D I P A R T I M E N T O D I

N E U R O S C I E N Z E

P E R S O N A L E

Capo Dipartimento Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol. Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative

Capo Laboratorio Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol. Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative: Capo Unità Diego ALBANI, Dr. SCi.Biol, Unità di Trauma spinale acuto e Rigenerazione Capo Unità Pietro VEGLIANESE, Dr. Sci Biol Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale Capo Laboratorio Barbara D’AVANZO, Dr.Filo. Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso Capo Laboratorio Maria Grazia DE SIMONI, Dr.Sci.Biol. Unità Terapia Cellulare e Danno Cerebrale Acuto Capo Unità Elisa Roncati Zanier, Dr. Med..Chir Laboratorio di Malattie Neurologiche

Capo Laboratorio Ettore BEGHI, Dr.Med.Chir. Laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione Capo Laboratorio Tiziana BORSELLO, Dr.Sci.Biol Laboratorio di Neurobiologia Molecolare

Capo Laboratorio Caterina BENDOTTI, Dr.Farm. Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni

Capo Laboratorio Roberto CHIESA, Dr.Biol

Laboratorio di Neurochimica e Comportamento Capo Laboratorio Roberto W. INVERNIZZI, Dr. Sci Biol Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo: Capo Unità Mirjana CARLI, PhD Laboratorio di Neurologia Sperimentale

Capo Laboratorio Annamaria VEZZANI, Dr.Sci.Biol. Unità Fisiopatologia della comunicazione glio-neuronale Capo Unità Teresa RAVIZZA, Dr.Sci.Biol

Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica

Capo Laboratorio Ugo LUCCA, MSc Unità di Epidemiologia Geriatrica Capo Unità Mauro TETTAMANTI, Dr.Sci.Biol. Unità di Farmacologia Geriatrica Capo Unità Emma RIVA, Dr.Med.Chir. Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale

Capo Laboratorio Luigi CERVO, PhD Laboratorio di Valutazione della Qualità dei Servizi per l’Anziano Capo Laboratorio Alessandro NOBILI, Dr.Med.Chir.

C U R R I C U L A V I T A E

Gianluigi Forloni si è laureato in Scienze Biologiche all'Università di Milano. nel 1985. Dal 1986 al 1988 è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università Johns Hopkins di Baltimora (USA). All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neurobiologia dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative e dal 2002 è anche Capo del Dipartimento di Neuroscienze. Gli interessi di ricerca riguardano le basi genetiche e biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare alla malattia di Alzheimer, alle encefalopatie spongiformi e al morbo di Parkinson. E’ stato membro di diverse commissioni europee per la valutazioni di progetti nell’ambito delle malattie neurodegenerative e attualmente fa parte del gruppo di coordinamento del Consorzio IMI-Pharmacog della Comunità Europea (27 partner). E’ Presidente dell'Associazione Italiana per la Ricerca sull'Invecchiamento Cerebrale (AIRIC), del membro del Comitato Scientifico di SINDEM e dell’European Accademy of Science. E' autore di oltre 240 pubblicazioni su riviste internazionali, e di circa 30 tra review e capitoli di libri. Principali pubblicazioni

Forloni G., Angeretti N., Chiesa R., Monzani E., Salmona M., Bugiani O.,Tagliavini F. Neurotoxicity of a prion protein fragment. Nature 362: 543-546 (1993)

Forloni, G., Tagliavini, F.,Bugiani, O. and Salmona, M. Amyloid in Alzheimer’s disease and prion-related encephalopathies: Studies with synthetic peptides. Progr. Neurobiol. 49: 287- 315 (1996)

Forloni G. Iussich, S. Awan T. Colombo L. Angeretti, N. Girola, L. Bertani, I. Poli, G. Caramelli, M. Bruzzone, MG.Farina, L. Limido, L. Rossi, G. Giaccone G. Ironside, JW. Bugiani, O.Salmona M. and Tagliavini, F. Tetracyclines affect prion infectivity Proc. Natl. Acad. Sci . New York 99: 10849-10854 (2002)

Fioriti, L. Angeretti, N.. Colombo, L., De Luigi A., Manzoni, C., Colombo A., Morbin, M., Tagliavini, F., Salmona, M. Chiesa, R. Forloni, G. Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease amyloid protein. J. Neurosci. 27: 576-83 (2007)

Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. Neuron. 60: 598-609 (2008)

Balducci, C., Beeg, M., Stravalaci, M., Bastone, A.,, Sclip, A., Biasini, E., Tapelll., Colombo, L. Canzoni, C., Borsello, T., Chiesa, R., Gobbi, M., Salmona M. Forloni, G., A oligomers impair memory independently of cellular prion potein

Proc. Natl. Acad. Sci USA, 107: 2295-2300 (2010) * Senatore, A., Colleoni, S., Verderio, C., Restelli, E., Morini, R., Codliffe, SB, Bertani, I., Mantovani, S., Canovi, M. Micotti, E., Forloni,

G., Dolphin AC., Matteoli, M., Gobbi, M., Chiesa R. Mutant Prion Protein Suppresses Glutamatergic Neurotransmission in Cerebellar Granule Neurons by Impairing Membrane Delivery of Voltage-gated Calcium Channel 2d -1 Subunit. Neuron 74: 300-313 (2012)

* Puoti, G., Bizzi, A., Forloni G., Safar JG.,Tagliavini, F., Gambetti, P. Sporadic human prion diseases: molecular insights and diagnosis. Lancet Neurology 11: 618-28 (2012)

* Polito, l, Kehoe P, Davin, A., Ghidoni, R., Benussi, L., Quadri, PL, Lucca, U., Tettamanti, M., Mariani, C., Forloni, G., Albani, D. The SIRT2 polymorphism rs10410544 as susceptibility factor for Alzheimer’s disease. Alzheimer & Dementia 9: 392-399 (2013)

* Forloni, G., Sclip, A.,Borsello, T., Balducci, C. The neurodegeneration in Alzheimer's disease and the prion protein. Prion 7: 60-65(2013)

Ettore Beghi si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 e si è specializzato in Neurologia nel 1976 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto un periodo formativo nel Dipartimento di Epidemiologia e Statistica della Mayo Clinic di Rochester, MN (USA). E’ capo del Laboratorio di Malattie Neurologiche dell’Istituto Mario Negri, Direttore dell’Unità di Neurofisiopatologia/Centro per l’Epilessia e Professore a Contratto di Neuroepidemiologia dell’Università di Milano-Bicocca a Monza. E’ membro del comitato editoriale delle riviste Epilepsia, Neuroepidemiology, Inpharma, Drugs in R & D, Clinical Drug Investigation, Neurological Sciences, Clinical Neurology and Neurosurgery, ed è revisore di numerose riviste nazionali e internazionali. Le sue principali aree di interesse e di ricerca riguardano studi di epidemiologia descrittiva, analitica e sperimentale nel settore dell’epilessia, delle neuropatie periferiche, delle cefalee e della sclerosi laterale amiotrofica. Principali pubblicazioni:

Beghi E, Pupillo E, Bonito V, Buzzi P, Caponnetto C, Chiò A, Corbo M, Giannini F, Inghilleri M, Bella Vl, Logroscino G, Lorusso L, Lunetta C, Mazzini L, Messina P, Mora G, Perini M, Quadrelli Ml, Silani V, Simone Il, Tremolizzo L; Italian Als Study Group. Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial Of Acetyl-L-Carnitine For Als. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2013:14:397-405.

Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, Uncini A, Beghi E, Messina P, Antonini G, Fazio R, Gallia F, Schenone A, Francia A, Pareyson D, Santoro L, Tamburin S, Macchia R, Cavaletti G, Giannini F, Sabatelli M; IMC Trial Group.Intravenous immunoglobulin versus intravenous methylprednisolone for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2012; 11:493-502

Beghi E, D'alessandro R, Beretta S, Consoli D, Crespi V, Delaj L, Gandolfo C, Greco G, La Neve A, Manfredi M, Mattana F, Musolino R, Provinciali L, Santangelo M, Specchio Lm, Zaccara G; On Behalf Of The Epistroke Group. Incidence And Predictors Of Acute Symptomatic Seizures After Stroke. Neurology 2011; 77:1785-1793.

E. Beghi, E. Pupillo, P. Messina, G. Giussani, A. Chio, S. Zoccolella, C. Moglia, M. Corbo, G. Logroscino, For The Eurals Group. Coffee And Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Possible Preventive Role. Am J. Epidemiol 2011; 174 : 1002-1008.

Leone Ma, Vallalta R, Solari A, Beghi E, For The First Group. Treatment Of First Tonic-Clonic Seizure Does Not Affect Mortality: Long-Term Follow-Up Of A Randomised Clinical Trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82(8):924-927.

A. Del Felice, E. Beghi, G. Boero, A. La Neve, G. Bogliun, A. De Palo, L.M. Specchio. Early Versus Late Remission In A Cohort Of Patients With Newly Diagnosed Epilepsy. Epilepsia 2010; 51: 37-42.

G. Logroscino, B.J. Traynor, O. Hardiman, A. Chiò, D. Mitchell, R.J. Swingler, A. Millul, E. Benn, E. Beghi. Incidence Of Amyotrophic Lateral Sclerosis In Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 385-390.

Leone Ma, Solari A, Beghi E, For The First Group. Treatment Of The First Tonic-Clonic Seizure Does Not Affect Long-Term Remission Of Epilepsy. Neurology 2006; 67: 2227-2229

Caterina Bendotti, laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984; negli anni 1986-1988 è stata ricercatrice presso il Dipartimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. Tra il 1984 e il 1992 è stata ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia e nel 1992 è diventata responsabile dell’Unità di Neurobiologia Molecolare. Dal 1998 è capo laboratorio e l’area di ricerca principale è lo studio dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica. Dal 2002 è membro dell’Editorial Board del Journal of Neurochemistry e dal 2009 della rivista CNS. Nel 2003-2007 è stata membro delle commissioni ministeriali per lo studio delle problematiche concernenti la diagnosi, la cura e l’assistenza dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica. Dal 2005-2009 è stata membro del consiglio direttivo della Società Italiana di Neuroscienze. Nel 2006-2010 è stata membro del Research Advisory Panel del “Motor neuron Disease Association” inglese, dal 2008 membro del comitato scientifico della Thierry Latran Foundation francese. Nel 2007 ha co-organizzato il primo meeting internazionale su ”Mutant SOD1 and familial ALS: from the molecule to man” a Milano (13-16 Settembre). E’ revisore scientifico di 11 riviste scientifiche internazionali e revisore di grants di 6 differenti agenzie di finanziamento. Autrice e coautrice di oltre 140 pubblicazioni di cui 130 con peer-review e relatrice di numerose comunicazioni a congressi nazionali e internazionali.

Principali pubblicazioni

Nardo G, Iennaco R, Fusi N, Heath PR, Marino M, Trolese MC, Ferraiuolo L, Lawrence N, Shaw PJ, Bendotti C. Transcriptomic indices of fast and slow disease progression in two mouse models of amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 2013; 136:3305-32

Basso M, Pozzi S, Tortarolo M, Fiordaliso F, Bisighini C, Pasetto L, Spaltro G, Lidonnici D, Gensano F, Battaglia E, Bendotti C, Bonetto V.Mutant copper-zinc superoxide dismutase (SOD1) induces protein secretion pathway alterations and exosome release in astrocytes: implications for disease spreading and motor neuron pathology in amyotrophic lateral sclerosis. J Biol Chem. 2013; 288:15699-711

Bendotti C, Marino M, Cheroni C, Fontana E, Crippa V, Poletti A, De Biasi S.. Dysfunction of constitutive and inducible ubiquitin-proteasome system in amyotrophic lateral sclerosis: Implication for protein aggregation and immune response. Prog Neurobiol. 2012 97:101-26.

Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M, Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. Amyotrophic lateral sclerosis multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS One. 2011;6(10):e25545.

Crippa V, Sau D, Rusmini P, Boncoraglio A, Onesto E, Bolzoni E, Galbiati M, Fontana E, Marino M, Carra S, Bendotti C, De Biasi S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Hum Mol Genet. 19:3440-56, 2010

Ludolph AC, Bendotti C, Blaugrund E, Chio A, Greensmith L, Loeffler JP, Mead R, Niessen HG, Petri S, Pradat PF, Robberecht W, Ruegg M, Schwalenstöcker B, Stiller D, van den Berg L, Vieira F, von Horsten S. Guidelines for preclinical animal research in ALS/MND: A consensus meeting. Amyotroph Lateral Scler.11(1-2):38-45, 2010

Bendotti C, Carrì MT. Amyotrophic lateral sclerosis: mechanisms and countermeasures. Antioxid Redox Signal. 11:1519-22, 2009 Pizzasegola C, Caron I, Daleno C, Ronchi A, Minoia C, Carrì MT, Bendotti C.Treatment with lithium carbonate does not improve disease

progression in two different strains of SOD1 mutant mice. Amyotroph Lateral Scler. 10(4):221-8, 2009 Nardo G, Pozzi S, Mantovani S, Garbelli S, Marinou K, Basso M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V.Nitroproteomics of peripheral blood

mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid Redox Signal. 11:1559-67, 2009 Cheroni C, Marino M, Tortarolo M, Veglianese P, De Biasi S, Fontana E, Zuccarello LV, Maynard CJ, Dantuma NP, Bendotti

C.Functional alterations of the ubiquitin-proteasome system in motor neurons of a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet. 18(1):82-96, 2009

Carri MT, Grignaschi G, Bendotti C. Targets in ALS: designing multidrug therapies. Trends Pharmacol Sci. 27(5):267-73, 2006

Bendotti C, Carri MT. Lessons from models of SOD1-linked familial ALS. Trends Mol Med. 10(8):393-400, 2004.

