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Prevenzione cardiovascolare dopo un evento coronarico

19 Gennaio 2008Elisa Salvetti

Prevenzione cardiovascolare dopo un evento coronarico

19 Gennaio 2008Elisa Salvetti

Prevenzione primaria

I fattori di rischio contribuiscono negli anni alla formazione della placca aterosclerotica a livello coronarico.

Prevenzione primaria

Fattori di rischioEtàSesso MaschileFumoDislipidemiaIpertensioneDiabete

EtàSesso MaschileFumoDislipidemiaIpertensioneDiabete

Sindrome coronarica acuta

L’infiammazione e la disfunzione endoteliale portano a destabilizzazione della placca con possibile rottura e formazione di trombosi

Prevenzione secondaria

Aterosclerosi

Sindrome coronarica acuta

Prevenzione terziaria

Recidive

Cardiopatia ischemica: la piramide del rischio

Post IMA/angina

Altre manifestazioni aterosclerotiche

Aterosclerosi subclinica

Fattori di rischio multipli

Basso rischio

Prev. secondaria

Prev. primaria

Prev.terziaria

The Tip of the Atherothrombotic “Iceberg”

ACS= acute coronary syndrome.Bhatt DL. J Invasive Cardiol. 2003;15:3B-9B.

Acute Plaque Rupture (UA/NSTEMI/STEMI)

Presence of Multiple Coronary Plaques

Persistent Hyperreactive Platelets

Vascular Inflammation

Clinical

Subclinical

ACS

OBIETTIVI DELLA PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE

1) Individuare le caratteristiche che deve avere la popolazione generale per mantenere uno adeguato stato di salute

2) Maggior rigoroso controllo dei fattori di rischio in soggetti ad alto rischio CV

3) Terapia farmacologica adeguata nei pazienti ad alto rischio

1) Individuare le caratteristiche che deve avere la popolazione generale per mantenere uno adeguato stato di salute

2) Maggior rigoroso controllo dei fattori di rischio in soggetti ad alto rischio CV

3) Terapia farmacologica adeguata nei pazienti ad alto rischio

ESC Guidelines of CVD prevenction - 2007 EUROPEAN

SOCIETY OFCARDIOLOGY

Obiettivi della prevenzione cardiovascolare nella

popolazione generale :

0 Non fumare

5 Porzioni di frutta e/o verdura al giorno

3 Camminare 3 km al giorno o 30 min attività fisica moderata

25 Kg/m2 limite max di indice di massa corporea

140 mmHg max valore di PA sistolica

190 mg/dl max valore di colesterolo totale

115 mg/dl max valore di LDL

110 mg/dl max valore di glicemia



Obiettivi della prevenzione cardiovascolare nei pazienti ad alto rischio e quindi dopo sindrome coronarica acuta:

• Valori pressori < 130/80 mmHg se possibile

• Colesterolo totale < 175 mg/dl, se possibile circa 155

• LDL colesterolo < 100 mg/dl, se possibile circa 80

• Glicemia a digiuno < 110 mg/dl ed emoglobina glicosilata < 6,5 % se possibile



A) fase precoce (a domicilio, ospedale):

FARMACI

B) follow-up : - FARMACI (adesione al

trattamento, ottimizzazione terapia)

- STILE DI VITA

Prevenzione cardiovascolare dopo SCA: Prevenzione cardiovascolare dopo SCA:

FARMACI CHE HANNO FARMACI CHE HANNO DIMOSTRATO RIDUZIONE DI NUOVI DIMOSTRATO RIDUZIONE DI NUOVI

EVENTIEVENTI

• ASPIRINA• CLOPIDOGREL• BETA BLOCCANTI• STATINE• ACE- INIBITORI • SARTANI• OMEGA 3

Pathogenesis of Acute Coronary

Syndromes:The integral role

of platelets

PlaqueFissure or Rupture

PlateletAggregation

PlateletActivation

PlateletAdhesion

ThromboticOcclusionInflammatory

Cells

FewSMCsActivated

Macrophages

No ST Segment Elevation

ST Segment Elevation

Unstable Angina

NSTEMI Non Q-wave MI

(old terminology)

STEMI Q-wave MI

(old terminology)

