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Diuretici

Università degli studi di CagliariFacoltà di Medicina e ChirurgiaDipartimento di Neuroscienze”B. B. BrodieSezione Farmacologia ClinicaProf.ssa Maria Del Zompo

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Diuretici

• Inibitori dell’anidrasi carbonica

• Diuretici osmotici

• Tiazidici e congeneri

• Diuretici dell’ansa

• Diuretici risparmiatori di potassio

• Antagonisti dei recettori per i mineralcorticoidi

I diuretici aumentano la velocità del flusso urinario e l’escrezione di ioni sodio, per questo possono essere utilizzati per ripristinare il volume e la composizione dei liquidi corporei in diverse situazioni cliniche: ipertensione, insufficienza renale e cardiaca, sindrome nefrosica e cirrosi.

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Inibitori dell’anidrasi carbonica

escrezione urinaria di HCO3-

pH urinario con conseguente acidosi metabolica

aumento del rilascio di Na+ e Cl - nell’ansa di Henle (con successivo riassorbimento della maggior parte del Cl- e di una parte del Na+)

escrezione di K + conseguente al maggiore rilascio di Na+ nella zona distale del nefrone

rilascio di soluti dalla macula densa

resistenza arteriola afferente, riduzione del flusso renale e velocità di filtrazione glomerulare

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Na+

Inibitori AC

K+

ATP

Na+Na+

K+

Tubulo convoluto prossimale

H2CO3

H+ + HCO3-

CO2 + H2O

HCO3-

Na+

HCO3- + H+

AC AC

H2O + CO2

H2CO3

+

Meccanismo d’azione degli inibitori dell’anidrasi carbonicaLe cellule epiteliali del tubulo prossimale sono ricche di anidrasi carbonica, enzima zinco-dipendente localizzato nelle membrane luminali e basolaterali e nel citoplasma. Questo enzima svolge un ruolo chiave nel riassorbimento del NaHCO3 e nella secrezione acida. Nel tubulo prossimale l’energia libera del gradiente del sodio determinata dalla pompa basolaterale del sodio, viene utilizzata da un antiporto Na-H (scambiatore sodio-idrogeno) nella membrana luminale per trasportare H nel lume tubulare in cambio di sodio. Nel lume, l’H si combina con HCO3 filtrato per formare H2CO3 che rapidamente si dissocia in CO2 e acqua in presenza di anidrasi carbonica (che accelera questo processo di migliaia di volte) nell’orletto a spazzola. La CO2 lipofila diffonde rapidamente attraverso la membrana luminale all’interno della cellula dove reagisce con l’H2O per formare H2CO3 ad opera dell’anidrasi carbonica citoplasmatica. L’attività continua dell’antiporto Na+-H+ mantiene bassa la concentrazione di intracellulare di protoni, in modo che l’H2CO3 si ionizzi spontaneamente formando H+ e HCO3

- e si crei un gradiente elettrochimico per HCO3- nella

membrana basolaterale. Questo gradiente elettrochimico viene utilizzato da un simporto per Na+-HCO3

- nella membrana baso laterale per trasportare NaHCO3nello spazio interstiziale. L’effetto risultante è il trasposto di NaHCO3 dal lume del tubulo allo spazio interstiziale seguito dal passaggio di acqua (riassorbimento isotonico). La rimozione di acqua aumenta la concentrazione di Cl- nel lume del tubulo e di conseguenza l’anione si diffonde secondo gradiente di concentrazione nello spazio interstiziale per via paracellulare. Gli inibitori dell’anidrasi carbonica determinano un blocco quasi totale del riassorbimento di NaHCO3 nel tubulo prossimale. A causa di una presenza massiccia di inibitori dell’anidrasi carbonica a livello tubulare è necessario inibire un gran numero di enzimi per rilevare un effetto sull’escrezione degli elettroliti. Il tubulo prossimale è il principale sito d’azione di questi enzimi che sono però coinvolti anche nella secrezione degli acidi titolabili del sistema dei dotti collettori dove è coinvolta una pompa protonica, questo sito costituisce un sito d’azione secondario per questi farmaci.