Migheli A., Atzori C., Piva R., Tortarolo M., Girelli M., Schiffer D. and Bendotti C. Lack of apoptosis in mice with ALS. Nature Medicine: 5, 966-967, 1999.

Tiziana Borsello ha conseguito la laurea in Scienze Biologiche nel 1990 a Torino e il PhD in Neuroscienze presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Torino nel 1994. Ha poi passato un periodo di un anno in Olanda all’Istituto “The Netherlands Research Institute of Amsterdam” con un European Science Foundation scholarship. Dal 1997 al 1999 è stata una ricercatrice del progetto MURST presso l’Istituto di Neurobiologia del CNR di Roma. Dal 1999 al 2003 è stata Premier Assistant al DBCM, Università di Losanna, Svizzera, e nel 2004 è diventata capo laboratorio presso lo stesso Istituto. Dal 2004 lavora presso il laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative all’Istituto Mario Negri dove è diventata capo unità nel 2007. Nel 2005 ha vinto il premio Pfizer (Prize of the Pfizer Foundation, Neuroscience and Diseases Nervous System). Ad oggi è capo del laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione presso lo stesso istituto. I suoi interessi di ricerca sono focalizzati sulla comprensione dei meccanismi di morte neuronale col fine ultimo di sviluppare nuove strategie neuroprotettive. In particolare lo studio ha la finalità di studiare le molecole chiave che regolano i pathways di morte neuronale attivati in condizioni patologiche nel sistema nervoso

centrale (stress eccitotossici, danno ischemico, Traumatic Brain Injury e malattie neurodegenerative croniche come l’Alzheimer) per poter interferire specificatamente con questi in modo da ottenere neuroprotezione. Principali pubblicazioni

Sclip A, Arnaboldi A, Colombo I, Veglianese P, Colombo L, Messa M, Mancini S, Cimini S, Morelli F, Antoniou X, Welker E, Salmona M,

Borsello T. Soluble Aβ oligomer-induced synaptopathy: c-Jun N-terminal kinase's role. J Mol Cell Biol. 2013;5 277-9. Esposito S, Pristerà A, Maresca G, Cavallaro S, Felsani A, Florenzano F, Manni L, Ciotti MT, Pollegioni L, Borsello T, Canu N.

Contribution of serine racemase/d-serine pathway to neuronal apoptosis. Aging Cell. 2012;11(4):588-98. Repici M, Chen X, Morel MP, Doulazmi M, Sclip A, Cannaya V, Veglianese P, Kraftsik R, Mariani J, Borsello T, Dusart I. Specific

inhibition of the JNK pathway promotes locomotor recovery and neuroprotection after mouse spinal cord injury. Neurobiol Dis. 2012;46:710-21.

Feligioni M, Brambilla E, Camassa A, Sclip A, Arnaboldi A, Morelli F, Antoniou X, Borsello T. Crosstalk between JNK and SUMO signalling pathways:deSUMOylation is protective agaist HO-induced cell injury. PLoS One. 2011;6(12):e28185. Epub 2011 Dec 2.

Sclip A, Antoniou X, Colombo A, Camici GG, Pozzi L, Cardinetti D, Feligioni M, Veglianese P, Bahlmann FH, Cervo L, Balducci C, Costa C, Tozzi A, Calabresi P, Forloni G, Borsello T. c-jun N-terminal kinase regulates soluble Abeta oligomers and cognitive impairment in AD mouse model . J Biol Chem. 2011 286:43871-80

Ploia C, Antoniou X, Sclip A, Grande V, Cardinetti D, Colombo A, Canu N, Benussi L, Ghidoni R, Forloni G, Borsello T.JNK plays a key role in Tau hyperphosporilation in Alzheimer diseases models. J Alzheimers Dis. 2011;26(2):315-29.

Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C, Borsello T, Chiesa R, Gobbi M, Salmona M, Forloni G. Synthetic Amyloid-Beta Oligomers Impair Long-Term Memory Independently Of Cellular Prion Protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:2295-300

Colombo A, Bastone A, Ploia C, Sclip A, Salmona M, Forloni G, Borsello T. JNK Regulates App Cleavage And Degradation In A Model Of Alzheimer's Disease Neurobiol Dis, 2009;33:518-25

Borsello T Ed “Neuroprotection: Methods In Molecular Biology” Published By Humana Press, Usa HYPERLINK "http://www.humanapress.com/"Humana Press, USA, Methods in Molecular Biology, June 2007

Colombo A, Repici M, Pesaresi M, Santambrogio S, Forloni G, Borsello T. The Tat-Jnk Inhibitor Peptide Interferes With Beta Amyloid Protein Stability Cell Death Differ. 2007, 14:1845-8.

Borsello T and Forloni G. JNK signalling: a possible target to prevent neurodegeneration. Current Pharmaceutical Design 2007, 13, 1875-1886

Centeno C., Repici M., Chatton J. Y., Riederer B. M., Bonny C., Nicod P., Price M., Clarke P. G., Papa S., Franzoso G. and Borsello T. Role of the JNK pathway in NMDA-mediated excitotoxicity of cortical neurons. Cell Death Differ , 2007, 14: 240-253.