AC

C/A

HA

Guidelin

es JAC

C 200

0

Acute Coronary Syndromes

Non-ST-Segment Elevation ACS ST-Segment Elevation ACS

New Terminology on ACS

ADP

•Ticlopidine•Clopidogrel •Heparin

•LMW Heparin•Direct Thrombin

Inhibitors

•Aspirin

ArachidonicAcid

Thrombin

IIb/IIIareceptors

fibrin

The Platelet

•GP IIb/IIIa inhibitors

cicloossigenasi

Tx A2ATP

Meta-analysis of IIb/IIIa Inhibition in PCIfor 30-Day Mortality

Kong DF, et al. Am J Cardiol. 2003;92:651-655.

P=.024

OR

EPICEPILOGRAPPORTCAPTUREImpact IImpact IIRestoreEpistentEspiritISAR 2AdmiralCadillac

Combined

N20992792483

1265150

4010214123992064401300

2082

20186

Trt1.50.42.51.01.00.70.80.50.42.03.41.9

0.9

Ctrl1.70.72.11.32.01.10.70.60.64.56.62.3

1.3

IIb/IIIa Inhibitor Better Placebo Better

0.73 (0.55,0.96)

0.1 1 10

Asa nelle Sindromi Coronariche Acute Cairns JA, NEJM; 1985

Antiplatelet Trialists’ Collaboration: Riduzione di occlusione vascolare con ASA

N° TRIALS

ASA Controllo Riduzione %

occlusioni

CABG 20 560/2652 810/2671 - 41%

PTCA 3 17/418 33/415 - 50%

Tutte le procedure

23 577/3070 843/3086 - 41%

Aspirin RecommendationsAspirin Recommendations

Start and continue indefinitely aspirin 75 to 162 mg/d in all patients unless contraindicated

For patients undergoing CABG, aspirin (100 to 325 mg/d) should be started within 48 hours after surgery to reduce saphenous vein graft closure

Post-PCI-stented patients should receive 325 mg per day of aspirin for 1 month for bare metal stent, 3 months for sirolimus-eluting stent and 6 months for paclitaxel-eluting stent

III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII



AHA/ACC Secondary Prevention for Patients with Coronary Artery AHA/ACC Secondary Prevention for Patients with Coronary Artery and Other Atherosclerotic Vascular Diseaseand Other Atherosclerotic Vascular Disease

Circulation 2006;113:2363-2372 and J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-2139

* In aggiunta alla terapia standard

The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502.

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,14

Per

cent

uale

Clopidogrel + ASA*

3 6 9

Placebo + ASA*

Mesi di Follow up

11.4%

9.3%

20% RRRP < 0.001

N = 12,562

0 12

CURE : clopidogrel in unstable angina to prevent

recurrent events

End Point Primario IMA/Stroke/Decesso

Da 12 h a 12 mesi

Clopidogrel Evidence – Secondary Prevenction

0.15

0.10

0.05

0.0

0 100 200 300 400Giorni di follow up

12.6%

8.8%

31% RRR31% RRRP P = 0.002= 0.002N = 2658N = 2658

Clopidogrel+ ASA*

Placebo+ ASA*

Pe

rcen

tual

e

* In combination with standard therapy Mehta, SR. et al for the CURE Trial Investigators. Lancet. August 2001.

PCI-CUREDecessi/IMA in 2658 pazienti sottoposti

a PTCA nello studio CURE

Start and continue clopidogrel 75 mg/d in combination with aspirin

for post ACS or post PCI with stent placement patients for up to 12 months

for post PCI-stented patients

>1 month for bare metal stent,

>3 months for sirolimus-eluting stent

>6 months for paclitaxel-eluting stent

*Clopidogrel is generally given preference over Ticlopidine because of a superior safety profile


Clopidogrel RecommendationsClopidogrel Recommendations




EVENTIEVENTI

• ASPIRINA• CLOPIDOGREL• BETA BLOCCANTI• STATINE• ACE- INIBITORI • SARTANI• OMEGA 3

Beta bloccanti nella Prevenzione Secondaria Metanalisi di 17 Trials

Riduzione di circa il 20% del rischio di morte dopo IMA in p. in terapia cronica con b-bloccanti vs. placebo


Start and continue indefinitely in all post MI, ACS, LV dysfunction with or without HF symptoms, unless contraindicated.