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• Edema in associazione ad altri farmaci

• Glaucoma

• Epilessia

Effetti collaterali

• Mielodepressione

• Reazioni allergiche

• Sonnolenza e parestesie

• Encefalopatia epatica

• Formazione di calcoli e coliche ureterali

• Aggravamento acidosi metabolica e respiratoria

Alcalinizzazione urine

Inibitori dell’anidrasi carbonica

Usi terapeutici

Nel trattamento dell’edema gli inibitori dell’anidrasi carbonica sono poco utili per la rapida insorgenza di tolleranza, dopo pochi giorni dall’inizio della somministrazione si riduce l’escrezione renale di bicarbonati e quindi dell’effetto diuretico. Il glaucoma ad angolo aperto è forse la patologia nella quale tali farmaci sono piùutilizzati. L’acetazolamide è utile anche come farmaco antiepilettico, ma la rapidità di insorgenza della tolleranza ne limita di fatto la possibilità d’impiego.

Sono descritti effetti tossici legati alla struttura sulfonamidica come allergie, depressione midollare, tossicità renale e cutanea; ridotta escrezione di ioni ammonio con iperammoniemia, precipitazione diSali di calcio fosfato nelle urine alcaline con formazione di calcoli, peggioramento di una acidosi metabolica o respiratoria, ridotta escrezione di basi organiche deboli.

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Diuretici osmotici

dell’osmolarità quando si trovano nel circolo sanguigno e nel lume tubulare

OH

OHHO

Glicerolo

Urea

OH

O

O

OH

Isosorbide

Mannitolo

OH

OH

HO

OHOH

HOO

2HN NH2

Sono farmaci filtrati spontaneamente e non riassorbiti a livellotubulare. Possono innalzare, se somministrati a dosi abbastanza elevate, l’osmolarità plasmatica e tubulare.

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Diuretici osmotici

Diuretici osmoticinel sangue

Aumentata osmolaritàdel sangue

Acqua attiratanei tessuti

Ridotta viscositàdel sangue

Ridotta liberazionedi renina

Incremento del flussoematico renale

Ridotta ipertoniadella midollare renale

Ridotto richiamo diacqua dal tratto

discendente dell’ansa

Aumento delvolume urinario

Effetto a livello dell’ansa di Henle

L’effetto dei diuretici osmotici si ritiene sia dovuto principalmente alla riduzione dell’ipertonia midollare.

• Aumento dell’escrezione urinaria di Na+, K+, Ca+, Mg+, Cl-, HCO

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- e fosfati

• Aumento del flusso renale

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Diuretici osmotici

Effetto a livello del tubulo contorto prossimale

Diuretico filtratoAumentata osmolarità

Nel lume tubulareAcqua richiamata

dai tessuti

Ridotto Riassorbimento di Na +

Diluizione dei liquidi contenuti nel lume

Diminuita concentrazionedel Na+

L’effetto dei diuretici osmotici si ritiene sia dovuto principalmente alla riduzione dell’ipertonia midollare.

• Aumento dell’escrezione urinaria di Na+, K+, Ca+, Mg+, Cl-, HCO3

- e fosfati

• Aumento del flusso renale

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Usi terapeutici

• Glaucoma acuto

• Edema cerebrale

• Necrosi tubulare acuta

• Sindrome da squilibrio da dialisi

Effetti collaterali

• Edema polmonare

• Iponatriemia

• Cefalea

Diuretici osmotici

L’uso clinico più frequente dei diuretici osmotici è legato alla rapida riduzione della pressione endocranica e oculare. Vengono anche comunemente utilizzati in caso di insufficienza renale acuta: ladiluizione delle sostanze tossiche presenti nel lume tubulare e la rimozione del materiale ostruente i tubuli incrementano la filtrazione glomerulare con miglioramento della funzionalità renale.