Borsello T. and Bonny C.Use of cell-permeable peptides to prevent neuronal degeneration. Trend in Mol. Med. 2004, 10: 239-44 Borsello T, Clarke PG, Hirt L, Vercelli A, Repici M, Schorderet DF, Bogousslavsky J, Bonny C. A peptide inhibitor of c-Jun N-terminal

kinase protects against excitotoxicity and cerebral ischemia. Nature Med. 2003, 9: 1180-6 Luigi Cervo, Ph.D. (Open University, Milton Keynes, U.K.) dal 2006 è responsabile del Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale. Tra il 1978 ed il 2001 è stato prima ricercatore poi Capo dell’Unità di Farmacologia Comportamentale presso il Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto “M. Negri” dove ha conseguito il Diploma in Ricerca Biochimica nel 1981. Tra il 1981 ed 1983 ha trascorso un periodo formativo presso il Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Chicago (Prof. Charles Robert Schuster). Le sue aree di interesse scientifico riguardano i fenomeni di dipendenza da sostanze d’abuso e il drug craving. E’ inoltre interessato allo studio sperimentale di patologie quali l’ansia e la depressione. Autore e coautore di molte pubblicazioni scientifiche peer-reviewed, relatore di numerose comunicazioni a congressi internazionali, è revisore scientifico di diverse riviste scientifiche internazionali. Membro della Society for Neuroscience, European Behavioural Pharmacological Society, Società Italiana di Neuroscienze e della Società Italiana di Neuropsicofarmacologia.

Principali pubblicazioni

Cervo L, Carnovali, F, Stark JA, Mennini T. Cocaine-seeking behavior in response to drug-associated stimuli in rats: involvement of D3 and D2 dopamine receptors. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1150-1159.

Grignaschi G, Burbassi S, Zennaro E, Bendotti C, Cervo L. A single high dose of cocaine induces behavioural sensitization and modifies mRNA encoding GluR1 and GAP-43 in rats. Eur J Neurosci 2004; 20: 2833-2837.

Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi R. Deficits of serotonin synthesis cause resistance to antidepressants, J Neurosci 2005; 25: 8165-8172.

Cervo L, Cocco A, Petrella C, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors attenuates cocaine seeking behaviour in the rat. Int J Neuropsychopharmacol. 2007; 10: 167-181.

Burbassi S, Cervo L. Stimulation of serotonin(2C) receptors influences cocaine-seeking behavior in response to drug-associated stimuli in rats. Psychopharmacology (Berl). 2008; 196: 15-27.

Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Effects of naltrexone on cocaine- and sucrose-seeking behaviour in response to associated stimuli in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 103-109.

Fumagalli F, Franchi C, Caffino L, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Single session of cocaine intravenous self-administration shapes goal-oriented behaviours and up-regulates Arc mRNA levels in rat medial prefrontal cortex. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12: 423-429.

Watson J, Guzzetti S, Franchi C, Di Clemente A, Burbassi S, Emri Z, Leresche N, Parri HR, Crunelli V, Cervo L. Gamma-hydroxybutyrate does not maintain self-administration but induces conditioned place preference when injected in the ventral tegmental area. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13:143-153.

Di Clemente A, Franchi C, Orrù A, Arnt J, Cervo L. Bifeprunox: a partial agonist at dopamine D2 and serotonin 1A receptors, influences nicotine-seeking behaviour in response to drug-associated stimuli in rats. Addict Biol. 2012; 17: 274-286.

Cervo L, Torri V. Comment on: "Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related responses in mice" (Magnani P, Conforti A, Zanolin E, Marzotto M and Bellavite P, Psychopharmacology, 2010). Psychopharmacology (Berl). 2012; 220: 439-440.

Orrù A, Fujani D, Cassina C, Conti M, Di Clemente A, Cervo L. Operant, oral alcoholic beer self-administration by C57BL/6J mice: effect of BHF177, a positive allosteric modulator of GABA(B) receptors. Psychopharmacology (Berl). 2012; 222: 685-700.

Fumagalli F, Moro F, Caffino L, Orrù A, Cassina C, Giannotti G, Di Clemente A, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Region-specific effects on BDNF expression after contingent or non-contingent cocaine i.v. self-administration in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2013 16(4):913-8.

Cervo L, Di Clemente A, Orrù A, Moro F, Cassina C, Merlo Pich E, Corsi M, Gozzi A, Bifone A Inhibition of glycine transporter-1 reduces cue-induced nicotine-seeking, but does not promote extinction of conditioned nicotine cue responding in the rat. Addict Biol 2013 18: 800-811

Roberto Chiesa si è laureato in Scienze Biologiche con indirizzo genetico all’Università di Pavia nel 1991. Ha conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’istituto Mario Negri nel 1994. Dal 1996 al 2000 ha lavorato presso il Dipartimento di Biologia Cellulare e Fisiologia della Washington University di St. Louis, Missouri, USA. Nel 2001 è tornato in Italia con una posizione di Telethon Scientist (Istituto Telethon Dulbecco, Fondazione Telethon) presso il Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto Mario Negri, dove dirige il laboratorio di Neurobiologia dei Prioni. Studia i meccanismi molecolari alla base della disfunzione neuronale e dell’eterogeneità fenotipica delle malattie da prioni ereditarie. E’ stato insignito dei premi James L. O’Leary (1998) e Bruno Ceccarelli (2000) per la ricerca nel campo delle neuroscienze. Fa parte dei comitati editoriali delle riviste PloS ONE e Biochemical Journal. Principali pubblicazioni

Fioriti L, Dossena S, Stewart LR, Stewart RS, Harris DA, Forloni G, Chiesa R. Cytosolic prion protein (PrP) is not toxic in N2a cells and primary neurons expressing pathogenic PrP mutations. J Biol Chem. 280:11320-8 (2005)

Biasini E, Massignan T, Fioriti L, Rossi V, Dossena S, Salmona M, Forloni G, Bonetto V, Chiesa R Analysis of the cerebellar proteome in a transgenic mouse model of inherited prion disease reveals preclinical alteration of calcineurin activity. Proteomics. 6:2823-34 (2006)

Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. Neuron. 2008, 60:598-609 (2008).