Consider chronic therapy for all other patients with coronary or other vascular disease or diabetes unless

contraindicated.

*Precautions but still indicated include mild to moderate asthma or chronic obstructive pulmonary disease, insulin dependent diabetes mellitus, severe peripheral arterial disease, and a PR interval >0.24 seconds.

MI=Myocardial infarction, HF=Heart Failure

-blocker Recommendations-blocker Recommendations





EVENTIEVENTI

• ANTIPIASTRINICI• BETA BLOCCANTI• STATINE• ACEINIBITORI • PUFA

Effetti delle statine sulla biologia della placca aterosclerotica

Riducono la trombogenicità ematica

Inibiscono l’aggregazione piastrinica

Gli effetti sulla proliferazionedi VSMC e la sintesi

di matrice differisconoper le varie statine

Riducono l’infiltrazionedi cellule infiammatorie nella placca

Migliorano la funzione endoteliale

Riducono l’accumulo di lipidiAccumulo di lipidi modificati

Migrazione di cellule infiammatorie

Attivazione delle cellule endoteliali

Attivazione di cellule infiammatorie

Aggregazione delle piastrine

Reclutamento di VSMC

Proliferazione di VSMC e biosintesi di matrice

Formazione del cappuccio fibroso

Rottura della placca

Trombosi

adapted from Rosensonet al. JAMA1998;279:1643–1650

Pleiotropic effects ascribed to statins

Improve endothelial function & vasomotion

NO bioavailability

circ. endothelial progenitor cells

Decrease matrix degradation

macrophage metalloproteinase

collagen content

Reduce inflammation within plaque CRP

monocyte adhesion

Reduce platelet aggregability

Reduce thrombus formation PAI-1

tF

Promote plaque remodeling HDL-Chol LDL-Chol TGL

Jalal I et al. Effect of Hydroxymethyl Gllutaryl Coenzyme A Reductase Inhibitor Therapy on High Sensitive C-Reactive Protein Levels. Circulation, 103: 1933-1935; 2001

Atorvastatina(10 mg)

*

P < 0.025 vs. basale

Statine e variazione % della PCR (proteina C-reattiva)

-10

-5

0

-15

-20

-25

-30

% r

iduzi

on

e

Simvastatina(20 mg)

Pravastatina(40 mg)

*

*

*

(n=22, LDL-C>130 mg%, 6 settimane di trattamento)

ACSACSACSACSPrimary preventionPrimary prevention

• AFCAPS AFCAPS (lov 20-40 mg)(lov 20-40 mg)

• WOSCOPS WOSCOPS (pra 40 mg)(pra 40 mg)

• ASCOTASCOT/ / CARDS CARDS (ato 10 (ato 10 mg)mg)

Primary preventionPrimary prevention

• AFCAPS AFCAPS (lov 20-40 mg)(lov 20-40 mg)

• WOSCOPS WOSCOPS (pra 40 mg)(pra 40 mg)

• ASCOTASCOT/ / CARDS CARDS (ato 10 (ato 10 mg)mg)

Secondary preventionSecondary prevention• 4S 4S /HPS (sim 20-40 mg)/HPS (sim 20-40 mg)• CARECARE /LIPID (pra 40 /LIPID (pra 40

mg)mg)• LIPS (flu 80 mg)LIPS (flu 80 mg)• TNT/IDEAL (ato >10 -80 TNT/IDEAL (ato >10 -80

mg)mg)

Secondary preventionSecondary prevention• 4S 4S /HPS (sim 20-40 mg)/HPS (sim 20-40 mg)• CARECARE /LIPID (pra 40 /LIPID (pra 40

mg)mg)• LIPS (flu 80 mg)LIPS (flu 80 mg)• TNT/IDEAL (ato >10 -80 TNT/IDEAL (ato >10 -80

mg)mg)Intensive tIntensive treatmentreatment(atorvastatin 40-80 mg)(atorvastatin 40-80 mg)

Statins administration in primary and secondary prevention

Pre-clinical CHDPre-clinical CHD Chronic CHDChronic CHD

Early statinsEarly statinsMiraclA to ZProve IT NRMI

MIRACL

Colesterolemia (212-309 mg/dL)

cholesterol level was <240 mg/dL

Early statins in ACS: What Evidence ?

