La gestione integrata del paziente nefropatico diabetico

• Dr Laura Massimiliano , U.O.C. Medicina Imperia

• Definizione e diagnosi ( precoce ?) , vecchi e nuovi marcatori

• Storia naturale , fattori di rischio , e impatto clinico

• La terapia standard• Nuove prospettive?• Conclusioni

• Definizione e diagnosi ( precoce ?) , vecchi e nuovi marcatori

• Storia naturale e fattori di rischio e impatto clinico

• La terapia standard• Nuove prospettive?• Conclusioni

Il T2DM è associato a una molteplicità di rischi vascolari

Ipertensione T2DM

Insufficienza cardiaca/LVD*/

CHD*

Disfunzione renale

Microalbuminuria Macroalbuminuria

Favorisce il danno renale e la disfunzione renale

Associato ad un aumento della prevalenza

ESRD

* LVD = disfunzione ventricolare sinistra CHD = cardiopatia coronarica

Gli scarsi esiti CV e renali sono connessi tra loro1

1. Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–39.

Marcatori biologici delle alterazioni dei tessuti cardiaci

Fattori di rischio geneticiFattori di rischio acquisiti

Nefropatia primariaDiabete mellito

FumoObesità

IpertensioneDislipidemia

OmocisteinemiaInfiammazione cronica

CKDdi stadio III–IV

CKDdi stadio V – dialisi

CKDdi stadio I‐II

Sclerosi –fibrosi

Rimodellamento cardiaco

Stimolazione dei monociti

Superfici artificiali, liquidi contaminati Produzione di 

citochine� Insulino‐resistenza

� Produzione di adipocitochine

Proteine della fase acuta

� Appetito� Metabolismo muscolare

Rimodellamento osseo

Alterazioni endoteliali

Danno glomerulare

/interstiziale

Anemia; tossine uremiche; anomalie Ca2+ e (PO4

)‐;

stato nutrizionale; BMI; sovraccarico Na+ e H2O;

infiammazione cronica

Anemia e malnutrizione; anomalie Ca2+ e (PO4)‐; 

calcificazione dei tessuti molli; sovraccarico Na+ e H2O; resistenza all’EPO; tossine uremiche Infiammazione 

cronica

Tassi di mortalità da eventi cardiovascolari (CV) secondo la GFR stimata, standardizzati in base all’età1

Un evento CV è stato definito come ospedalizzazione per cardiopatia coronarica, insufficienza cardiaca, ictus ischemico e arteriopatia periferica

1. Go AS, et al. N Engl J Med 2004;351:1296–305.

Funzionalità renale: il principale predittore di malattia macrovascolare

40

35

30

25

20

15

10

5

0Tasso di eventi CV standardizzato in 

base all’età 

(per 100

 pazienti‐a

nno)

≥60 45–59 30–44 15–29 <15

GFR stimata (mL/min)

Tasso di osped

alizzazione

 standardizzato in base all’età

(per 100

 ann

i paziente)

Il rischio di ospedalizzazione aumenta sensibilmente con il deterioramento della funzionalità renale

Rapporto tra deterioramento della funzionalità renale e tasso di ospedalizzazione1

160

140

120

100

80

60

40

20

0≥60 45–59 30–44 15–29 <15

GFR stimata (mL/min)Un evento CV è stato definito come ospedalizzazione per cardiopatia coronarica, insufficienza cardiaca, ictus ischemico e arteriopatia periferica

1. Go AS, et al. N Engl J Med 2004;351:1296–305.

La proteinuria è associata ad un elevato rischio di malattia vascolare e morte1

1. Jude EB, et al. Q J Med 2002;95:371–7.

Esiti a 5 anni nei pazienti affetti da T2DM con e senza proteinuria

Ancora in vita Neuropatia Ipertensione

63%

92%

70%

29%

57%

40%

24%

5%

93%

49%41%

26%

Con proteinuria

Senza proteinuria

Retinopatia Vasculopatia periferica

Cardiopatia ischemica

La proteinuria à associata a una probabilità di morte quasi 5 volte  superiore nei pazienti affetti da T2DM(37% vs 8%, P<0,0001)

Percentuale di pazienti (%) 100

80

60

40

20

0

VALORE PREDITTIVO DELLA PROTEINURIA SULLA MORTALITA’ NEL DIABETE TIPO 2

‐ UKPDS 64‐ 5,097 diabete tipo 2‐ Follow‐up: 10 anni

0 Normo Micro Macro

Mortalità20

15

10

5

%/a

nno

Adler AI, et al. Kidney Int 2003;63:225-232

Nei diabetici quando si manifesta la malattia renale, si assiste ad un progressivodeterioramento della funzione renale, che è lineare nel tempo, fino all’uremiaterminale.