Biasini E., Tapella L., Mantovani S., Stravalaci M., Gobbi M., Harris D.A. and Chiesa R. (2009) Immunopurification of pathological prion protein aggregates. PloS ONE, 4(11): e7816

Massignan T. Stewart R.S., Biasini E. Solomon I.H., Bonetto V., Chiesa R. and Harris D.A. (2010) A novel, drug-based, cellular assay for the activity of neurotoxic mutants of the prion protein. J. Biol. Chem. 285: 7752-7765

Balducci C., Beeg M., Stravalaci M., Bastone A., Sclip A., Biasini E., Tapella L., Colombo L., Manzoni C., Borsello T., Chiesa R., Gobbi M., Salmona M., Forloni G. (2010) Ab oligomers impair memory independently of cellular prion protein. Proc. Natl. Acad. Sci. 107: 2295-2300

Massignan T., Biasini E., Lauranzano E., Veglianese P., Pignataro M., Fioriti L., Harris D.A., Salmona M., Chiesa R., and Bonetto V. (2010) Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP dissociation inhibitor alpha (GDI)/Rab11 pathway. Mol Cell Proteomics 9: 611-22

Biasini E., Tapella L., Restelli E., Pozzoli M., Massignan T., and Chiesa R. (2010) The hydrophobic core region governs mutant prion protein aggregation and intracellular retention. Biochem Journal 430: 477-86

Restelli E., Fioriti L., Mantovani S., Airaghi S., Forloni G., and Chiesa R. (2010) Cell type-spcific neuroprotective activity of untranslocated prion protein. PloS ONE, 5(10): e13725

Quaglio E., Restelli E., Garofoli A., Dossena S., De Luigi A., Tagliavacca L., Imperiale D., Migheli A., Salmona M., Sitia R., Forloni G., and Chiesa R. (2011) Expression of mutant or cytosolic PrP in transgenic mice and cells is not associated with endoplasmic reticulum stress or proteasome dysfunction. PloS ONE, 6(4): e19339

Senatore A., Colleoni S., Verderio C., Restelli E., Morini R., Condliffe S.B., Bertani I., Mantovani S., Canovi M, Micotti E., Forloni G, Dolphin A.C., Matteoli M., Gobbi M., and Chiesa R. (2012) Mutant PrP suppresses glutamatergic neurotransmission in cerebellar granule neurons by impairing membrane delivery of VGCC 2-1 subunit. Neuron, 74: 300-313

Tapella L., Stravalaci M., Bastone A., Biasini E., Gobbi M. and Chiesa R. (2013) Epitope scanning indicates structural differences in brain-derived monomeric and aggregated mutant prion proteins related to genetic prion diseases. Biochem J. 454: 417-425

Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha seguito il corso della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio di Epidemiologia Generale dell’Istituto nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel Laboratorio di Epidemiologia Generale. Dal 1996 lavora nel Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale, che coordina dal 2011. Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica e valutativa alla salute mentale ai servizi di salute mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle modalità di attuazione e degli effetti della riforma psichiatrica in Italia, alla valutazione della qualità dei servizi e della loro trasformazione, con particolare attenzione all’utilizzo dei servizi residenziali per pazienti gravi, dell’efficacia degli interventi psicosociali, alla valutazione del profilo rischio-beneficio degli antipsicotici. In ambito di prevenzione del suicidio, si occupa dell’implementazione di un sistema di monitoraggio dei tentativi di suicidio e degli episodi di autolesionismo e allo studio dei programmi di prevenzione del suicidio. E’ attiva sul tema della partecipazione degli utenti e della produzione di conoscenze utili al miglioramento della gestione dei servizi di salute mentale da parte degli utenti e alla valorizzazione del loro punto di vista. E’ membro del direttivo nazionale della World Association for Psychosocial

Rehabilitation Italia. Negli anni più recenti ha svolto attività di referee per Epidemiologia e Psichiatria Sociale e per BMC Public Health. Principali pubblicazioni

Barbato A, Bossini L, Calugi S, D'Avanzo B, Fagiolini A, Koukouna D, Parabiaghi A, Rapisarda F, Rucci P, Vallarino M.Validation of the Italian version of the Functioning Assessment Short Test (FAST) for bipolar disorder.Epidemiol Psychiatr Sci. 2013; 22:187-94

D'Avanzo B, Barbato A, Erzegovesi S, Lampertico L, Rapisarda F, Valsecchi L Formal and informal help-seeking for mental health problems. A survey of preferences of italian students. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2012;8:47-51

Parabiaghi A, D'Avanzo B, Tettamanti M, Barbato A, GISAS Study Group. The GiSAS study. Rationale and design of a pragmatic randomized controlled trial on aripiprazole, olanzapine and haloperidol in the long-term treatment of schizophrenia. Contemp Clin Trials 2011; 32:675-684.

Barbato A, Parabiaghi A, Panicali F, Battino N, D'Avanzo B, De Girolamo G, Rucci P, Santone G, PROGRES-Acute Group. Do patients improve after short psychiatric admission? A cohort study in Italy Nord J Psychiatry 2010; E-pub

Campi R, Barbato A, D'Avanzo B, Guaiana G, Bonati M Suicide in Italian children and adolescents J Affect Disord 2009; 113:291-295. Barbato A, D'Avanzo B. Efficacy of couple therapy as a treatment for depression: a meta-analysis. Psychiatr Q 2008; 79:121-132. D'Avanzo B, Aliprandini E, Beghi M, Cornaggia C M, Erlicher A, Frova M, Mascarini A, Miragoli P, Righi A. Strutture residenziali e

semiresidenziali nei servizi di salute mentale. Dove sta la differenza? Epidemiologia e Psichiatria Sociale 2008; 17:57-64. Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2. Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health of the Nation

Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39:719-725. Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186:542-543. Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and public health

indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66:750-755. D'Avanzo B, Battino R N, Gallus S, Barbato A. Factors predicting discharge of patients from community residential facilities: A

longitudinal study from Italy. Aust N Z J Psychiatry 2004; 38:619-628. D'Avanzo B, Barbato A, Barbui C, Battino N, Civenti G, Frattura L. Discharges of patients from public psychiatric hospitals in Italy

between 1994 and 2000. Int J Social Psychiatry 2003; 49 27-3.

Maria Grazia De Simoni. 1978: laurea in Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, 110/110 cum laude. 1981: specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto Mario Negri di Milano. 1981-1982: post-dottorato presso l’Università di Lione, Francia. Attualmente, Capo del Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso, presso all’Istituto Mario Negri. Principali aree di ricerca: modelli sperimentali di patologie del sistema nervoso con speciale riferimento ad ischemia cerebrale e trauma cranico; ruolo dell’immunità innata nelle patologie del sistema nervoso; la riposta infiammatoria nel tessuto cerebrale: aspetti trofici e tossici; le cellule staminali come terapia del danno cerebrale acuto; marcatori periferici di patologie del CNS. Membro dei seguenti comitati editoriali: Stroke, a journal of cerebral circulation; ISRN Vascular Medicine; Frontiers in Immunology: Frontiers in Molecular Innate Immunity. Autore di circa 120 lavori scientifici su riviste internazionali. Principali pubblicazioni