Observational studies Stenestrand et al , 2001 (RIKS-HIA database) Aronow et al, 2001 (GUSTO-IIB+PURSUIT) Newby et al, 2002 (SYMPHONY) Fonarow et al, 2005 (NRMI-4) Lenderink et al, 2006 (Euro Heart Survey ACS)

Large RCTs MIRACL (2001) A to Z (2004) PROVE-IT TIMI 22 (2004)

Meta-analysis

Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77% Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta.

Lenderink et al, Eur Heart J 2006;27:1799-1804

Very early (<24 hrs) statin therapy in patients with ACS associated with reduced mortality

HR 0.44 (95% CI 0.31-0.64)

77

HR 0.16 (95% CI 0.08-0.37)

(n=1426)(n=1426)

(n=6771)(n=6771)

Euro Heart Survey 2001-01 (10,484 patiensEuro Heart Survey 2001-01 (10,484 patiens))

Lenderink et Al. Eur Heart J 2006

4 mesi4 mesi

Terapia standard + Terapia standard + atorvastatina 80 mgatorvastatina 80 mg

3.086Pazienti

3.086Pazienti

Terapia standard + Terapia standard + PlaceboPlacebo

MIRACL(Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol

Lowering)

Disegno dello studio

PopolazionePopolazione

Infarto Non-Q Angina instabile randomizzazione

24-96 ore dal ricovero esclusione:

prevista CABG/ PTCA comparsa di onda Q

< 28 giorni, CABG < 3 mesi,

PTCA < 6 mesi, NYHA IIIb/IV, TC > 7 mmol

Endpoint primario• tempo al 1° evento ischemico (morte per CHD,

IMA non-fatale,arresto cardiaco)

mod. from Schwartz G et al, Am J Cardiol 2005;96:45F–53F

Intensive, but not moderate, statin treatment reduces early ischemic events after ACS

Months of randomized treatment

MIRACL MIRACL A to ZA to Z

RR=0.84RR=0.84P=0.048P=0.048RR=0.84RR=0.84P=0.048P=0.048

RR=1.01RR=1.01P=NSP=NSRR=1.01RR=1.01P=NSP=NS

Schwartz et Al. Am J Cardiol 2005

Intensive, but not moderate, statin treatment reduces early ischemic events after ACS

Kaplan-Meier event curves for the primary end point

RR=0.84RR=0.84p=0.048p=0.048RR=0.84RR=0.84p=0.048p=0.048

HR=0.8HR=0.8P =0.03P =0.03HR=0.8HR=0.8P =0.03P =0.03

RR=1.01RR=1.01p=NSp=NS

RR=1.01RR=1.01p=NSp=NS

D

eath

, A

MI,

str

oke,

US

A,

revascu

lari

zati

on

>

30

days

MIRACLMIRACL A to Z A to Z PROVE IT PROVE IT

Months of randomized treatmentMonths of randomized treatment

Frequenza delle mialgie in rapporto al dosaggio utilizzato

Cannon et al, J Am Coll Cardiol 2006;48:438-45

Severe adverse event rates for intensive vs moderate statin therapy (n. 27,548 pts)

Standard dose

High dose

Standard dose

High dose

Standard dose

High dose

PROVE IT (n=4162) 0% 0% 0.1% 0.1% 1.1% 3.3%

A to Z (n=4497) 0% 0.13% 0.04% 0.4% 0.36% 0.84%

TNT (n=10001) 0.06% 0.04% 0% 0% 0.18% 1.2%

IDEAL (n=8888) 0.07% 0.05% 0% 0% 0.16% 1.37%

RhabdomyolysisRhabdomyolysisCPK >10 xULNCPK >10 xULNAST/ALT >3 xULNAST/ALT >3 xULN

Lipid Management GoalLipid Management Goal

LDL-C should be less than 100 mg/dL

Further reduction to LDL-C to < 70 mg/dL is reasonable



If TG >200 mg/dL, non-HDL-C should be < 130 mg/dL




EVENTIEVENTI

• ASPIRINA• CLOPIDOGREL• BETA BLOCCANTI• STATINE

• ACE-INIBITORI• SARTANI• OMEGA 3

Studio interrotto anticipatamente per chiara e significativa riduzione di mortalità nel gruppo ramipril.