E’ una MALATTIA PROGRESSIVA

Importanza di: prevenzionediagnosi precocetrattamento precoce

NEFROPATIA DIABETICA

FATTORI DI RISCHIO PER LA PROGRESSIONE

Durata del diabeteFattori genetici e familiari

IperglicemiaIpertensioneDislipidemiaAlbuminuria/Proteinuria

Inattività fisicaObesitàFumo

FATTORE DI RISCHIO TIPO DI INTERVENTO

Immodificabili

Terapia farmacologica

Stile di vita

L’intervento multifattoriale precoce è renoprotettivo e cardioprotettivo1–5

Pressionearteriosa

Glicemia

Lipidi

Proteinuria(angiotensina II)

Stile di vita

Capsula di Bowman

Migliore controllo glicemico: 

HbA1c <7%

Ottimizzazione della pressionearteriosa: <130/80 mmHg

Blocco del sistema renina‐angiotensina (RAS): ACE inibitori e/o ARB

Riduzione del livello di lipidi: LDL <100 mg/dL (2,59 mmol/L); <70 mg/dL (1,8 mmol/L) rischio 

elevato

Calo ponderale/esercizio fisicoCessazione del fumoRiduzione del sale nell’alimentazione

1. Perkins BA, et al. N Engl J Med 2003;348:2285–93. 2. Gerstein HC, et al. JAMA 2001;286:421–6. 3. Jude AE et al. QJM 2002;95:371–377; 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(Suppl 2):S42–61. 5. American Diabetes Association. Diabetes care 2004;27(Suppl 1):S79–S83.

- Obesità- Ipertensione- Diabete

Ridottonumerodi nefroni ?

Albuminuria Proteinuria clinicaPeggioramento S. metabolicaAumentato rischio CV

0

50

100

150

VFG

(m

l/min

/1.7

3m2)

Iperglicemia transitoria, ipertensione

STORIA NATURALEDELLA NEFROPATIA DIABETICA

0 25

Durata diabete (anni)

20 200UAE (µg/min)

13

IRCNormoalbuminuria Micro Macro

18

• Definizione e diagnosi ( precoce ?) , vecchi e nuovi marcatori

• Storia naturale , fattori di rischio , e impatto clinico

• La terapia standard• Nuove prospettive?• Conclusioni

STUDIO BENEDICT

* ADA guidelines, Diabetes Care 1998

Ruggenenti P, et al. NEJM 2004;351:1941‐1951 

NORMOALBUMINURIAMICROALBUMINURIA PROTEINURIA IRC

Con simili valori di P.A., la comparsa di microalbuminuria era significativamente inferiore con l’ACE‐I, non con il Ca‐antagonista

IRCNormoalbuminuria Micro Macro

0 25Durata diabete(anni)

20 200UAE (µg/min)13 18

INIBIZIONE DEL SRAA NEL DIABETE DI TIPO 2 - EFFETTI SULLA MORTALITÀ -

MicroHOPEcasicontrolli

RENAAL, IDNT, IRMA2casicontrolli

18081769

17191542

10.814.0

14.416.1

pazienti(n)

mortalità (%)

Riduzione del rischioRENAAL

IDNT, IRMA2

(Sartani)

- 10 %

- 30

- 20

- 10

0%

microHOPE(ACE inibitore)

- 24%

L’intervento multifattoriale riduce il rischio CV: studio STENO21

Endpoint primario composito: terapia convenzionale (44%) e terapia intensiva (24%). *Morte per cause CV, infarto del miocardio non fatale, intervento di bypass coronarico, intervento coronarico percutaneo, ictus non fatale, amputazione o

intervento per aterosclerosi periferica. †Modifica del comportamento e terapia farmacologica

1. Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348:383–93.