Un’altra indicazione è quella del trattamento della sindrome da squilibrio dialitico che si manifesta nel paziente emodializzato. Tale sindrome è causata dall’ipertono tessutale che si manifesta durante la veloce rimozione dialitici dei soluti. La ipertonicità del sangue causata dai diuretici osmotici può controbilanciare la situazione.

Il problema maggiore legato all’utilizzo dei diuretici osmotici èlegato all’espansione del volume extracellulare causato dal richiamo d’acqua dal compartimento cellulare. Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca l’aumento della volemia può causare l’insorgenza di edema polmonare acuto. È frequente la comparsa di iponatriemia, cefalea, nausea e vomito.

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Diuretici tiazidici

• Blocco del simporto Na+-Cl-

• Basso dosaggio se in monoterapia

NCH

N

R

S

H

R

H2NO2S

O OR

Le benzotiadiazepine (tiazidi) ed i diuretici ad esse correlati sono gli antipertensivi maggiormente usati negli Stati Uniti. In questa classe rientrano anche farmaci che pur non essendo benzotiadiazepine possiedono una configurazione strutturale e funzioni molecolari simili ai composti originali.

L’attenuazione dell’effetto kaliuretico caratteristico dei tiazidici può essere ottenuta grazie all’impiego di farmaci in grado di bloccare i canali per il Na+ nel tratto terminale del tubulo distale e nel dotto collettore (amiloride e triamterene), oppure mediante l’inibizione dell’azione dell’aldosterone (spironolattone). L’apporto supplementare per via orale di potassio alle dosi uguali non ha la stessa efficacia degli agenti risparmiatori di K+. Gli effetti diuretici e ipotensivi di questi farmaci aumentano notevolmente se somministrati in associazione, quindi è opportuno iniziare a bassi dosaggi.

La maggior parte dei pazienti risponde alla terapia con tiazidici con una riduzione pressoria che si verifica nell’arco di 2-4 settimane.

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Spazio interstizialeLume

ATP asi

Cl-

Na+

K+ K+

Na+

(2)

(3)

K+

Na+ (1)

(1)

Inibitori del simporto Na+-Cl-

Meccanismo d’azione dei diuretici tiazidici

Inibizione del trasporto di Na-Cl nel tubulo contorto distale. Il trasporto è potenziato da una pompa del sodio localizzata nella membrana baso-laterale. L’energia del gradiente elettrochimico di Na+ è sfruttata dal simporto Na-Cl nella membrana luminale che trasporta l’anione nella cellula epiteliale contro gradiente elettrochimico. Il Cl esce poi passivamente dalla membrana baso-laterale mediante un canale specifico. I diuretici tiazidici inibiscono il simporto Na-Cl probabilmente competendo con il sito di legame per il Cl.

L’effetto è un aumento dell’escrezione di Na e Cl. Tuttavia hanno un efficacia moderata (l’escrezione massima del carico filtrato di Na è solo del 5%) perché circa il 90% del carico filtrato èriassorbito prima di raggiungere il tubulo contorto distale. Determinano un aumento dell’escrezione di K per un maggior rilascio di Na nel tubulo distale.

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Diuretici tiazidici

Effetti collaterali

• Rari su SNC, gastrointestinali, ematici e cutanei

• Disfunzioni sessuali

• Anomalie del bilancio idrosalino

• Riduzione della tolleranza al glucosio

• Aumento dei livelli plasmatici di colesterolo LDL

L’impotenza sessuale è l’effetto che più frequentemente risulta fastidioso. Possono indurre iperuricemia e manifestare la gotta.

La deplezione di potassio è dose dipendente in un ampio intervallo di dosaggio. Tale deplezione può aumentare il rischio di aritmia ventricolare, come quella indotta da chinidina, dovuta ad anomala ripolarizzazione ventricolare che èpotenziata da farmaci che causano deplezione di potassio. La deplezione di potassio può influenzare la fibrillazione ventricolare, principale causa di morte cardiaca improvvisa e fattore che maggiormente contribuisce alla mortalitàcardiovascolare nei pazienti sottoposti a trattamento antipertensivo. In uno studio caso-controllo condotto su pazienti affetti da ipertensione è stata rilevata una correlazione positiva tra dose di diuretico e morte cardiaca improvvisa ed una correlazione inversa tra l’impiego di un’associazione con agenti risparmiatori di potassio e morte cardiaca improvvisa.

