan-

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Figura 3. Ricanalizzazione parziale della vena femorale superficiale.

Figura 4. Reflusso popliteo.

P. CEFALÌ, L.E. BASSI, G. GALVANI, A. DE CARO, L. CAMOZZI

te, i livelli di fibrinogeno e la viscosità ematica; sulodexide ri-sulta quindi essere un valido antitrombotico, profibrinolitico,antiaggregante piastrinico, ma sembrerebbe svolgere ancheun’importante e non secondaria attività antiproliferativa a ca-rico della muscolatura vascolare arteriosa, responsabile dellariduzione del lume e della reattività vascolare.

La nostra esperienzaDal febbraio 2001 al giugno 2012 sono stati ricoverati e trattatiper TVP, presso la nostra UO, 304 pazienti con localizzazioneprevalentemente popliteo-femorale (217- 71,3%) e femoro-ilia-ca (83-28%); le restanti 4 con localizzazione all’arto superiore. Al ricovero tutti i pazienti sono stati sottoposti a screening perpatologie neoplastiche con RX torace, ecografia addome, mar-ker neoplastici, esami ematochimici, eventuali indagini di II li-vello (colonscopia, TC ecc.).In presenza di controindicazioni alla terapia anticoagulantee/o EP massiva o recidivante i pazienti sono stati trattati conposizionamento di filtro cavale. Per quanto riguarda gli altri pazienti la terapia intrapresa è sta-ta: eparina non frazionata 5000 UI/e.v. al ricovero, seguita daEBPM 100 UI/kg X 2/die, embricata con warfarin sino ad otte-nere INR (International Normalized Ratio) 2-2,5. La TAO èstata proseguita poi per 6-9 mesi, eseguendo ecocolordopplerdi controllo a 1-3-6 mesi. Purtroppo non sono disponibili i dati relativi a tutte le compli-canze emorragiche sviluppate dai pazienti dopo la dimissione.In letteratura, comunque, la percentuale di emorragie riporta-te è risultata, in uno studio italiano del 1996 (ISCOAT, Palare-ti), del 7,6% per paziente per anno, con eventi fatali 0,25%,perlopiù cerebrali, maggiori 1,09%, minori 6,2%. Al termine dei 6 mesi, o prima dell’inizio della TAO, i pazientisono stati sottoposti a screening trombofilico.

I pazienti per i quali non è stato riscontrato un fattore di ri-schio documentato, in presenza di un solo episodio di TVP, so-no stati candidati alla sospensione della TAO al termine del pe-riodo di 6 mesi; sono state registrate 16 recidive (5,2%) nel pe-riodo di follow-up, tutte dopo il termine della TAO, verificate-si fra gli 11 mesi e i 5 anni dal primo episodio. Al controllo ECD, a 3 e 6 mesi, si è evidenziato un reflusso sul-l’asse venoso interessato in circa il 54% dei casi. A partire dal giugno 2010, 42 pazienti sono stati trattati con su-lodexide (Treparin® 250 LRU 1 cps/die) al termine della TAO.Si è registrata una recidiva, sull’arto controlaterale, a distanzadi 13 mesi (2,3%). In virtù proprio della modalità d’azione,non sono stati registrati eventi avversi di natura emorragica nelgruppo trattato con sulodexide. L’uso della sulodexide, in prevenzione secondaria, presentasvariati vantaggi, non necessitando di controlli ematochimicifrequenti come i dicumarolici, il farmaco dimostra una buonacompliance anche nell’anziano, riduce la severità della SPT,agendo anche sulla riduzione dei sintomi.

ConclusioniLa sospensione della TAO comporta un aumento del rischio direcidiva tromboembolica, con le ovvie implicazioni di tipomedico-legale. D’altronde l’uso di anticoagulanti deve essereinterrotto nel momento in cui essi non sono più necessari peril paziente. La profilassi secondaria con sulodexide si è dimo-strata efficace nel ridurre, in modo statisticamente significati-vo (Errichi BM et al.), l’incidenza di nuove TVP. La nostra esperienza, pur con i limiti imposti dal campione ri-dotto, conferma la validità della sulodexide nella prevenzionea lungo termine di un secondo episodio trombotico. Ritenia-mo pertanto che possa essere buona pratica clinica l’utilizzoroutinario al termine del periodo di TAO.

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Roberto Di Mitri, Mirko Guerra, Rocco RomanoCentro Vascolare Toscano, Casa di Cura San Rossore, Pisa


IntroduzioneSulodexide è uno dei glucosaminoglicani (GAG) appartenentialla categoria dei farmaci antitrombotici, essendo costituitoper l’80% da eparina a medio peso molecolare (EBPM) e per il20% da dermatan solfato (DS).Il glucuronil-glucosaminoglicano solfato (sulodexide) agisce alivello dell’endotelio, inibendo la formazione e l’estensione deltrombo, potenziando l’azione del fattore anti-X attivato del-l’antitrombina III; inoltre la molecola possiede un’attività an-tiaggregante e stimola la fibrinolisi.Sulodexide (Treparin®) differisce da altri GAG per avere unavita media più lunga e un’attività che non determina sangui-namento; mentre è abbastanza documentato il ruolo di talemolecola nella prevenzione delle ricadute trombotiche, neltrattamento adiuvante delle ulcere flebostatiche croniche, ap-pare ancora incerto il ruolo nel trattamento delle trombofle-biti superficiali. Lo scopo di questo lavoro è quello di eviden-ziare quale possa essere il ruolo della sulodexide nel tratta-mento delle flebiti superficiali.

Le tromboflebiti superficialiLa tromboflebite superficiale è una malattia piuttosto frequen-te nei Paesi Occidentali, con una prevalenza che si aggira fra il3% e l’11% e con un’incidenza non perfettamente conosciutama che pare sia più elevata della trombosi venosa profonda(TVP) e dell’embolia polmonare (EP).Per lungo tempo questa condizione morbosa è stata erronea-mente considerata una malattia benigna, quando invece i datidi numerosi studi dimostrano che essa è potenzialmente peri-colosa per la possibilità di diventare una TVP e quindi un’EP(con percentuali che variano dal 6% al 33%).I fattori di rischio comprendono:• varici;• gravidanza;• ormonoterapia;• decorso post-operatorio o comunque immobilizzazione;• tumori;• malattie autoimmunitarie;

• obesità;• traumi importanti;• permanenza di cateteri venosi;• perfusione di sostanze endotelio-lesive;• trombofilia ereditaria.Le possibilità terapeutiche sono molteplici: farmacologiche,elastocompressive, chirurgiche. La strategia però deve essereper forza condizionata da alcuni elementi che rendono diffe-rente una TVS dall’altra:• se la trombosi venosa superficiale (TVS) è insorta su vena sa-na o varicosa;

• la localizzazione della TVS (prossimali agli osti, ascendenti ecosì via);

• la presenza di più fattori predisponenti (p.es. trombofilia).In base a queste semplici considerazioni è possibile realizzareuna classificazione delle TVS come esposto nella tabella I.Da queste prime considerazioni e differenziazione dei quadridi TVS emerge intanto il dato inconfutabile che la diagnosi de-ve essere la più accurata possibile onde determinare:• le dimensioni del trombo;• valutare l’estensione del trombo (per un possibile coinvolgi-mento delle vene profonde);

• studiare tutto il sistema venoso (per un possibile coinvolgi-mento di vene profonde non contigue);

• studiare le giunzioni safeno-femorali e safeno-poplitee e levene perforanti (poiché una TVS estesa fino a 2-3 cm dallegiunzioni o in prossimità di una perforante va considerata equindi trattata come una TVP);

• studiare le caratteristiche morfostrutturali del trombo;• studiare l’evoluzione anatomo-strutturale della TVS.In sintesi l’approccio terapeutico non può essere univoco mamirato dal quadro clinico-strumentale e da quello etiopato-genetico.Una TVS che insorge su vene varicose, e che interessa il troncodella vena grande safena (VGS) o della vena piccola safena(VPS) in prossimità della rispettiva crosse, andrà trattata conEBPM a dosi profilattiche o intermedie, fermo restando che sei controlli dimostrassero un’evoluzione prossimale bisogna

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R. DI MITRI, M. GUERRA, R. ROMANO

passare a uno schema posologico come da TVP. Oltre alla tera-pia eparinica hanno indicazione la terapia con FANS e la calzaelastica.Le TVS che insorgono su vene precedentemente sane rappre-sentano un gruppo eterogeneo per patogenesi; le TVS in gra-vidanza (legate all’aumento del progesterone, deficit di Pro-teina S ecc.) e alle alterazioni emodinamiche secondarie allastasi e alla congestione pelvica, andranno trattate con EBPMche non superino il filtro placentare e con la compressioneelastica. Le TVS da contraccettivi molto spesso sono conco-mitanti a anomalie genetiche della coagulazione. Oltre allaterapia consueta andrà sospesa la terapia ormonale. Le TVSparaneoplastiche, anche dette rivelatrici, vanno trattate conterapia sia verso la trombosi sia verso la neoplasia che ne ècausa.

Ruolo della sulodexide nelle TVSMentre esiste concordia nel ritenere utile e irrinunciabilel’utilizzo di EBPM nelle forme di TVS sopra elencate, ancorapiuttosto nebuloso appare il comportamento che bisogne-rebbe assumere di fronte ad alcune forme quali le trombofle-biti insorte su rami varicosi safenici o extra-safenici; nelleforme di TVS secondarie ad alterazioni endoteliali (Bürger,Bechet, Mondor), e di quelle secondarie a traumi diretti, ia-trogene da cateteri o ago cannule, infette e così via. In questicasi l’utilizzo della sulodexide potrebbe trovare unanime-mente un consenso.Le TVS che insorgono in malattie come il Bürger sono general-mente a evoluzione benigna e quindi il loro trattamento po-trebbe essere quello con i FANS in associazione con sulodexi-de, che agirebbe sul controllo dei sintomi e sulla guarigione estabilizzazione del processo tromboflebitico.