Riduzione del rischio assoluto del 20%

N=160; follow-up: 7,8 anni

Terapia convenzionale

Terapia multifattoriale†

End

poin

t prim

ario

com

posi

to* (

%)

Mesi di follow-up12 24 36 48 60 72 84 96

20

40

60

Blocco farmacologico del sistema RAA con ACE-I e sartani

Adattato d Adattato a: Chung, Unger., Am J Hypertens 1999;12:150S–156S

Renina DIR

Significativa riduzione del rischio di complicanze del T2DM con la diminuzione dell’HbA1c1*

*Analisi osservazionale prospettica dei pazienti UKPDS (n = 4585, analisi dell’incidenza; n = 3642, analisi del rischio relativo). Follow-up medio di 10,0 anni1. Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405–12.

IctusMIPVDMalattia micro‐

vascolare

Insufficienza cardiaca

Estrazione di cataratta

Morte associata al diabete

P<0,0001

P=0,35

P=0,21

P<0,0001

P<0,0001

‐37

‐43

‐14‐12

‐16‐19 ‐21

UKPDS: significativa riduzione del rischio per ogni riduzione dell’1% dell’HbA1C media1*

Ridu

zione

 (%)

Controllo glicemico precoce: riduzione del rischio di danno renale progressivo

UKPDS 33: riduzione del rischio a 10 anni

1. UKPDS Group (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837–53.

Rischio di progressione 

dell’albuminuria

Rischio di raddoppio della creatinina plasmatica

Rischio di raddoppio dell’urea plasmatica

‐34

‐67‐74

Ridu

zione

 (%)

UKPDS, follow-up a 10 anni (1997 – 2007) †

• Non differenze di HbA1c media tra i 2 gruppi al 1° anno di follow-up post-trial. • La riduzione del Rischio Relativo nel braccio di trattamento intensivo vs convenzionale persiste dopo 10 anni

† Data from sulfonylurea–insulin group shown* P≤0.05; ** P≤0.01; *** P≤0.001; † Data from sulfonylurea–insulin group shown* P≤0.05; ** P≤0.01; *** P≤0.001; -

25

-20

-15

-10

-5

0Complica

nze Microvas

colari

IMA Tutti gli endpoint

Correlati al diabetes

Mortalità per

tutte le cause

Rid

uzio

ne d

el R

isch

io

Rel

ativ

o (%

)

Trial end (1997)Post-trial follow up (2007)

*

***

**

***

***

*

The legacy effect – la riduzione delle complicanze persiste dopo 10 anni con il controllo intensivo

1.UKPDS 33 Study Group. Lancet. 1998;352:837-853; 2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589.3. Chalmers J and Cooper ME. N Engl J Med. 2008; 359: 1618–1620.

Controllo glicemico precoce: mantenimento della protezione

La maggioranza dei pazienti con T2DM non sono in controllo

64.2% of patientswith type 2 diabeteshave HbA1C > 7.2% 1*

10.1% have HbA1C > 10% 4

20.2% have HbA1C > 9% 1

37.2% have HbA1C > 8% 1

ADA target (< 7%) 2

AACE /ACE target (≤ 6.5%) 3

10.0

9.0

8.0

7.0

6.0

HbA1C

1. Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335‐342; 1*. Adapted from Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335‐342; 2. ADA. Diabetes Care January 2011 34:S4‐S10; 3. AACE/ACE.  Endocr Prac. 2009;15:540‐59; 4. Oluwatowoju I, et al. Diabetic Medicine. 2010;27:354–359

• Definizione e diagnosi ( precoce ?) , vecchi e nuovi marcatori

• Storia naturale , fattori di rischio , e impatto clinico

• La terapia standard• Nuove prospettive?• Conclusioni

• Definizione e diagnosi ( precoce ?) , vecchi e nuovi marcatori

• Storia naturale , fattori di rischio , e impatto clinico

• La terapia standard• Nuove prospettive?• Conclusioni

• Notevole intreresse scientifico,  >75.000 pubblicazioni scientifiche registrate su medline oggi , >1000 nell’ultimo anno

• Notevole diffusione epidemiologica del problema e costi elevati per i servizi sanitari, la sola gestione USA dei pazienti con ESRD diabetica è > 10 bilioni di $ all’anno

• Terapia attualmente efficace (soprattutto se multifattoriale e precoce ) nel rallentare il decorso o prevenire in parte le complicazioni

• Le acquisizioni recenti fisiopatologiche consentono di ipotizzare nuovi target terapeutici con il fine di incidere sul decorso della malattia e  ottenere una regressione del quadro clinico e anatomopatologico