L’ipertrofia ventricolare sinistra è un fattore fortemente predittivo di un aumento di incidenza di morte cardiaca in pazienti affetti da ipertensione. I tiazidici sono dotati di un’efficienza inferiore a quella di altri farmaci antipertensivi per la riduzione di tale ipertrofia.

I tiazidici determinano innalzamento della emoglobina glicosilata in pazienti con diabete mellito, non sono quindi di prima scelta per i pazienti diabetici, mentre gli ACE inibitori ritardano il deterioramento della funzionalità renale nei diabetici. Tutti i tiazidici simili sono in grado di passare la placenta, ma non si sono visti effetti diretti sul feto. Si può comunque avere ipoperfusione della placenta. Hanno invece la capacità di passare nel latte.

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Diuretici tiazidici Usi terapeutici

• Ipertensione arteriosa

• Insufficienza cardiaca

• Nefrolitiasi cardiaca

• Nefrolitiasi calcica

• Osteoporosi

• Diabete insipido nefrogeno

• Intossicazione da bromo

• Edemi da patologie epatiche e renali

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escrezione urinaria di Na+ e Cl-

escrezione di Ca2+ e Mg2+

inibiscono l’anidrasi carbonica

escrezione di K+

escrezione di acido urico (in acuto)

flusso renale

stimolano il rilascio di renina

Diuretici dell’ansa

I diuretici dell’ansa provocano un notevole aumento dell’escrezione urinaria pari al 25% circa del carico filtrato di Na+. L’annullamento della differenza di potenziale transepiteliale determina anche una maggiore escrezione di Ca2+ e Mg2+. Alcuni diuretici dell’ansa a struttura sulfamidica come la furosemide manifestano una debole attività di inibizione dell’anidrasi carbonica. Questa proprietà da aumentare l’escrezione di HCO3

- e fosfati. L’aumentata escrezione dello ione K+ si ritiene sia invece dovuta al maggiore rilascio di Na+ dal tubulo distale (vedi inibitori del canale del sodio). In acuto i diuretici dell’ansa aumentano l’escrezione dell’acido urico, mentre la somministrazione cronica ne riduce l’escrezione, questo effetto si ritiene sia dovuto all’aumentato trasporto nel tubulo prossimale conseguente alla deplezione di liquidi con un maggiore riassorbimento di acido urico e alla competizione fra acido urico e diuretico per il meccanismo di trasporto degli acidi organici nel tubulo prossimale con minore escrezione di acido urico. Bloccando il trasporto Na-Cl i diuretici impediscono la formazione di un interstizio ipertonico midollare e la produzione di urina ipertonica se vi è carenza idrica.

L’aumento del flusso renale si ritiene sia dovuto ad un coinvolgimento delle prostaglandine anche se il meccanismo non è certo e probabilmente i FANS diminuiscono l’effetto dei diuretici dell’ansa sul flusso renale proprio per questo motivo. L’aumentato rilascio di renina è dovuto all’interferenza del trasporto del Na-Cl nella macula densa che , se si verifica una deplezione di liquidi, si determina l’attivazione riflessa del sistema nervoso simpatico e la stimolazione del meccanismo dei barocettori renali. Il rilascio di renina potrebbe anche essere mediato dalle prostaglandine.