Impiego clinico della sulodexide:esperienza clinicaIn questo lavoro abbiamo utilizzato sulodexide (Treparin®) adosaggio di 250 LRU x 2 cps/die in 20 pazienti consecutivigiunti alla nostra osservazione negli ultimi 6 mesi con un qua-dro di tromboflebite superficiale su gozzi varicosi di gamba inpazienti affetti da insufficienza venosa cronica (IVC) da incon-tinenza safenica.Dei 20 pazienti, 12 sono erano donne e 8 uomini. L’età media eradi 65 anni. In 15 casi si è trattato di tromboflebite superficiale sugozzo varicoso di gamba da insufficienza della safena interna e in 4casi di tromboflebite superficiale su gozzo varicoso distale di gam-ba da insufficienza della safena esterna; in 1 caso di tromboflebitesuperficiale su gozzo varicoso di varici extra-safeniche (ramo asciarpa ad origine da una vena perforante posteriore di coscia).In 2 casi, data l’estensione del quadro tromboflebitico in asso-ciazione alla terapia farmacologica, i pazienti sono stati tratta-ti con trombectomia in anestesia locale.A tutti i pazienti è stata consigliata la deambulazione e la calzaelastica (Monocollant II Classe) oltre che l’utilizzo di FANS(nimesulide o simili) per 7 giorni.Il trattamento con sulodexide è durato per 1 mese con il dosag-gio bi-giornaliero dopodiché si è continuato con sulodexide 1cpr/die per 3 mesi allo scopo di ridurre i casi di retrombosi.I pazienti sono stati studiati con ecocolordoppler al momentodella diagnosi di tromboflebite e, successivamente, a distanzadi 7-15 e 30 giorni, al fine di valutare un’eventuale estensionedel quadro, la sua evoluzione e il miglioramento dei sintomidopo trattamento.

RisultatiTutti i pazienti esaminati a 7 giorni dalla diagnosi e dall’inizio

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TVS su vena varicosa SEDE Fattori predisponenti Fattori scatenantiVGS Alterazioni strutturali dell’endotelio Traumi VPS Alterazioni assetto emodinamico Infezioni

CollateraliTVS su vena sana SEDE Fattori predisponenti Fattori scatenanti

Qualsiasi vena superficiale Alterazioni bilancia coagulativa e fibrinolitica GravidanzaTrombofilie congenite Terapie ormonali

ParaneoplasticheAlterazioni strutturali dell’endotelio TVS di Bürger

TVS di BechetTVS di Mondor

Altre SEDEArti inferiori o superiori TVS post-traumatiche

TVS da ustioniTVS iatrogeneTVS settiche

Tabella I. Classificazione delle TVS (da: SIAPAV Modello di percorso diagnostico terapeutico per la TVS).


del trattamento hanno riferito un netto miglioramento dellasintomatologia dolorosa e hanno evidenziato un netto miglio-ramento del processo infiammatorio periflebitico.Il controllo ecocolordoppler, a 7 e 15 giorni, inoltre, non hamai evidenziato un’estensione del processo tromboflebiticoche è rimasto localizzato nella sede di esordio.Solo in due casi abbiamo proceduto a evacuazione chirurgicadella trombosi che, spontaneamente, avrebbe comportato unnotevole allungamento dei tempi di guarigione (riassorbimen-to) per via della loro estensione.I pazienti trattati sono guariti (sintomatologia, infiammazioneperiflebitica ecc.) in 7-10 giorni; il riassorbimento della trom-bosi (con ricanalizzazione dei vasi trombizzati) è avvenuta intutti i casi in un periodo compreso fra 30 e 45 giorni.Nessuno dei pazienti ha evidenziato intollerabilità alla terapia,anzi la compliance è stata generalmente buona e nessun pazien-te ha sospeso il trattamento (neanche una volta guariti) data lafacilità di assunzione e l’assenza di manifestazioni collaterali.La terapia antinfiammatoria è durata in genere 7 giorni ma cir-ca il 40% dei pazienti ha dovuto sospenderla dopo 5 giorni per

la comparsa di disturbi gastrici (bruciore).Il controllo ecocolordoppler, a distanza di 3 mesi dall’eventoacuto, non ha mai evidenziato casi di retrombosi.

ConclusioniLa tromboflebite superficiale è una manifestazione clinicapiuttosto frequente e che, in questi ultimi anni, ha visto uncambiamento di atteggiamento terapeutico, data la sua poten-ziale pericolosità; mentre appare scontato l’utilizzo della calzaelastica (che fino a qualche anno fa rappresentava forse l’unicaforma di terapia) e della terapia antinfiammatoria per os o lo-cale, appare ancora controverso l’utilizzo della terapia eparini-ca in tutti i casi. È solo un corretto inquadramento diagnosti-co dei diversi casi clinici che può portare al trattamento mi-gliore dei pazienti e a una loro pronta guarigione; esistonoinoltre forme che dimostrano sin dall’inizio dell’esordio dellecaratteristiche benigne del quadro che possono beneficiare deltrattamento con sulodexide, poiché la sua azione sulla paretevenosa, sull’aggregazione piastrinica e sulla fibrinolisi riduco-no i tempi di guarigione e in particolare le recidive.

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Augusto Farina, Antonio RivaUO Chirurgia Vascolare, Azienda Ospedaliera Ospedale Maggiore, Crema


La trombosi venosa superficiale (TVS) è una condizione clini-ca relativamente frequente, la cui prevalenza varia dal 3%all’11% nella popolazione occidentale (Decousus H, Leon L);l’incidenza è sicuramente sottostimata, ma notevolmente piùelevata della trombosi venosa profonda (TVP) (1-2 nuovi ca-si/1000 abitanti/anno) e dell’embolia polmonare (EP). Anchequesti dati sono comunque da ritenere sottostimati, in quantosi riferiscono per lo più a casistiche ospe daliere.Queste tre entità nosologiche possono avere un nesso comune,proprio a partire dalla TVS, con estensione di quest’ultima alsistema venoso profondo attraverso la giunzione safeno-femo-rale, le vene perforanti di gamba o di coscia e la conseguentepossibile grave embolizzazione fino al polmone. Una percentuale di pazienti affetti da TVS compresa tra il 6%e il 36% (Decousus H, 2005) presenta, all’esame ecocolordop-pler, una TVP in atto, spesso asintomatica, soprattutto se dista-le di gamba, e una concomitante EP, anch’essa per lo più asin-tomatica. Il controllo sistematico con ecocolordoppler delleTVS ha portato al riscontro di un alto numero di TVP primanon sospettate, in quanto, come già evidenziato, sono per lopiù clinicamente silenti. Vari studi hanno confermato, su vasti numeri, la presenza diTVP in corso di TVS, tra cui nel 24,9% per lo studio POST,nel 28,8% per lo studio OPTIMEV, lo studio CALISTO con-dotto su 3000 pazienti presenta nel gruppo placebo un 6,3%di TVP, ma va precisato che erano esclusi dallo studio i pa-zienti ad alto rischio per neoplasie, tromboembolismo ve-noso (TEV) recente, TVS a 3 cm dalla giunzione safeno-fe-morale.

Fattori di rischioI fattori di rischio per la TVS sono gli stessi dimostrati per lamalattia tromboembolica venosa, e comprendono varici, gra-vidanza, stati post-operatori, immobilizzazione, neoplasie ma-ligne, malattie autoimmunitarie, obesità, traumi, uso di con-traccettivi orali o di terapie ormonali, precedenti episodi diTEV, uso di catetere venoso centrale (CVC), infusione di solu-zioni ipertoniche o sostanze endotelio-lesive.

TrattamentoLe possibilità di intervento sono molteplici e comprendonoun trattamento medico (farmacologico), fisico (compressivo)e, in casi selezionati, chirurgico. La strategia di trattamento diquesti pazienti è, in molti casi, analoga a quella prevista pertutte le forme di TEV ma deve tener conto dei seguenti ele-menti:• condizioni della vena interessata (sana o varicosa);• localizzazione della trombosi (coinvolgimento della grandesafena fino a 2-3 centimetri dalla confluenza o meno);

• presenza di fattori di rischio circostanziali, concausali e statitrombofilici.

Il medico di medicina generale (MMG) e lo specialista vascolaresono i principali riferimenti perché il paziente con TVS riceva untrattamento corretto e adeguato al suo stato di malattia. Il MMGvaluta, in prima istanza, il paziente e procede alla diagnosi clini-ca di certezza o di sospetto alla luce di quanto è già a sua cono-scenza anche rispetto a comorbilità e precedenti anamnestici. IlMMG procederà, nei casi ritenuti necessari per sede, estensione econdizioni del singolo paziente, all’approfondimento diagnosti-co inviandolo, mediante richiesta di consulenza, allo specialistavascolare; quest’ultimo provvederà all’approfondimento clinicostrumentale (ecocolordoppler), anche per accertare un eventua-le coinvolgimento del sistema venoso profondo.