Nei diabetici il beneficio è stato ancora più evidente.

Effects of ACE-inhibitors on mortality in AMI(Long Term Clinical Trials)

210,5

AIRE

TRACE

SAVE

ACE inhibitorsbetter

Placebobetter

Relative Risk of mortality: - 26%Relative Risk of mortality: - 26%

Paz con EF<40%;

Segni e/o sintomi da CHF;

IMA anteriore

Effects of ACE-inhibitors on mortality in AMI(Short Term Clinical Trials)

210,5

SMILE

ISIS-4

GISSI-3

ACE inhibitorsbetter

Placebobetter

Relative Risk of mortality: - 6,7%Relative Risk of mortality: - 6,7%

Arruolati tutti i paz. Con IMA

FWP breve 1-2 mesi

ACE Inhibitor RecommendationsACE Inhibitor Recommendations

Use in all patients with LVEF < 40%, and those with diabetes or chronic kidney disease indefinitely, unless contraindicated

Consider for all other patients

Among lower risk patients with normal LVEF where cardiovascular risk factors are well controlled and where revascularization has been performed, their use may be considered optional



ACE=Angiotensin converting enzyme, LVEF= left ventricular ejection fraction





EVENTIEVENTI

• ASPIRINA• BETA BLOCCANTI• STATINE• ACE- INIBITORI • SARTANI• PUFA

Angiotensin Receptor Blocker Angiotensin Receptor Blocker RecommendationsRecommendations

Use in patients who are intolerant of ACE inhibitors with HF or post MI with LVEF less than or equal to 40%.

Consider in other patients who are ACE inhibitor intolerant.

Consider use in combination with ACE inhibitors in systolic dysfunction HF.


ACE=Angiotensin converting enzyme inhibitor, LVEF=Left Ventricular Ejection fraction, HF=Heart failure, MI=Myocardial infarction






EVENTIEVENTI

• ASPIRINA• BETA BLOCCANTI• STATINE• ACE- INIBITORI • SARTANI• Omega 3

PUFA (GISSI-Prevenzione)• 11324 pz con recente IMA sono stati randomizzati a ricevere

un trattamento a base di acidi grassi polinsaturi n-3 (PUFA) (1 g/die), vitamina E (300 mg/die), la loro combinazione oppure niente.

• Follow-up di 3.5 anni.• End point primario: misura combinata di mortalità totale,

ictus cerebrale e reinfarto non fatale.

RISULTATI : N-3 PUFA: - 20 % mortalità totale, - 30 % mortalità cardiovascolare, - 45 % morte improvvisa. - Non variazione significativa di eventi non fatali come reinfarto ed ictus.

Vitamina E: lieve riduzione non significativa dell’end point combinato.

PUFA + Vitamina E: stessi risultati del gruppo PUFA.

Terapia farmacologica prevenzione terziaria

Da Mukherjee et al., Heart 2004. Modificata

ACE inibitori

ACE inibitori

Beta bloccanti

Beta bloccanti

ASAASA Clopidogrel

Clopidogrel

Statine

Statine

Omega3Omega3

Effetti sulla mortalità a 6 mesi a seconda del livello di appropriatezza

ConclusioniConclusioniIl trattamento aggressivo dei fattori di rischio dopo un a sindrome coronarica acuta è dimostrato che: - migliora la sopravvivenza , - riduce la probabilità di eventi.

A tal scopo ogni sforzo dovrebbe essere fatto per far sì che tutti i pazienti ricevano l’ adeguato trattamento ( evidence-based) raccomandato dalle linee guida e continuarlo per tutta la vita a meno che non esistano controindicazioni o intolleranza.

E’ chiaro che il trattamento farmacologico deve essere associato ad un cambiamento dello stile di vita del paziente .In questo caso potremo ottenere un vero miglioramento della qualità di vita.

Questo è possibile : aumentando l’aderenza alle linee guida ( registro) ambulatorio di follow-up dedicato collaborazione e integrazione ospedale-territorio

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