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Spazio interstizialeLume

ATP asi

Cl-

Na+

K+K+

Na+

(2)

(3)

Na+ (1)

(2)

Inibitori del simporto Na+-K--2Cl-

Cl-

Cl-

(+)(-)

60 mV

(1)

(1)

Ca2+

(-)(+)

70 mV

Mg2+

K+

(1) K+

(+)

10 mV

(-)

Meccanismo d’azione dei diuretici dell’ansa

Il simporto Na-K-Cl sfrutta l’energia liberata dal gradiente elettrochimico di Na determinato dalla pompa del sodio nella membrana basolaterale e trasporta contro gradiente K e Cl all’interno della cellula. I canali del K nella membrana luminale costituiscono una via di conduzione per il riciclo apicale di questo catione mentre i canali per il cloro della membrana basolaterale consentono la fuoriuscita di questo ione. Le membrane luminali possiedono solo canali per il K, la membrana basolaterale invece possiede canali sia per il K che per il Cl facendo sì che il versante del lume risulti positivo rispetto allo spazio interstiziale. Questa differenza di potenziale positiva verso il lume respinge i cationi (Na, Ca e Mg) e traina il flusso paracellulare di questi ioni verso lo spazio interstiziale. Questi simporti bloccano il trasporto di questi sali nell’ansa di Henle.

I diuretici dell’ansa bloccano il simporto Na-K-Cl nel tratto ascendente dell’ansa di Henle. Sono molto efficaci, per questo detti drastici, per due motivi

1. circa il 25% del carico di sodio filtrato normalmente viene riassorbito in questo segmento

2. i segmenti del nefrone a valle del tratto ascendente non possiedono la capacità di riassorbimento necessaria a recuperare il flusso escreto in uscita.

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Usi terapeutici

• Edema polmonare acuto

• Scompenso cardiaco cronico

• Ipertensione arteriosa

• Edema nella sindrome nefrosica

• Edema e ascite da cirrosi epatica

• Diuresi forzata per sovradosaggio farmaci

• Ipercalcemia

• Edema in corso di insufficienza renale cronica

• Iponatriemia fatale

Diuretici dell’ansa

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• Iponatriemia/deplezione del volume di liquidi extracellulari

• Alcalosi ipocloremica

• Ipokaliemia (aritmie cardiache)

• Ipomagnesiemia

• Ipocalcemia

Diuretici dell’ansa

• Ototossicità

• Iperuricemia

• Iperglicemia

• Aumento LDL, trigliceridi

• Eruzioni cutanee , fotosensibilità

Effetti collaterali

Le reazioni avverse da diuretici dell’ansa sono legate principalmente all’alterazione del bilancio idrosalino. Un eccessivo utilizzo di diuretici dell’ansa può causare una grave carenza di Na+

nell’organismo che si può manifestare come iponatriemia e/o deplezione del volume di liquidi extracellulari associata ad ipotensione, minore GFR, collasso circolatorio, trombolisi e, inpazienti affetti da malattie epatiche encefalopatia epatica. Se l’apporto dietetico di K+ non è sufficiente si può manifestare ipokaliemia e ciò può indurre aritmie cardiache in particolare modo nei pazienti che assumono glicosidi cardioattivi, la carenza di Mg2+

può causare aritmie e l’ipocalcemia rari casi di tetano.

L’ototossicità che si manifesta con ronzii, disturbi dell’udito, sordità, si ritiene che l’ototossicità possa essere causata dalla modificazione del trasporto degli elettroliti che modifica la composizione dell’endolinfa.

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Diuretici risparmiatori di potassio

• Inibitori dei canali per il sodio nell’epitelio renale

• Blocco del canale e iperpolarizzazione della membrana luminale

• Riduzione della velocità di eliminazione del K+, H+, Ca+ e Mg+

Appartengono a questa classe tutti i diuretici accomunati dalla capacità di ridurre l’escrezione di potassio e quindi in grado di causare iperkaliemia.

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Spazio interstizialeLume

ATP asi

Na+

K+ K+

Na+

(2)

(3)Na+

Inibitori dei canali per il Na+

(+)(-)

75 mV

(-)(+)60 mV

(+)15 mV

(-)

K+

Cellula principale

Cellula principale

HCO3-

Cl-

(1)

(1)H+

Cellula intercalare di tipo A

Cellula principale

ATP asi

Cl-H2CO3

HCO3-H+

CO2 + H2O

CO2 + H2O

Anidrasicarbonica

Meccanismo d’azione dei diuretici risparmiatori di potassio

Risparmiatori di potassio: inibitori dei canali per il sodio nel tubulo distale e dotto collettore, triamterene e amiloride e spironolattone che èantagonista dell’aldosterone.