ClassificazioneNumerose sono le classificazioni riscontrate in letteratura;quella che noi utilizziamo è di tipo clinico-patogenetica, chedistingue le TVS:• su vena varicosa;• su vena sana (talvolta TVS paraneoplastica o rivelatrice di al-tre patologie);

• non classificabili nei primi due gruppi.La diagnosi di TVS è generalmente stabilita sulla base dei segniclinici classici (rubor, calor, tumor, dolor) lungo il decorso ana-tomico delle vene superficiali e/o dalla presenza di un cordonesottocutaneo palpabile, duro, caldo e dolente. La valutazionecon ecocolordoppler è importante per verificare l’estensione

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del trombo e il possibile coinvolgimento delle vene profonde.Le TVS possono ancora essere suddivise in 3 grandi categorie: 1) quelle che coinvolgono un piccolo segmento non varicoso,spesso associate a malattie sistemiche che vanno individua-te (marker tumorali ecc.);

2) quelle che coinvolgono un piccolo segmento varicoso, che ne-cessitano di trattamenti farmacologici ed elastocompressivi;

3) quelle safeniche, che coinvolgono un segmento esteso; l’esa-me ecocolordoppler è fondamentale e la terapia medica di-penderà dall’estensione e dalla sede della trombosi.

La terapia delle TVS non può essere attuata secondo uno sche-ma univoco e generalizzato. L’approccio terapeutico, come ab-biamo sottolineato, deve essere mirato e non può prescindere,oltre che dal quadro clinico, anche da quello etiopatogenetico.Il protocollo che utilizziamo prevede:• TVS su vena “sana”, terapia con eparina a basso peso mole-colare (EBPM) 4000 UI/sc da subito, elastocompressione K1,screening ematochimico completo con marker tumorali;

• TVS su un tratto di segmento di vena non safenico, le più fre-quenti, terapia farmacologica (sulodexide 250 LRU capsule),elastocompressione K1, deambulazione;

• TVS safene, terapia con EBPM 4000 UI/sc da subito, control-lo ecocolordoppler dopo 7-10 giorni.

Si segnala l’importanza della deambulazione, con tutore elasti-co adeguato (K1). È meglio evitare il riposo a letto e l’immobi-lità per ridurre il rischio di TVP.Riportiamo l’esperienza con questo protocollo, riferendo di 3casi di TVS su varici di gamba, senza interessamento delle sa-fene, CEAP 2, inviati dal MMG per valutazione con ecocolor-doppler, che ha confermato la diagnosi clinica di TVS su untratto di varice di gamba, senza ulteriore estensione.I 3 pazienti, di età tra i 65 e i 72 anni, 2 donne e 1 uomo con va-rici recidive a un intervento di safenectomia eseguito 23 anniprima, erano tutti al primo episodio di TVS, anamnesi familia-re negativa per TVP o EP, hanno eseguito, nel corso della pri-ma visita, un esame ecocolordoppler.Sono stati posti subito in trattamento con sulodexide* 250 due

volte al dì, che hanno proseguito per 1 mese, associato a elasto-compressione K1 a gambaletto.Abbiamo eseguito controlli clinici e con ecocolordoppler dei 3pazienti dopo 8 giorni e dopo 30 giorni. Si è riscontrato in tut-ti i pazienti:• scomparsa della sintomatologia già dalla 2ª-3ª giornata di te-rapia;

• non estensione del trombo in senso caudale o craniale a 8 giorni;• ricanalizzazione della vena a 30 giorni;• ottimo risultato clinico a 30 giorni, senza recidive.Al paziente con varici recidive è stato proposto un trattamentosclerosante con mousse, da effettuarsi dopo 3 mesi.Alle altre 2 pazienti si è proposto un trattamento chirurgicodelle varici, come di seguito indicato.• Caso 1: vista la concomitante insufficienza della crosse safe-no-femorale e i reflussi della grande safena con vena perfo-rante di rientro alla gamba, si è proposto un intervento emo-dinamico (crossotomia e flebectomia di gamba, con conser-vazione della vena perforante di rientro).

• Caso 2: paziente con importante sovrappeso, incontinenzadella crosse safeno-femorale e reflussi della grande safena fi-no al 3° medio di gamba, si è proposta l’occlusione dellagrande safena con radiofrequenza (per evitare l’incisionechirurgica all’inguine e i rischi di linforrea e infezione), asso-ciata a flebectomia di gamba.

ConclusioniIn conclusione tutti e 3 i pazienti hanno presentato una prontarisoluzione della sintomatologia, una ricanalizzazione della ve-na, anche se varicosa, a 30 giorni (conferma ecografica), un’ot-tima tollerabilità al farmaco, senza lamentare effetti collaterali. In merito alle differenze etiopatologiche importanti, come so-pra evidenziato, non tutte le TVS sono uguali, pertanto i trat-tamenti devono esseri vari secondo il tipo di TVS e non posso-no essere standardizzati. Le TVS minori su vene varicose, co-munque le più frequenti, rispondono efficacemente a una te-rapia per os con soludexide.

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*Sulodexide è un glucosaminoglicano (GAG) dotato di attività farmacologica antitrombotica, mediante l’inibizione del fattore X attivato, la riduzio-ne dell’adesività piastrinica, l’attivazione del sistema fibrinolitico e l’inibizione diretta del fibrinogeno stesso.

Francesco Mezzasalma Chirurgia Generale-Angiologia, Istituto Clinico S. Ambrogio (ICSA), Milano


Le flebiti superficiali rappresentano, nell’ambito della patologiavascolare venosa, una porzione importante delle patologie chegiungono all’osservazione e alla cura dell’angiologo presso il suoambulatorio. Gli eventi flebitici, nei pazienti affetti da insufficien-za venosa cronica (IVC), sono una condizione clinica invalidan-te a causa:• dei costi derivati dall’iter diagnostico terapeutico;• delle difficoltose condizioni di vita sociale associate alla patologia;• dell’incidenza economica legata alla perdita di giornate lavorative.Le tromboflebiti superficiali costituiscono circa il 20% di tuttele patologie trombotiche degli arti e, solo nel 10% dei casi, si as-sociano a trombosi venose profonde (TVP); si possono mani-festare anche in altri distretti anatomici quali collo, torace e ad-dome e, classicamente, si dividono in tromboflebiti superficialiprimitive e secondarie (le prime, in particolare, quando sono dinatura idiopatica, si manifestano molto spesso in assenza di unachiara etiologia e la cura è quasi sempre sintomatica). Le trom-boflebiti superficiali migranti colpiscono, in larga maggioranza,il distretto venoso degli arti inferiori, riconoscendo varie etio-logie (quali malattie neoplastiche, malattie infettive, mesenchi-mopatie, vasculiti, gravidanza, obesità, esiti recenti di interven-ti ortopedici, traumi) e colpiscono uno o più distretti venosi. Lasindrome di Virchow, già nota dal lontano 1845 (danno endo-teliale, alterazione del flusso del sangue, ipercoagulabilità) risul-ta ancora oggi centrale nel razionale della patologia. La sinto-matologia raramente è caratterizzata da febbre, algie localizza-te o diffuse, aumento di volume delle stazioni linfonodarie,crampi ed è quasi sempre espressione delle malattie primitive,ma non per questo deve essere sottovalutato il quadro clinico esi instaura, molto spesso, su un preesistente quadro di IVC convarici evidenti. La cute delle tromboflebiti superficiali è edema-tosa e iperemica e si associa a ipertermia e ad aree discromichecutanee. Non è raro osservare, in taluni casi a livello delle gam-be, aree con alterazione del trofismo tali da manifestare la ten-denza ulcerativa. La fase diagnostica si basa, dopo un accuratoesame clinico, sull’esecuzione di esami ematochimici con stu-dio dei parametri coagulativi e di un ecocolordoppler venosoper poter pianificare il trattamento medico-chirurgico seguen-

te. L’esplorazione mediante ecocolordoppler viene realizzatasempre con pazienti in ortostatismo e con sonde da 7,5 a 10-13MHz, utilizzando manovre di compressione del reticolo veno-so superficiale per mettere in evidenza il reflusso venoso otrombosi al doppler pulsato o mediante l’immagine colore alloscopo di escludere anche malformazioni vascolari o TVP asso-ciata o insufficienza venosa profonda primitiva. Come è noto ilprincipale presidio diagnostico è da considerare l’elastocom-pressione, così come oggi è modernamente applicato mediantecalze elastiche terapeutiche o da bendaggi elastici con ossido dizinco attuati in prima persona dal personale sanitario. La tera-pia farmacologica assume un ruolo fondamentale, sia per la cu-ra dell’evento principale sia per il sollievo della sintomatologiacorrelata: in particolare, negli ultimi 3 anni, abbiamo utilizzatosulodexide 250 LRU/die nella terapia e nella cura di un grupposelezionato di pazienti affetti da trombloflebiti superficiali; talefarmaco si è rivelato utile poiché capace di agire a livello dell’en-dotelio inibendo l’accrescimento del trombo e stimolando la fi-brinolisi locale.

Casi cliniciNel periodo compreso tra il gennaio 2009 e il dicembre 2011 so-no stati visitati, presso l’ambulatorio di Chirurgia Vascolare IC-SA, circa 4536 pazienti, giunti all’osservazione con IVC, e sonostati analizzati i risultati derivati dai trattamenti medici e chirur-gici a medio termine. Dei 4536 pazienti sottoposti a prima visita,973 (21,5%) erano affetti da sindrome varicosa agli arti inferioricon elevato rischio tromboembolico; di tali pazienti 260 (26,7%)giungevano all’osservazione con sindrome tromboflebitica su-perficiale primitiva e secondaria, 61 (6,2%) con TVP profonda inmolti casi associata a tromboflebite superficiale; 621 pazienti(63,8%), affetti da sindrome varicosa, sono stati operati in elezio-ne ed è stata prescritta la terapia con eparina a basso peso mole-colare (EBPM) a dosi di profilassi nel decorso il giorno primadell’atto operatorio e nel decorso post-operatorio per 12 giorni,tranne 7 casi di insufficienza renale a cui è stata somministratauna terapia con sulodexide 250 LRU 2 volte al giorno 2 giorniprima dell’intervento e per 12 giorni dopo l’intervento.