Longhi L, Perego C, Ortolano F, Aresi S, Fumagalli S, Zanier ER, Stocchetti N, De Simoni MG. Tumor necrosis factor in traumatic brain

injury: effects of genetic deletion of p55 or p75 receptor. J Cereb Blood Flow Metab. 2013, 33:1182-9. Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier ER, Gesuete R, Stravalaci M, Fumagalli S, Ottria R, Reina JJ, Paladini A, Micotti E,

Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov VI, Stahl GL, Bernardi A, Gobbi M, De Simoni MG. Targeting mannose-binding lectin confers long-lasting protection with a surprisingly wide therapeutic window in cerebral ischemia.Circulation. 2012;126:1484-94

Perego C, Fumagalli S, De Simoni MG. Temporal pattern of expression and colocalization of microglia/macrophage phenotype markers following brain ischemic injury in mice. J Neuroinflam 2012; 8: 147

Helmy A, De Simoni MG, Guilfoyle MR, Carpenter KL, Hutchinson PJ. Cytokines and innate inflammation in the pathogenesis of human traumatic brain injury. Prog Neurobiol 2011; 95: 352-372.

Cipriani R, Villa P, Chece G, Lauro C, Paladini A, Micotti E, Perego C, De Simoni MG, Fredholm B, Eusebi F, Limatola C. CX3CL1 is neuroprotective in permanent focal cerebral ischemia in rodents. J Neurosci 2011; 31: 16327-16335.

Zanier ER, Montinaro M,Vigano’ V,Villa P, Fumagalli S, Pischiutta F, Longhi L, Leoni ML, Rebulla P, Stocchetti N, Lazzari L, De Simoni MG. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells protect mice brain after trauma. Crit Care Med 2011; 39:2501-2510.

Ortolano F, Maffia P, Dever G, Rodolico G, Millington OR, De Simoni MG, Brewer JM, Bushell T, Garside P, Carswell HV. Advances in imaging of new targets for pharmacological intervention in stroke: real-time tracking of T-cells in the ischemic brain. Br J Pharmacol 2010; 159: 808-811.

Ortolano F, Colombo A, Zanier ER, Sclip A, Longhi L, Perego C, Stocchetti N, Borsello T, De Simoni MG. c-Jun N-terminal kinase pathway activation in human and experimental cerebral contusion. J Neuropathol Exp Neurol 2009; 68: 964-971.

Gesuete R, Storini C, Fantin A, Stravalaci M, Zanier ER, Orsini F, Vietsch H, Mannesse MLM, Ziere B, Gobbi M, De Simoni MG. Recombinant C1-inhibitor in Brain Ischemic Injury. Annals Neurol 2009; 66: 332-342.

Longhi L, Perego C, Ortolano F, Zanier E R, Bianchi P, Stocchetti N, McIntosh T and De Simoni MG .C1-Inhibitor attenuates neurobehavioral deficits and reduces contusion volume following controlled cortical impact brain injury in mice. Critical Care Medicine 2009; 37: 659-665.

Capone C, Frigerio S, Fumagalli S, Gelati M, Principato M C, Storini C, Montinaro M, Kraftsik R, De Curtis M, Parati E, De Simoni MG. Neurosphere - derived cells exert a neuroprotective action by changing the ischemic microenvironment. PLoS ONE 2007; 2(4): e373.

Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell IL, De Simoni MG, Vezzani A. Tumor necrosis factor- inhibits seizures in mice via p75 receptors. Annals Neurol 2005; 57: 804-812.

Bergamaschini L, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Distaso M, Perego C, De Luigi A, Vergani C, De Simoni MG. Peripheral treatment with enoxaparin, a low-molecular weight heparin, reduces plaques and -amyloid accumulation in a mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci 2004; 24: 4181-4186.

Roberto W. Invernizzi ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1976 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dove è attualmente responsabile del Laboratorio di Neurochimica e Comportamento. Nel 1986 si è laureato in Scienze Biologiche, presso l’Università Statale di Milano e nel 1996 è stato nominato capo dell’Unità di Microdialisi Intracerebrale. Lo studio dei meccanismi neurochimici e dei circuiti nervosi coinvolti nella patogenesi delle principali malattie psichiatriche quali schizofrenia e depressione e del meccanismo d’azione dei farmaci psicotropi costituiscono i principali interessi del laboratorio. Dal 1987, si è dedicato allo sviluppo della tecnica della microdialisi intracerebrale per lo studio in vivo del rilascio di monoammine. Utilizzando questa tecnica, il laboratorio ha contribuito tra i primi a chiarire il ruolo degli autorecettori presinaptici della serotonina e della noradrenalina negli effetti dei farmaci antidepressivi, suggerendo una nuova ipotesi sul loro meccanismo d’azione. Attualmente, gli interessi del laboratorio sono rivolti allo studio dei meccanismi neurochimici coinvolti nella “resistenza” ai farmaci antidepressivi e al ruolo della trasmissione glutammatergica e serotoninergica corticale nei processi attenzionali. Revisore per varie riviste internazionali, nel campo della farmacologia e della neurochimica. Autore e co-autore di oltre 70 articoli con peer-review. Membro della Società Italiana di Neuroscienze e della Società Italiana di Farmacologia. Principali pubblicazioni

Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M.Dopamine D1-like and D2-like receptors in the dorsal striatum control different aspects of attentional performance in the five-choice serial reaction time task under a condition of increased activity of corticostriatal inputs.

Neuropsychopharmacology. 2013;38:701-14. Revel FG, Meyer CA, Bradaia A, Jeanneau K, Calcagno E, André CB, Haenggi M, Miss MT, Galley G, Norcross RD, Invernizzi RW,

Wettstein JG, Moreau JL, Hoener MC. Brain-specific overexpression of trace amine-associated receptor 1 alters monoaminergic neurotransmission and decreases sensitivity to amphetamine. Neuropsychopharmacology. 2012 Nov;37(12):2580-92

Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a model of cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex. Psychopharmacology (Berl). 2011;214:639-52.

Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):625-37

Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front Behav Neurosci. 2011;5:65.

Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience. 2011;176:336-48

Calcagno E, Invernizzi RW Strain-dependent serotonin neuron feedback control: role of serotonin receptors. J Neurochem 2010 114: 1701-1710

Calcagno E, Guzzetti S, Canetta A, Fracasso C, Caccia S, Cervo L, Invernizzi RW. Enhancement of cortical extracellular 5-HT by 5-HT1A and 5-HT2C receptor blockade restores the antidepressant-like effect of citalopram in non-responder mice. Int J Neuropsychopharmacol 2009 12: 793-803

Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology 2008; 196: 269-280.