Sono farmaci ad attività antikaliuretica. Nel tubulo distale finale e nel dotto collettore le cellule principali presentano sulla membrana luminale un canale per il Na+ che ne permette l’ingresso nella cellula, secondo il gradiente elettrochimico creato dalla pompa per il Na+ nella membrana basolaterale. La maggiore permeabilità del Na+ al lato luminale provoca la depolarizzazione di questo lato e non di quello basolaterale determinando così una differenza transepiteliale negativa. Ciò facilita l’escrezione di K+ nella membrana luminale. Gli inibitori dell’anidrasi carbonica, i diuretici dell’ansa e i tiazidici fanno aumentare il rilascio del Na+ nell’ultima parte del tubo distale e nel dotto collettore con incremento dell’escrezione di H+ e K+. La maggiore concentrazione di Na+ nel lume del nefrone distale determina un aumento della depolarizzazione della membrana luminale e facilita l’escrezione del K+. Il blocco del canale al sodio iperpolarizza la membrana luminale e riduce il voltaggio transepiteliale negativo verso il lume. Poiché la differenza di potenziale negativa verso il lume si oppone di norma al riassorbimento dei cationi e ne facilita l’eliminazione, la minore negatività di questo voltaggio riduce la velocità di escrezione di K+, H+, Ca+ e Mg2+.

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Usi terapeutici

• Mantenimento dei normali valori plasmatici di K+ in combinazione con altri diuretici

Effetti collaterali• Iperkaliemia

• Riduzione tolleranza al glucosio

• Fotosensibilizzazione

• Deficit di acido folico

• Nefriti interstiziali e calcoli renali

• Nausea, vomito, diarrea, cefalea

Diuretici risparmiatori di potassio

Deficit di acido folico da triamterene antagonista debole dell’acido folico.

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Antagonisti dei recettori per i mineralcorticoidi

• Blocco del canale e iperpolarizzazione della membrana luminale

• Riduzione della velocità di eliminazione del K+, H+, Ca2+ e Mg+

dipendenti dai livelli di aldosterone

• Spironolattone

• Canrenone

• Canreonato di potassio

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Spazio interstizialeLume

Na+

Nucleo R

AIP

Aldosterone

Antagonisti dell’aldosterone

Mitocondri

mRNA

ATP

K+

ATP

Na+Na+

K+

ATP

Tubulo convoluto distale

Meccanismo d’azione degli antagonisti dei recettori per i mineralcorticoidi

Le cellule epiteliali del tubulo distale finale e del dotto collettore contengono recettori per i mineralcorticoidi citoplasmatici con elevata affinità per l’aldosterone. Questo recettore appartiene alla famiglia dei recettori per gli ormoni steroidei, ormoni tiroidei. L’aldosterone entra nella cellula epiteliale della membrana basolaterale si lega al recettore con il quale forma un complesso che si lega a specifiche sequenze del DNA e regola l’espressione di varie proteine. Queste proteine attivano canali e pompe del sodio silenti già presenti nella membrana cellulare, con aumento della conduttanza per il sodio che determina una maggiore forza di traino per la secrezione di K+ e H+ nel lume del tubulo.

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Usi terapeutici

• Mantenimento dei normali valori plasmaticidi K+ in combinazione con altri diuretici

• Iperaldosteronismo primario

• Edema refrattario associato ad iperaldosteronismo secondario

Reazioni avverse

• Iperkaliemia

• Ginecomastia, impotenza, riduzione della libido, irsutismo, irregolaritàdel ciclo mestruale

• Diarrea, gastrite, emorragie GI

Antagonisti dei recettori per i mineralcorticoidi

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