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Al termine della terapia con EBPM, ai 621 pazienti è stata pre-scritta una terapia con sulodexide 250 LRU (1 cps al mattino per90 giorni); dei 621 pazienti trattati chirurgicamente in elezionesono risultati tutti guariti e in assenza di complicanze trombo-emboliche a 30 giorni dal trattamento chirurgico. Per i 61 pazien-ti giunti all’osservazione in TVP, con concomitanti cause patolo-giche (oncologiche, obesità, traumi), si è deciso di effettuare iltrattamento iniziale ad alti dosaggi con EBPM sino a introdurre,per la maggiorparte di loro, la terapia con dicumarolici (terapiaanticoagulante orale - TAO); in questo caso è stata fondamenta-le la collaborazione con i colleghi oncologi, ortopedici, inter-nisti. Dei 260 casi di pazienti affetti da tromboflebite superfi-ciale venosa primitiva e secondaria dopo esame clinico, esamiematochimici, ecocolordoppler e consulenze specialistiche as-sociate (infettive, ematologiche, reumatologiche, dermatologi-che, diabetologiche, ginecologiche) si è optato in tutti i casi perun trattamento medico che prevedeva 12 giorni di EBPM a do-saggi terapeutici, con sospensione, ove necessario, di terapiaASA, associata a elastocompressione effettuata mediante calzeelastiche a dosaggio graduato. Alla fine dei 12 giorni di EBPMsi sostituiva la stessa con sulodexide 250 LRU 1 cps 2/die per 15giorni e successivamente 1/die per 3 mesi. Di tutti i pazienti diquesto gruppo 118, alla fine del trattamento, venivano sotto-posti a terapia chirurgica con asportazione di varici residue eper tale motivo, come da protocollo, effettuavano 1 giorno pri-ma EBPM a dosi preventive e 12 giorni successivi con EBPM esulodexide 250 LRU 1/die x 60 giorni. I 112 pazienti non sot-toposti a trattamento chirurgico hanno invece continuato iltrattamento con sulodexide 250 LRU per ulteriori 3 mesi e nonsi sono verificate recidive.

Conclusioni Dalla disamina dei risultati ottenuti, in relazione all’ottima tol-lerabilità della molecola esaminata, non avendo mai rilevato

reazioni di intolleranza al farmaco, possiamo affermare che su-lodexide si pone come ottima scelta nel trattamento delle fle-biti superficiali primitive e/o secondarie. Sulodexide, inibendola formazione del trombo a livello prossimale al di sopra del gi-nocchio, è da considerare come ottimo farmaco post-operato-rio dopo asportazione di varici degli arti inferiori che hannomanifestato episodi di flebotrombosi. Non abbiamo ottenuto,infatti, nel campione dei pazienti trattati chirurgicamente,tromboflebiti recidive nel distretto sede di patologia; inoltretale sostanza è risultata utile anche nella cura delle flebotrom-bosi non trattate chirurgicamente poiché, agendo sull’endote-lio, inibendo i fattori coagulativi e stimolando la fibrinolisi lo-cale, rende stabile, con un uso costante nel tempo (6 mesi), ilrisultato finale in assenza di recidive. Sulodexide può essere an-che aggiunta, con il raggiungimento di buoni risultati, ad altreterapie tipiche di pazienti più anziani portatori di patologie co-me diabete, ipertensione, insufficienza renale cronica e arterio-patia multidistrettuale. Tale farmaco può anche essere associa-to al trattamento nei pazienti che fanno uso di terapia antiag-gregante, senza per questo interrompere la somministrazionedi ASA, ticlopidina o clopidogrel, contribuendo in modo attivo,con la sua attività anticoagulante, a migliorare la sintomatolo-gia; peraltro il costo della sostanza appare accettabilmente cal-mierato e, in momenti di crisi economica e sociale, costituisceun ulteriore aspetto da non ritenere secondario per l’utilizzo delfarmaco in questione.In conclusione, in relazione alle migliori tecniche di diagnosi ecura e alla sempre migliore conoscenza dell’emodinamica edell’attività anticoagulante e fibrinolitica, si può affermare chesulodexide può essere il farmaco di scelta nel trattamento del-le flebiti superficiali e delle complicanze delle stesse e che puògarantire, insieme all’elastocompressione, un’adeguata stabi-lizzazione e cura delle tromboflebiti superficiali con grande ef-ficacia, determinando una riduzione dell’incidenza di recidive.

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Giovanna SalmistraroUOC Angiologia, Azienda Ospedaliera di Padova

Insufficienza venosa cronica: suecomplicanze e diagnosi differenzialecon la tromboflebite superficiale

IntroduzioneL’insufficienza venosa cronica (IVC) costituisce una condizio-ne clinica di rilievo sociale in quanto, colpendo ampie fasce dipopolazione (stime sicuramente in difetto parlano di un inte-ressamento dal 10% al 50% della popolazione adulta maschilee dal 50% al 55% della popolazione adulta femminile) com-porta un alto costo di gestione in termini sia di accertamentidiagnostici sia di cura sia, non ultimo, in assenza dall’attivitàlavorativa; tale stato patologico è quindi invalidante per il pa-ziente, ma anche di interesse economico per la società. Diven-ta molto importante, quindi, cercare di affinare le capacità deimedici specialisti, puntando sia alla capacità di effettuare dia-gnosi circostanziate, precise e tempestive, sia al saper porre ladiagnosi differenziale nelle varie fasi cliniche dello scompensodell’IVC (fatti spesso misconosciuti e/o trattati come flebiti su-perficiali); importante, inoltre, sarà cercare la disponibilità dipresidi farmacologici validi, efficaci e ampiamente studiati perlimitare al massimo gli effetti collaterali tipici di ogni terapia.L’IVC è una patologia a etiologia plurifattoriale, inesorabil-mente evolutiva, caratterizzata da un alterato ritorno venosodagli arti inferiori con conseguente ipertensione venosa di-strettuale; è caratterizzata da una varietà di segni clinici e sin-tomi: la progressiva deformazione e dilatazione delle vene pe-riferiche provoca insufficienza valvolare e reflusso, con svilup-po di ipertensione superficiale. Tale situazione rimane inizial-mente a livello subclinico, trovando un suo compenso emodi-namico a livello del microcircolo venoso e linfatico, ma succes-sivamente, e quasi inevitabilmente, tende al peggioramento,con conseguente perdita dell’equilibrio prima descritto, iper-tensione venosa (anche profonda) e la comparsa della sinto-matologia tipica; avverranno, infatti, una serie di alterazionidel microcircolo con aumento della permeabilità capillare,edema interstiziale e sovraccarico venoso e successivamentelinfatico.A causa del sovraccarico venoso distrettuale si determinerannouna serie di sintomi e i più caratteristici sono: edema, dolore, au-mento della temperatura locale, arrossamento cutaneo, prurito.L’insufficienza venosa produce una ridotta fibrinolisi, micro-

trombosi capillari, emoconcentrazione, aumento della per-meabilità vasale, cuffia di fibrina pericapillare, alterazioni del-la reologia leucocitaria ed eritrocitaria con incremento dellecellule infiammatorie, stasi del microcircolo e ridotto drenag-gio, anche linfatico; la matrice extra-cellulare delle vene, inol-tre, subisce una progressiva degradazione ad opera di una seriedi enzimi proteolitici: i più importanti sono le metalloprotei-nasi (MMPs), che vengono prodotte soprattutto durante l’in-fiammazione vascolare; tutti i fattori sopra descritti, inoltre,data anche la presenza di stasi favorita dall’aumento del diame-tro delle vene varicose, predispongono alle trombosi venosesuperficiali (TVS). Spesso il quadro clinico non è chiaro e si deve stabilire una dia-gnosi differenziale tra una fase di scompenso dell’IVC e unaforma di TVS; come sopra indicato diventa indispensabile ave-re a disposizione farmaci validi e con minimi effetti collaterali. Sulodexide risponde a tutti questi requisiti ed esplica la suaazione mediante un’attività antitrombotica sia sul versante ar-terioso che venoso; grazie all’inibizione dose-dipendente di al-cuni fattori coagulativi, soprattutto il fattore X attivato, ha di-mostrato un’attività antitrombotica pur non mostrando effet-ti di tipo anticoagulante; è inoltre un fisiologico attivatore del-l’antitrombina III, ed è coinvolto nel mantenimento del poten-ziale antitrombotico dopo danno endoteliale.La sua attività antitrombotica è ulteriormente sostenuta anchedall’inibizione dell’adesitività piastrinica ed è infine in gradodi modulare l’attività enzimatica delle MMPs leucocitarie. Considerando i meccanismi d’azione della sulodexide possia-mo affermare che non solo è un farmaco di sicura efficacia neltrattamento dell’IVC e nelle forme iniziali di TVS, ma che tro-va il suo utilizzo anche dopo la sospensione della terapia anti-coagulante dopo TVP o TVS: numerosi studi, infatti, confer-mano che il trattamento con sulodexide potrebbe preveniredal 40% al 60% delle recidive di tromboembolismo venoso(TEV) nei due anni successivi alla sospensione della terapiacon anticoagulanti (altri studi in questo senso sono tutt’ora incorso).Anche la tromboflebite superficiale va trattata con eparine per

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INSUFFICIENZA VENOSA CRONICA: SUE COMPLICANZE E DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA TROMBOFLEBITE SUPERFICIALE

un periodo che può variare a seconda del caso (salvo l’interes-samento del tronco safenico in prossimità della crosse che vatrattato in modo similare alla TVP) e il trattamento terapeu-tico, poi, può proseguire con sulodexide; in questo modo nonsolo si riduce il rischio di una recidiva trombotica ma anche,e soprattutto, vengono migliorati i sintomi legati all’IVC chene possono conseguire (riduzione dell’edema alla caviglia,dell’ipodermite e della pigmentazione cutanea). È importanteprecisare che l’incidenza di recidiva varia significativamentein funzione delle cause che hanno portato all’insorgere inizia-le della patologia (cause che, di conseguenza, devono esserevalutate per la definizione delle strategie di prevenzione se-condaria).