Calcagno E, Canetta A, Guzzetti S, Cervo L, Invernizzi RW. Strain differences in basal and post-citalopram extracellular 5-HT in the mouse medial prefrontal cortex and dorsal hippocampus: relation with tryptophan with tryptophan hydroxylase-2 activity. J Neurochem 2007; 103 : 1111-1120

Invernizzi RW, Pierucci M, Calcagno E, Di Giovanni G, Di Matteo V, Benigno A, Esposito E. Selective activation of 5HT2C receptors stimulates GABA-ergic function in the rat substantia nigra pars reticulata: a combined in vivo electrophysiological and neurochemical study. Neuroscience 2007 144 : 1523-1535

Ugo Lucca ha conseguito il Master of Science presso l'Università di Aberdeen (UK) nel 1999. Presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” è stato ricercatore (1986-1994), poi responsabile dell'"Unità di valutazione Clinica dei Farmaci Antidemenza" (1995-1996) e, dal 1996, è responsabile del "Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica". Le sue maggiori aree di interesse riguardano l’epidemiologia e gli aspetti clinici della demenza, la storia naturale delle demenze, le malattie neuropsichiatriche dell’anziano, l’elaborazione di strumenti metodologici per lo screening diagnostico e la valutazione dello sviluppo clinico della demenza, la valutazione clinica dei trattamenti anti-demenza e di farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale (fase I, II, III e IV e studi osservazionali). Principali pubblicazioni

Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732

Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer’s disease: a prospective study. J Am Geriats Society 1993; 41: 45-49.

Lucca U, Tettamanti M, Forloni G, Spagnoli A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer’s disease. Biological Psychiatry 1994; 36: 854-856.

Imbimbo BP, Martelli P, Troetel WM, Lucchelli F, Lucca U, Thal LJ, and the Eptastigmine Study Group. Efficacy and safety of eptastigmine for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52: 700-708.

Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B-12 in mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease and Vascular Dementia. Am J Clinical Nutr 2004; 80: 114-122.

Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. New England Journal of Medicine 2006; 355: 1390.

Lucca U, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Guala A, Fasolo G, Riva E. Association of Mild Anemia with Cognitive, Functional, Mood and Quality of Life Outcomes in the Elderly: The “Health and Anemia” Study. Plos ONE 2008;3(4):e1920

Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly: The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28

Nobili A, Pasina L, Tettamanti M, Lucca U, Riva E, Marzoni I, Monesi L, Cucchiani R, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Locatelli W. Giuliani G. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of an administrative prescription database. J Clin Pharm Ther 2009;34:1-10

• Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild anemia in the elderly: the “Health and Anemia”population-based study. Haematologica 2010; 95: 1849-1856.

•Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U (2011) Interleukin-1a, Interleukin-1b and Tumor

Necrosis Factor-a genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plus” prospective study. Age (Dordr). 2012; 34:519-26

Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterase inhibitor use in Alzheimer's disease: the EPIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 497-505.

• Lucca U, Garrì M, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Maragna M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A Population-based study of dementia in the oldest old: the Monzino 80-plus study. BMC Neurology 2011; 11: 54.

Merlo A, Zemp D, Zanda E, Rocchi S, Meroni F, Tettamanti M, Recchia A Lucca U, Quadri P. Postural stability and history of falls in cognitively able older adults: the Canton Ticino study. Gait Posture. 2012; 36:662-6

Pasina L, Djade CD, Lucca U, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci M, Violi F, Mannucci PM. Association of anticholinergic burden with cognitive and functional status in a cohort of hospitalized elderly: comparison of the anticholinergic cognitive burden scale and anticholinergic risk scale: results from the REPOSI study. Drugs Aging. 2013; 30:103-12.

Alessandro Nobili si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1990 presso l’Università Statale di Milano. Attività formative: Corso di specializzazione nella Ricerca Biotecnologica Regione Lombardia, Milano 1988; Scuola Internazionale di Farmacologia; 31° Corso su: Drug Epidemiology and Post-marketing Surveillance, Erice, settembre 1990; Corso: Metodi di Studio nella Ricerca Epidemiologica, Milano, ottobre 1990. Corso: Long Term Clinical Trials, Cogne gennaio1991. Aree di interesse: Metodologia della sperimentazione clinica controllata, farmacoepidemiologia e post-marketing surveillance con particolare riferimento all’area geriatrica e alle problematiche correlate alla politerapia, alle interazioni tra farmaci e alla gestione dei pazienti con patologie croniche multiple. Metodologia della valutazione e verifica della qualità degli interventi sanitario-assistenziali e dei servizi per gli anziani. Strategie di valutazione dell'impatto della demenza sulla famiglia e sugli operatori delle istituzioni geriatriche. Epidemiologia, programmazione e valutazione dei servizi sul territorio per gli anziani. Metodologia dell'informazione sul farmaco. Dal 1996 Responsabile “Servizio Informazione sui Farmaci per l’anziano”, Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA, per l’EMEA, Editor per la Micromedex® Thompson Health Care, Colorado, USA. Consulente Scientifico "Federazione Alzheimer Italia". Dal 2007 Capo del Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l’Anziano. Principali pubblicazioni

Nobili A, Riva E, Tettamanti M, et al. The effect of a structured intervention on cergivers of patients with dementia and problem behaviour: a randomized controlled pilot study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18: 75-82.

Nobili A, Piana I, Balossi L, Pasina L, Matucci M, Tarantola M, Trevisan S, Riva E, Lucca U, Tettamanti M. Alzheimer special care units compared with traditional nursing home for dementia care: are there differences at admission and in clinical outcomes? Alzheimer Dis Assoc Disord. 2008 22:352-61.

A. Nobili, L. Pasina, M. Tettamanti, U. Lucca, E. Riva, I. Marzona, L. Monesi, R. Cucchiani, A. Bortolotti, I. Fortino, L. Merlino, G. Walter Locatelli, G. Giuliani. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of an administrative prescription database. J Clin Pharma Ther. 2009; 34: 377-386.

Marengoni A, Bonometti F, Nobili A, Tettamanti M, Salerno F, Corrao S, Iorio A, Marcucci M, Mannucci PM; Italian Society of Internal Medicine (SIMI) Investigators. In-hospital death and adverse clinical events in elderly patients according to disease clustering: the REPOSI study. Rejuvenation Res. 2010; 3:469-77.

Nobili A, Licata G, Salerno F, Pasina L, Tettamanti M, Franchi C, De Vittorio L, Marengoni A, Corrao S, Iorio A, Marcucci M, Mannucci P M, SIMI Investigators. Polypharmacy, length of hospital stay, and in-hospital mortality among elderly patients in internal medicine wards. The REPOSI study. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:507-519.