Caso clinico

Note anamestichePaziente di 72 anni, sesso femminile, con familiarità per varicie TVS, affetta da IVC superficiale trattata chirurgicamente consafenectomia interna bilaterale circa 20 anni fa, continua a pre-sentare edema agli arti inferiori soprattutto durante la stagio-ne primaverile-estiva; è affetta, inoltre, da lieve ipertensionearteriosa, farmacologicamente controllata, dislipidemia e lievedistiroidismo; nega pregressi episodi di TVP e/o TVS agli artiinferiori.

Quadro clinicoUn’ecocolordoppler, eseguito nel 2008, non dimostrava segnidi insufficienza venosa profonda, né segni di pregressa TVP oTVS, mentre metteva in evidenza la presenza di modeste vari-cosità recidive senza segni di impegno e tensione endovasale dirilievo. La sintomatologia, accusata dalla paziente, tendeva apeggiorare negli anni fino alla comparsa, nel 2011, di una lesio-ne eritematosa in sede perimalleolare interna. La paziente veniva trattata, dal medico di base, con terapia epa-rinica nel sospetto di una forma di TVS, senza apparente suc-cesso; in seguito, all’accentuarsi della sintomatologia, venivatrattata con terapia antibiotica nel sospetto di una forma erisi-pelatosa ancora senza un evidente miglioramento; venivaquindi inviata allo specialista angiologo.La valutazione angiologica clinico-strumentale con ecocolor-doppler confermava la stessa situazione anatomica descritta an-ni addietro, quindi l’assenza di forme trombotiche e/o trombo-flebitiche, di IVP e di insufficienza venosa superficiale di rilievoemodinamico, mentre confermava la presenza di varicosità col-laterali residue senza reflussi emodinamicamente significativi.Si confermava ecograficamente la presenza di un edema sotto-cutaneo, con lacune anecogene sottocutanee tipiche dell’edemadi prevalente natura linfatica; si visualizzavano, inoltre, delle for-mazioni anecogene rotondeggianti nel contesto della muscola-tura del polpaccio. Nell’ottica di una forma di dermite reattiva auna fase di scompenso dell’insufficienza venosa, la paziente ve-

niva trattata con bendaggi fissi anelastici con cortisone e ossidodi zinco topico in occlusione, con il duplice scopo di ridurrel’edema dell’arto e di ridurre la forma infiammatoria cutanea.Nonostante queste misure terapeutiche, si notava solo un legge-ro miglioramento dell’edema e una altrettanto moderata ridu-zione dell’eritema, segno clinico inequivocabile che, pur miglio-rando il ritorno venoso con questo presidio, non si era ottenutoun progresso dello stato clinico e che, quindi, verosimilmente lanatura dell’edema e dell’arrossamento cutaneo non riconosce-va, in modo prevalente, una patogenesi di tipo emodinamico; sinotava, altresì, una lieve riduzione delle dimensioni delle forma-zioni anecogene intramuscolari rilevate all’ecografia.In accordo con il collega radiologo si sottoponeva la paziente aun esame di ago aspirato ecoguidato delle suddette zone, consuccessivo studio della citologia, che risultava compatibile conlinfocele; si tratta quindi di un caso molto particolare, con pre-senza di insufficienza venosa e di stasi linfatica verosimilmen-te su base dismorfica.

TrattamentoVeniva proposta una terapia con sulodexide 1 cps 2/die per li-mitare i danni dell’IVC, prosecuzione dell’elastocompressioneterapeutica con calza I classe e veniva suggerito, inoltre, alla pa-ziente di sottoporsi a dei cicli di linfodrenaggio manuale (pre-vio contatto mirato con il fisioterapista di riferimento per lespiegazioni del caso). A distanza di mesi si nota un netto mi-glioramento della situazione, con riduzione dell’edema e condiminuzione della zona eritematosa.Il duplice trattamento, infatti, pur non risolvendo la situazio-ne e trattandosi comunque di una forma cronica, portava a:• miglioramento della funzionalità del microcircolo; • aumento del tono venoso;• riduzione dell’edema e dell’ipertensione venosa; • riduzione dell’attivazione leucocitaria con conseguente di-minuzione, grazie all’utilizzo della sulodexide, dell’azionedella cascata infiammatoria e procoagulativa;

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Figura 1. Zona eritematosa perimalleolare interna, ridotta dopo terapia.

G. SALMISTRARO

• miglioramento del drenaggio venoso e linfatico (grazie allinfodrenaggio manuale), con conseguente minore stasi lin-fatica sia in sede sottocutanea che nelle zone di raccolta in-tramuscolare.

Pur permanendo uno stato dismorfico linfatico, aggravato dal-l’IVC, il trattamento ha quindi permesso di ottenere un nettomiglioramento della sintomatologia clinica della paziente euna riduzione dell’iniziale lesione cutanea (Fig. 1).

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Maria Alessandra ScomparinUO di Angiologia (Dipartimento ad Attività Integrata Sperimentale DAIS), Azienda Ospedaliera di Padova


L’impiego della sulodexide, un glucosaminoglicano (GAG)composto da un unico principio attivo, il glucuronil glucosam-minoglicano solfato, farmaco della categoria farmacoterapeuti-ca degli antitrombotici (BO1AB11) permette al medico ambu-latoriale, sia specialistico che di medicina generale, di avere, nelsuo bagaglio terapeutico, una validissima arma che protegge edesplica azioni sull’endotelio vasale e sulla crasi ematica (1,2).Il meccanismo d’azione della molecola della sulodexide inibi-sce la trombogenesi, bloccando anche la deposizione di trom-bi sugli endoteli attivati, stimola la fibrinolisi locale permetten-do il ripristino della funzionalità endoteliale, accelera la fibri-nolisi prevenendo la formazione di microtrombi. Riducendo la proteina C reattiva può essere impiegato sia nellepatologie flebitiche, non permettendo un’anticoagulazione clas-sica, sia nelle sindromi post-trombotiche venose superficiali e/oprofonde, sia nelle lesioni trofiche dovute a uno stato ipertensi-vo scompensato da insufficienza venosa cronica (IVC) primiti-va e/o secondaria degli arti inferiori (3); studi di recente pubbli-cazione ne hanno poi dato un avallo scientifico (4) (Figg. 1, 2).Alla luce di tali nuovi dati, presso l’ambulatorio vascolare an-giologico dell’UO di Angiologia di Padova, sono stati seleziona-ti alcuni soggetti che richiedevano una continuità terapeuticapost-flebitica (post-eparinica e warfarinica) agli arti inferiori,in quanto presentavano una flebopatia da IVC scompensata. Tali pazienti presentavano un scarso utilizzo della terapia elasto-compressiva sia per motivi socio-economici sia per scarsa com-pliance collaborativa (dovuta a difficoltà stagionali nel periodoestivo a indossare un tutore elastico). Tali pazienti si presentava-no al nostro ambulatorio per algie, edema (CEAP C3) e stadioCEAP (C4-C6) ulcere attive e/o pregresse con dermoipodermiti.

Caso clinico 1Soggetto di sesso femminile di anni 63 sovrappeso. Nel mese diaprile 2011 presenta una flebite al 3° inferiore di coscia e al 3°superiore di gamba della vena safena magna di sinistra da pro-babile traumatismo in incontinenza della vena safena magna. Trattata con eparina a basso peso molecolare (EBPM) per 30giorni, esclusi altri fattori favorenti la trombosi, prescritte cal-

ze elastiche a compressione 1KKL, controllo con diagnosticavascolare non invasiva (ecocolordoppler che evidenziavaun’efficiente ricanalizzazione con presenza di residui trombo-tici di circa 2 mm lungo il decorso della vena safena magna disinistra). La paziente si presenta, ai nostri ambulatori, nel me-se di giugno per edema all’arto inferiore sinistro. Dall’anamne-si si evince che la paziente ha usato saltuariamente calze elasti-

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Anomaliadell’endotelio

Modificazionidel flussoematico

TROMBOSI

Iper-coagulabilità

Figura 1. Cause favorenti la trombosi (Virchow’s triade 1865).

SULODEXIDE

Inibizione della formazione di trombina

Inibizione della trombina adesa al trombo

Attivazione fibrinolisi

Figura 2. Attività antitrombotica e profibrinolitica della sulodexide.

M.A. SCOMPARIN

che e riferisce un’intolleranza a indossarle. Viene prescritta, pertale motivo, l’assunzione di terapia con sulodexide 250 LRU 1cps 2/die e la rivalutazione, dopo l’estate, o urgente in caso dipeggioramento sintomatologico. La paziente si presenta dopol’estate riferendo un’asintomaticità per flebopatia scompensata(non più algie né edema dopo assunzione della terapia conti-nuativa con sulodexide 250 LRU 1 cps 2/die).

Caso clinico 2Soggetto maschio di anni 45 sovrappeso, con epatopatia, sotto-posto a nefrectomia sinistra per rene grinzo in età giovanile. Af-fetto da sindrome post-trombotica e ulcera attiva pretibialepost-traumatica al 3° medio di gamba presente da 4 mesi ante-cedenti alla prima osservazione (ottobre 2011) e curata in altrasede senza beneficio; lo stato socio-economico non permettevala possibilità di acquistare una calza elastica terapeutica. Instau-rato un ciclo di bendaggi multistrato e medicazioni avanzate, lalesione procedeva a fasi alterne con un lento ma progressivo mi-glioramento alternato a fasi di peggioramento (aumento dell’es-sudato, della carica batterica di fibrina e algie). Il soggetto, allesuccessive visite di controllo, si presentava spesso con fasciaturerimosse o non più in sede con edema persistente associato a di-scromie e ipoedermite alla gamba sinistra. Instaurata terapiacontinuativa con sulodexide 250 LRU 2 cps 2/die, si assisteva al-la risoluzione dell’edema e alla guarigione della lesione troficapur in presenza di saltuario uso di corretta contenzione elastica.

Caso clinico 3Soggetto di sesso femminile di anni 49 fumatrice; angina dasforzo da 1 anno; menopausa da 2 anni, safenectomizzata bila-teralmente circa 15 anni fa; sovrappeso con recidiva di flebiteall’arto inferiore sinistro in terapia con atenalolo, non usa calzeelastiche. Si presenta in ambulatorio per comparsa, da circa 3giorni, di una zona calda, arrossata e pruriginosa, edema peri-malleolare all’arto inferiore sinistro con sospetto di flebite al-l’arto inferiore sinistro. All’ecocolordoppler, eseguito nella stes-sa giornata, si evidenziava la presenza di una recidiva varicosain territorio safenico, con formazione di neo-crosse in entram-bi i lati e presenza di vene perforanti incontinenti al lato sini-stro; non sono state registrate recidive di flebite superficiali e/oprofonde evidenziate. Viene eseguito un bendaggio multistratotenuto per 3 giorni; al controllo successivo alla situazione discompenso da ipertensione venosa distrettuale all’arto inferio-re sinistro è migliorata e vengono prescritte calze elastiche 1KKL che, però, ai successivi controlli, la paziente non avevaancora acquistato. Viene istaurata una terapia con sulodexide

250 LRU 1 cps 2/die. Al controllo, avvenuto dopo un interval-lo di 2 mesi, vengono riferiti benessere e asintomaticità.

ConclusioniPossiamo affermare che l’uso della sulodexide ha escluso ilquadro sintomatologico-clinico di scompenso venoso daipertensione venosa distrettuale agli arti inferiori, causa spes-so di nuovi episodi di flebite e/o di recidive flebitiche, poichèil farmaco agisce migliorando il tessuto microvascolare, au-mentando il tono venoso e il drenaggio linfatico. Interviene,inoltre, sulla cascata infiammatoria e procoagulativa e sull’at-tività leucocitaria permettendo, così, la gestione di malati chepresentano una scarsa compliance (non si attengono in ma-niera corretta all’indicazione di indossare calze elastiche ade-guate e attuano una scarsa osservanza di norme per flebopati-ci); tuttavia presentano problematiche multifattoriali e abitudinidi vita scarsamente correggibili (Figg. 3, 4).

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Figura 3. Intrappolamento leucocitario al microscopio elettronico.

Figura 4. Quadro istologico di cute periulcerosa con evidenti fenomeni di micro-trombosi.

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4. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. Antithrom-botic therapy for venous thromboembolic disease: ACCP Evidence-Based ClinicalPractice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):454S-545S.

Pia Allegri S.C. Oculistica, S.S. Uveiti, Ospedale di Rapallo, Genova

Occlusioni venose retiniche:gestione medica ambulatoriale.Ruolo della sulodexide

La trombosi venosa retinica è un’evenienza abbastanza fre-quente, che provoca danni anatomici e funzionali di varia en-tità; da forme localizzate di occlusione di ramo di piccolo cali-bro (che se in sede maculare può indurre un importante defi-cit visivo correlato all’edema maculare), a forme di occlusionedi branca venosa, sino a trombosi della vena centrale retinica(prevalenza tra la popolazione adulta in percentuale variabiledallo 0,1% allo 0,5%) con estesa ischemia, grave e permanentedeficit visivo. Numerosi studi hanno via via proposto vari trat-tamenti medici o chirurgici (dalla vitrectomia al trattamentointra-vitreale con sostanze anti-VEGF [vascular endotelialgrowth factor] o al trattamento fotocoagulativo) (1-5).Nella definizione di trombosi venosa retinica sono incluse ete-rogenee malattie vascolari retiniche, che si differenziano permolteplici caratteristiche cliniche ed eziopatogenetiche. Il blocco della circolazione di una vena retinica provoca uncompleto scompaginamento strutturale con comparsa diemorragie retiniche, formazione di aree ischemiche o non per-fuse (più o meno estese) e di iperpermeabilità capillare respon-sabile di edema retinico diffuso o localizzato al polo posterio-re (edema maculare a evoluzione frequentemente cistoide);tardivamente possono comparire essudati in ambito retinicoed emorragie vitreali (emovitreo) correlate alla presenza dineovasi preretinici a insorgenza dalle aree di ipo- o non perfu-sione retinica e, quale temibile complicanza difficilmente trat-tabile, il glaucoma neovascolare con conseguente perdita delvisus (1,2,6-9). L’occlusione venosa retinica riconosce una genesi multifatto-riale, in cui diversi fattori di rischio (che includono glaucoma,ipertensione arteriosa, diabete mellito, deficit di proteina C eresistenza alla proteina C attivata, discoagulie, tra cui spiccal’iperomocisteinemia) favoriscono, in un soggetto genetica-mente o meno predisposto, il rischio di sviluppare un eventoocclusivo retinico. Tra i fattori di rischio attualmente chiamatimaggiormente in causa, rivestono notevole interesse le turbedel sistema emo-coagulativo (in senso sia attivatorio sia inibi-torio). I principali fattori che bloccano la cascata coagulativasono l’antitrombina III e le proteine coagulative C ed S. Fisio-

logicamente esiste un equilibrio tra fattori inibitori e attivato-ri della stessa cascata; quando prevale il meccanismo procoa-gulativo si forma un trombo, processo che richiede una lesio-ne a carico dell’endotelio vasale correlata a patologia degene-rativa o infiammatoria della parete vasale e a turbolenza o ral-lentamento del flusso ematico (9-11). Le occlusioni venose centrali si possono presentare come for-me ischemiche o non ischemiche. Le prime rappresentano for-tunatamente solo il 20% del totale e hanno, come caratteristi-che, un peggiore visus all’esordio, peggiore prognosi funziona-le e anatomica, precoce comparsa di gravi complicanze (neo-vascolarizzazioni preretiniche estese e glaucoma neovascola-re). Le seconde, a prevalenza edematosa, sono le più frequenti,con migliore acuità visiva all’esordio e, di conseguenza, miglio-re prognosi anatomo-funzionale, anche se gravate dal rischiodi evoluzione tardiva in forma ischemica (1,2,4,12). Le occlusioni venose di branca sono tre volte più frequenti diquelle centrali e quando interessano le branche principali sonopiù frequenti nelle donne; anch’esse sono per lo più monolate-rali, ma è stato dimostrato un rischio del 6,6% di poter svilup-pare un’occlusione anche nell’occhio controlaterale nell’arcodei primi 4 anni. La prognosi visiva è prevalentemente benignae oltre il 50% dei pazienti conserva un visus superiore ai 5/10,ma alcune forme sono gravate da edema maculare cistoide o daneovascolarizzazione preretinica o da distacco di retina trazio-nale o da emovitreo (8,10). Fattori predisponenti di queste forme sono gli incroci artero-venosi, la cui caratteristica anatomica è una comune guaina av-ventiziale che avvolge il ramo arterioso e venoso; di conse-guenza un ispessimento della parete dell’arteriola, da modifi-cazioni correlate all’ipertensione arteriosa e/o all’arterioloscle-rosi, esercita una compressione meccanica sulla debole paretevenosa, con conseguente riduzione del lume vasale, turbolenzadi flusso a valle della stenosi e alterazione del normale flusso“laminare”, in cui le piastrine occupano la parte centrale dellacolonna ematica, rimanendo di conseguenza isolate dalla pare-te endoteliale. A questo livello non sono più diluiti i fattori at-tivanti l’emostasi che, grazie al danno prodotto dalla turbolen-

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P. ALLEGRI

za di flusso sull’endotelio vasale, inducono l’innesco della ca-scata coagulativa con formazione di trombo che si va a localiz-zare non in corrispondenza dell’incrocio A-V ma a valle diquesto. A monte di tale occlusione si verifica un aumento del-la pressione intra-vasale, vasodilatazione riflessa e aumentodella permeabilità capillare, che porta all’edema più o menodiffuso e più o meno cronicizzato a valle dell’occlusione e aformazione di circoli collaterali di compenso.Un meccanismo protrombotico indiretto, recentemente indi-viduato, che si associa a quello primitivo emodinamico, è lo

stimolo sulle cellule della parete vasale alla vasodilatazione.Questi processi di rimodellamento del lume vasale e di rima-neggiamento del trombo solitamente impiegano 3-4 settimaneper essere completati con successivo tentativo di ripristino del-la circolazione a valle del distretto occluso (1,2,8). La diagnostica si basa su indagini specifiche oftalmologiche(esame del fundus, fluorangiografia, OCT [optical coherencetomography]) e indagini sistemiche.Il nostro protocollo personale d’indagine, studiato con gli spe-cialisti ematologi (Tav. A), include anzitutto un’anamnesi ac-

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Tavola A. Protocollo di studio delle trombosi venose retiniche in uso presso la ASL 4 – Chiavarese.

OCCLUSIONI VENOSE RETINICHE: GESTIONE MEDICA AMBULATORIALE. RUOLO DELLA SULODEXIDE

curata, riguardante le caratteristiche dell’occlusione (arteriosa,venosa, centrale, di branca, parcellare, combinata), le patologieoculari concomitanti (vasculopatia ipertensiva, diabetica,glaucoma ecc.) e i fattori di rischio sistemico (dislipidemia fa-miliare, malattie autoimmuni, malattie ematologiche, fumoecc.), quindi esami ematochimici (basali, coagulativi, autoim-munitari), indagini genetiche di II livello (mutazione fattore II,fattore V di Leiden e polimorfismo C677T del gene MTHFR)ed esami strumentali (ECG, ecocardiogramma, ecocolordop-pler degli AAII e dei TSA).Il trattamento delle occlusioni venose retiniche ha due scopi:curare le alterazioni oculari indotte dall’occlusione venosa,identificare e trattare le cause sistemiche all’origine della pato-logia. L’individuazione di eventi, spesso misconosciuti dal sog-getto (frequentemente anziano), quali dislipidemia, iperten-sione arteriosa, diabete, malattie cardiovascolari, induce a untrattamento di queste riducendo il rischio di mortalità e dimorbidità; nel soggetto con età inferiore ai 50 anni i fattoriprecedentemente descritti hanno poco peso e si dovranno ri-cercare anomalie emocoagulative congenite o acquisite che, as-sociandosi ad altri fattori di rischio (obesità, fumo, stress, usodi contraccettivi per os) portano alla produzione di un eventotrombotico retinico (5,9,12,13).Il trattamento oftalmologico degli esiti di un’occlusione venosaretinica ha lo scopo di prevenire le più frequenti complicanze,quali il glaucoma neovascolare e l’edema maculare cistoide cro-nicizzato e, dall’altro, conservare e, se possibile, migliorare la fun-zione visiva del soggetto affetto. Oltre all’uso della fotocoagula-zione laser disseminata o focale, come anche “a griglia” macula-re, che si sono dimostrate tappe fondamentali nel trattamentodelle stesse secondo il Central Retinal Vein Occlusion Study, stu-di più recenti hanno evidenziato che l’iniezione di farmaci (ste-roidei o anti-VEGF) intra-vitreali ha potenziato i risultati ottenu-ti con il trattamento “a griglia”, agevolandone l’efficacia grazie al-la riduzione dello spessore dell’edema con un complicato mecca-nismo di inibizione della produzione di VEGF da parte dell’en-dotelio dell’area ischemica (sono necessarie però, ripetute som-ministrazioni intra-vitreali di tali farmaci per ottenere una stabi-lizzazione del quadro anatomo-funzionale, non è ancora stan-dardizzato il timing per la loro somministrazione e neppure ildosaggio per raggiungere un end-point ottimale) (1,2,5,13,14).Sono anche stati proposti differenti trattamenti chirurgici spe-cifici per i vari tipi di occlusione venosa retinica: • vitrectomia via pars plana associata o meno al peeling dellamembrana limitante interna e all’incisione della guaina cheriveste il vaso nel punto di occlusione;

• induzione chirurgica di anastomosi corioretinica;• neurotomia ottica radiale;• iniezione di TPA (tessuto attivatore del plasminogeno) al-l’interno dei vasi venosi.

Peraltro tutte queste tecniche non hanno dimostrato un’effica-cia su grossi numeri di pazienti e, seppur valide, vanno riserva-

te a particolari situazioni cliniche in cui un’evidente compar-tecipazione vitreale ne giustifichi l’utilizzo (1,2,5). Dal punto di vista farmacologico i farmaci fibrinolitici, utiliz-zati in fase acuta, non si sono dimostrati validi a modificare ildecorso del processo trombotico oculare e hanno causato, insoggetti predisposti, un notevole rischio di eventi emorragici,talora letali. L’emodiluizione, applicata venti anni fa e successi-vamente abbandonata, si è dimostrata, in un recente studio diCoscas, una valida alternativa terapeutica nelle prime fasi del-l’occlusione, ma si devono escludere tutti quei pazienti (e sonomolti) affetti da patologie cardiovascolari, diabete, turbe rena-li e anemia (5). L’uso di farmaci reologici antiaggreganti o an-ticoagulanti è tuttora controverso, non essendo stato eseguito,sino a oggi, uno studio randomizzato in grossi numeri di sog-getti. Recenti studi in doppio cieco, che prevedevano eparina abasso peso molecolare (EBPM) e ASA come controllo, sono ri-sultati significativi a favore delle eparine, confermando un mi-gliore visus e un ridotto edema maculare in un follow-up a lun-go termine. Secondo i più recenti studi le EBPM vanno prefe-rite alle eparine standard nel trattamento delle trombosi veno-se, poiché sembrerebbero più efficaci nella prevenzione dellaprogressione dell’occlusione; sono infatti più efficaci anche nelridurre le dimensioni dello stesso trombo, permettendo, quin-di, una monosomministrazione domiciliare sottocutanea ex-tra-ospedaliera (15-25).In un secondo tempo, successivamente al trattamento della fa-se acuta con EBPM, l’utilizzo di farmaci profibrinolitici e anti-trombotici, quali sulodexide, trova supporto in recenti studiche ne hanno dimostrato l’efficacia sulle cellule endoteliali. Sulodexide ha dimostrato: • attività antiproliferativa sui miociti della muscolatura vasco-lare arteriosa correlata al restringimento del calibro vasale eall’abnorme reattività vascolare;

• attività antiflogistica con dimostrata riduzione della protei-na C reattiva;

• attività profibrinolitica con azione diretta sul TPA ricombi-nante e sull’inibitore dell’attivatore del TPA;

• attività nella riduzione della formazione di trombi con inibi-zione della trombogenesi, accrescimento del trombo, aggre-gazione piastrinica e viscosità ematica;

• attività di ripristino della funzione endoteliale; • azione sulle membrane basali e sui glucosaminoglicani(GAG) endoteliali.

Questo farmaco non agisce sullo stato coagulativo del soggettoma ha un’attività profibrinolitica; pertanto somministrato nelnostro protocollo, successivamente a 15 giorni di trattamentocon EBPM, “cronicamente” per os alla dose di 2 cp/die (1cp=250 LRU) per almeno 6 mesi, induce, nella nostra esperien-za clinica, un ridotto rischio di recidive occlusive in altre sedi eun migliore ripristino circolatorio a livello dell’area colpita dal-l’occlusione, oltre a presentare, non ultimo, un ridottissimo ri-schio di effetti collaterali o di intolleranza (26-37).

26

P. ALLEGRI

Caso clinico

Anamnesi generaleG.O., sesso femminile, età 72 anni. Ipertensione arteriosa trat-tata con 1 cp/die di valsartan 80 mg + idroclorotiazide 12,5 mg.Safenectomia destra 10 anni fa.

Anamnesi oculareSi presenta al PS oculistico (marzo 2011) riferendo, al risveglio,un brusco annebbiamento visivo in OD progredito durante lagiornata precedente, preceduto alcuni mesi prima da transito-rie amaurosi nello stesso occhio.L’esame obiettivo evidenziava: OO segmento anteriore norma-le con lieve sclerosi lenticolare. OO tono 16 mmHg (Apl).ODV con correzione 1/10 non migliorabile. OSV: con corre-zione 9/10. OD fundus: emorragie sparse al polo posteriore,più evidenti in sede peripapillare, edema del nervo ottico e delpolo posteriore, marcata congestione e tortuosità dell’alberovascolare retinico all’emergenza papillare compatibile contrombosi della vena centrale retinica. OS fundus: vasculopatiaipertensiva di II grado con alcuni incroci artero-venosi.Si instaura una terapia con enoxaparina 6000 UI 1 f s.c./die x15 giorni e nell’arco di una settimana si programmano: fluo-rangiografia e OCT.Si eseguono: visita cardiologica con ECG ed ecocardiogramma(PA: 135/80, normali per l’età; assenza di cardiopatia struttura-le), ecocolordoppler TSA (tronchi sovraortici) (asse carotideocon vasi pervi, diffuso e modesto ispessimento mio-intimalelamellare; asse succlavio vertebrale privo di alterazioni emodi-namicamente significative); esami ematochimici ed emocoa-gulativi (normali: emocromo, elettroforesi e basali, VES e PCR,

glicemia, transaminasi, GGT, ionogramma, azotemia creatini-nemia, PT, INR, PTT, antitrombina III, D-Dimero, fibrinoge-no (286 mg/dL), proteina C ed S, omocisteina (20 µm/L), LAc,ACA e anti β-2 glicoproteina (IgG e IgM), ormoni tiroidei. Al-terati: lipidogramma (Col 282, HDL 77, Tg 190, non HDL 205mg/dL). Mutazioni II e V fattore: assenti.La FAG (fluorangiografia) evidenziava in OD: esiti di occlusio-ne della vena centrale retinica con marcata congestione e tor-tuosità dei vasi all’emergenza papillare, iperpermeabilità capil-lare a livello della papilla e del polo posteriore responsabile diedema della papilla ottica e della macula (Fig. 1 A, B); in OStortuosità dell’albero vascolare retinico.L’OCT evidenziava in OD: alterazione dello spessore (656 µquando il normale spessore foveale è di 280 µ circa), del profi-lo maculare, che da concavo era divenuto convesso, della reflet-tività con scompaginamento dei normali strati retinici con evi-denza di cisti di edema intra-retinico (Fig. 2 A); in OS: norma-li profilo, spessore e reflettività. L’esame RNFL (retinal nerve fi-ber layer) evidenziava: in OD, alterazione dei settori tempora-li superiori e inferiori con marcato aumento dello spessore del-le fibre del nervo ottico (Fig. 2 B) e normalità delle fibre al-l’emergenza papillare in OS. Il follow-up dell’OCT (Fig. 3) ha evidenziato, dopo un mese, ilriappianamento dell’edema centrale (fovea 332 µ) seguendoun trattamento di mantenimento con ASA 100 mg/die, consuccessiva ripresa dell’edema a giugno 2011 (spessore foveale476 µ); a questo punto si intraprendeva una terapia con sulo-dexide 2 cp/die e a settembre 2011 era presente solo una mo-desta regressione dell’edema; si prosegue la terapia con 2cp/die della sulodexide e monitoraggio dei fattori di rischio(ipercolesterolemia e ipertensione arteriosa); al controllo del

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Figura 1. Fluorangiografia: fase precoce (A) e tardiva (B) che evidenziano l’estrema congestione dei vasi all’emergenza papillare con edema da stasi della papilla otticae della macula.

A B


20 marzo 2012 (ultimo follow-up), l’edema maculare risultavanettamente ridotto sino a valori vicini alla norma (299 µ) conriduzione dell’edema maculare di circa 250 µ (Fig. 4). La FAGevidenziava una modica tortuosità vascolare bilaterale e unalievissima iperpermeabilità capillare perifoveale in fasi moltotardive a gennaio 2012 (Fig. 5 A, B) e un completo ripristinodelle barriere ematoretiniche e del flusso a marzo 2012 (Fig. 6).All’esame RNFL (Fig. 7), si verifica il ripristino della normali-tà delle fibre del nervo ottico. Il visus corretto finale era in OD:9-10/10 e in OS 10/10.

ConclusioniI GAG sono composti presenti in natura dimostratisi utili neltrattamento e nella prevenzione delle trombosi; le caratteristi-che differenziali favorevoli, rispetto alle eparine standard, per-mettono di affermare che, di fronte a un miglioramento emo-reologico, nel trattamento con queste ultime, si assiste a diver-

si importanti effetti collaterali sistemici, tra cui non è da di-menticare la piastrinopenia indotta; inoltre, le EBPM hannouna notevole attività anticoagulante nettamente superiore aquella dei GAG e sono difficilmente assorbibili per os, caratte-ristica, invece, della sulodexide, che ha un ampio assorbimen-to orale rispetto all’eparina. L’azione antitrombotica e anticoa-gulante dei GAG è correlata all’interazione con il cofattore IIdell’eparina e con l’antitrombina III, che portano all’inibizio-ne della formazione della trombina e all’azione proteolitica.Sulodexide, pertanto, prolunga il tempo di coagulazione dellatrombina e il tempo di protrombina totale (aPTT), ritardandoformazione e la crescita del trombo. Altre azioni favorevoli so-no correlate alla riduzione del danno endoteliale cronico, al-l’attività antiflogistica, antilipidemica plasmatica e tissutale(22,30,36-40).Recenti studi confermano il rischio che i farmaci ASA-simili(aspirina) non siano efficaci, anzi peggiorino l’acuità visiva, in

28

Figura 2. OCT: alterazione dello spessore del profilo e della riflettività con evidenza di edema maculare microcistico (A); all’analisi RNFL (retinal nerve fiber layer) marcatoispessimento ed edema delle fibre all’emergenza del nervo ottico (B).

A

B

P. ALLEGRI

pazienti affetti da edema maculare correlato all’occlusione ve-nosa centrale non ischemica (37); questo per ribadire ulterior-mente che questi pazienti non necessitano di attività farmaco-

logica anticoagulante/antiaggregante piastrinica, ma di un far-maco con molteplici effetti emoreologici quale la sulodexide.Di fronte a un’attuale controversa strategia terapeutica verso

29

Figura 3. OCT follow-up: evidenza dell’esito favorevole con scomparsa dell’edema maculare a 1 anno dall’esordio.


un’occlusione venosa retinica, la nostra esperienza positiva inuna notevole percentuale di casi sull’uso della sulodexide, inoccasione di fenomeni occlusivi venosi retinici, fa propendereper un utilizzo routinario della sulodexide, tenendo presenteche, di fronte a una dimostrata efficacia, assistiamo a uno scar-sissimo rilievo di effetti collaterali importanti, da cui l’eviden-za di un elevato profilo di efficacia/sicurezza. Sono necessaristudi clinici randomizzati con elevati numeri di pazienti perconfermarne scientificamente la durata del trattamento e il do-saggio ottimale.

30

Figura 4. A 1 anno dall’esordio dell’occlusione della vena centrale della retina: OCT della regione maculare normale con riduzione dello spessore centrale di circa 250 µ.

Figura 6. Fluorangiografia finale: completo ripristino del normale flusso retinico alivello papillare e maculare.

Figura 5. Fluorangiografia dopo 4 mesi dall’esordio: permangono modesto ede-ma maculare e papillare.

A

B

P. ALLEGRI

31

Figura 7. Esame RNFL, scansione papillare e mappa con grafico percentuale: (A) all'esordio, (B) al termine del follow-up con ripristino dei valori di normalità.

A B


32

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL PRODOTTO

TRIADE®

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAUna compressa contiene:Diosmina 300 mgEsperidina 100 mgTroxerutina 300 mg

3. FORMA Compresse per uso orale

4. INFORMAZIONI4.1 Indicazioni

TRIADE® è indicato come coadiuvante nella flebopatia ipotonicacostituzionale, nell’insufficienza venosa cronica e nelle suecomplicanze, in tutte le manifestazioni di fragilità capillare e nellasindrome emorroidaria.La stasi venosa, conseguenza di determinate condizioni (stazioneeretta prolungata, sedentarietà, sovrappeso, sbalzi termici,eccessiva vicinanza a fonti di calore, uso di anticoncezionali,menopausa) altera la permeabilità venulo-capillare e l’omeostasimicro-vasculo-tissutale, con eccessivo passaggio di acqua eproteine nei tessuti, sino a provocare una condizione diipertensione che provoca alterazioni a livello delle cuspidi valvolarie delle grandi vene. Segni e sintomi caratteristici sono edema,gonfiore alle gambe, sensazione di pesantezza, dolore, crampinotturni. La medesima sequenza fisiopatologica si ritrova a livellodel plesso emorroidario, sia nelle emorroidi croniche che nella crisiemorroidaria.

TRIADE® contiene un’associazione sinergica e complementare dibioflavonoidi con documentata azione su tono venoso, sistemalinfatico e microcircolo.

TRIADE® è espressamente formulato da Omikron Italia S.r.l. perfornire un aiuto razionale e naturale contro le alterazionidell’omeostasi micro-vasculo-tissutale e può contrastare così: 1) ladegenerazione valvolare 2) il reflusso venoso e, di conseguenza 3)il dolore e la sensazione di pesantezza degli arti inferiori.

4.2 Posologia e modo d’impiegoSalvo diversa prescrizione medica, si consiglia l’assunzione di 1compressa al dì, con un sorso d’acqua, dopo uno dei pasti principali.

4.3 AvvertenzeNon assumere durante la gravidanza e l’allattamento.Tenere fuori dalla portata dei bambini al di sotto dei 3 anni.Salvo diverso parere medico, non superare la dose giornalieraconsigliata. Gli integratori non vanno intesi come sostitutivi di unadieta variata. Conservare a temperatura ambiente e lontano da fontidirette di calore e umidità. La data di scadenza si riferisce alprodotto integro, correttamente conservato.

4.4 Gravidanza ed allattamentoNon assumere durante la gravidanza.

5. PROPRIETA’

SSiinneerrggiiaa ddeeii 33 ccoommppoonneennttii ddii TTRRIIAADDEE®

Proprietà attribuite ai singoli nutrienti dalla LetteraturaInternazionale:

Diosmina:È il più efficace tra i flavonoidi nel normalizzare la permeabilitàvenulo-capillare (edema) mediante l’aumento del tono venoso e lariduzione della risposta dei recettori alle catecolamine.Aumenta, inoltre, la deformabilità delle emazie e possiede unapotente azione antiflogistica per il blocco della lipo-ossigenasi equindi dei leucotrieni (dolore).Esplica infine un’azione protettrice nei confronti dei radicali liberi.

Esperidina:È tra le molecole più potenti in senso assoluto nell’incrementare laresistenza venulo-capillare e nell’azione antiossidante. Migliora iltrofismo del collagene interstiziale rendendolo più stabile e inibiscela formazione degli enzimi lisosomiali responsabili deldanneggiamento della parete endoteliale. Possiede inoltre un effettoantistaminico, anti-bradichininico, anti-prostaglandinico e diconseguenza antiflogistico.

Troxerutina:Corregge le alterazioni del metabolismo glucidico.Possiede un’azione trofica sulla parete venulo-capillare e sullaguaina perivascolare dei proteoglicani. Pubblicazioni internazionaline hanno dimostrato la capacità di migliorare nettamente ladeformabilità delle emazie e la funzionalità del microcircolo.

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Sistema linfatico Tono venoso

TRIADE®

Diosmina, Esperidina, Troxerutina

Microcircolo

6. ULTERIORI INFORMAZIONI6.1 Elenco degli eccipientiCalcio fosfato bibasico, magnesio stearato vegetale, silicio biossido6.2 Periodo di validità24 mesi in confezione integra e correttamente conservata.6.3 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30° C, lontano da fonti direttedi calore e umidità.

6.4 Natura e contenuto della confezioneAstuccio contenente 2 blister da 15 compresse.

TRIADE® è un marchio di Omikron Italia s.r.l.

Diosmina, Esperidina,TroxerutinaTriadeTriade®

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