Nobili A, Marengoni A, Tettamanti M, Salerno F, Pasina L, Franchi C, Iorio A, Marcucci M, Corrao S, Licata G, Mannucci P M. Association between clusters of diseases and polypharmacy in hospitalized elderly patients: Results from the REPOSI study. Eur J Intern Med 2011; 22:597-602.

Franchi C, Cartabia M, Risso P, Mari D, Tettamanti M, Parabiaghi A, Pasina L, Djignefa Djade C, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Nobili A. Geographical differences in the prevalence of chronic polypharmacy in older people: eleven years of the EPIFARM-Elderly Project. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69:1477-8

Franchi C, Arosio F, Djade CD, Salvini Porro G, Nobili A.Caregivers' perceptions of the therapeutic benefits of drug treatments for dementia. Aging Clin Exp Res. 2013; 25:677-83

Annamaria Vezzani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1978 all’Università di Milano e specializzata in Neurofarmacologia all’Istituto Mario Negri nel 1982, ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato all’Università del Maryland a Baltimora nel 1983-1984 studiando i meccanismi di epilettogenesi in modelli sperimentali di epilessia. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’Università di Stoccolma e all’Istituto Karolinska tra il 1985 e il 1999. Si occupa dello studio dei meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nella eziopatogenesi delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato utilizzando modelli sperimentali di epilessia. La ricerca corrente è focalizzata sul ruolo dei neuropeptidi e delle molecole infiammatorie nella modulazione dell’eccitabilità neuronale e della neurodegenerazione. Focus della ricerca è inoltre lo studio dei meccanismi di farmacoresistenza. Dal 1997 è a capo del Laboratorio di Neurologia Sperimentale nel Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri a Milano. E’ membro del Board Editoriale di diverse riviste scientifiche e Editore Associato per le scienze di base di Epilepsia, la rivista ufficiale della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE). E’ stata a capo della Commissione di Neurobiologia della ILAE che si occupa dello sviluppo della ricerca traslazionale nell’epilessia. Ha ricevuto nel 2009 il prestigioso riconoscimento Epilepsy Research Recognition Award per la ricerca traslazionale dalla American Epilepsy Society. Principali pubblicazioni

Vezzani A, Conti M, De Luigi A, Ravizza T, Moneta D, Marchesi F, De Simoni MG. Interleukin-1beta immunoreactivity and microglia

are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate application: functional evidence for enhancement of electrographic seizures.(1999) J Neurosci.19:5054-65.

Vezzani A., Moneta D., Conti M., Richichi C., Ravizza T., De Luigi A., De Simoni M.G., Sperk, Andell-Jonsson S., Lundkvist J., Iverfeldt K. and Bartfai T. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist upon intracerebral injection and astrocytic overexpression in mice (2000) Proc Natl Acad Sci USA, 97: 11534

Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, Aliprandi M, Bagnati R, Fanelli R, D'Incalci M, Samanin R, Vezzani A. Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance (2002) J Neurosci, 22: 5833

Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell I, De Simoni MG, Vezzani A. TNF-alpha inhibits kainic acid-induced seizures in mice via p75 receptors (2005) Ann Neurol, 57: 804-12

Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E and Vezzani A. Innate and adaptive immunity during epiletogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy (2008) Neurobiol Dis, 29: 142

Noè F, Pool AH, Nissinen J, Gobbi M, Bland R, Rizzi M, Balducci C, Ferraguti F, Sperk G, During MJ, Pitkänen A, Vezzani A. Neuropeptide Y gene therapy decreases chronic spontaneous seizures in a rat model of temporal lobe epilepsy (2008) Brain, 131:1506

Balosso S, Maroso M, Sanchez-Alavez M, Ravizza T, Frasca A, Bartfai T, Vezzani A. A novel non-transcriptional pathway mediates the proconvulsive effects of interleukin-1beta. (2008) Brain, 131:3256

Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer A, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA, Bianchi ME and Vezzani A. Toll-Like Receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1)are involved in ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16:413-9.

Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. (2011) Nat Rev Neurol, 7: 31-40. Nabbout R, Vezzani A, Dulac O, Chiron C. Acute encephalopathy with inflammation-mediated status epilepticus. (2011) Lancet Neurol.

10:99-108 Vezzani A. Before epilepsy unfolds: finding the epileptogenesis switch. Nat Med. 2012; 18:1626-7 Vezzani A Fetal brain inflammation may prime hyperexcitability and behavioral dysfunction later in life. Ann Neurol. 2013; 74:1-3 Balosso S, Ravizza T, Aronica E, Vezzani A. The dual role of TNF-α and its receptors in seizures. Exp Neurol. 2013; ;247:267-71

Diego Albani si è laureato in Scienze Biologiche a pieni voti nel 1996 e svolge la propria attività di ricerca presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” dal 2002, dopo un periodo di post-dottorato di 3 anni effettuato presso il laboratorio del Prof. Renato Dulbecco al CNR-ITBA di Milano. E’ diventato capo dell’Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative dal 2011. I suoi attuali interessi riguardano le basi biologiche delle patologie neurodegenerative, compresa la Malattia di Alzheimer (AD) e il Morbo di Parkinson (PD), con una particolare attenzione ad aspetti genetici, legati allo stress ossidativo e all’uso di proteine ricombinanti quali possibili nuovi farmaci. Il Dr Albani è attivamente coinvolto in progetti di ricerca che riguardano argomenti di farmacogenomica dell’AD, le basi genetiche dell’invecchiamento e l’attivazione di enzimi neuronali della famiglia delle sirtuine tramite fitoprodotti come possibile nuova strategia contro l’AD e il PD. E’ attualmente membro dell’Editorial Board di tre riviste internazionali. Principali pubblicazioni

Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Ginestra A, Albani D, Susani L, Sanchez JC, Liberatori S, Magi B, Raggiaschi R, Hochstrasser DF, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco R (2001) “Proteomic dissection of dome formation in a mammary cell line: role of tropomyosin–5b and maspin Proc Natl Acad Sci USA, 98, 5608-5613

Albani D, Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Liberatori S, Montagna C, Susani L, Barbieri O, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco R (2002) “Dome formation in cell cultures as expression of an early stage of lactogenic differentiation of the mammary gland “ Proc Natl Acad Sci USA, 99, 8660-5

Albani D, Peverelli E, Rametta R, Batelli S, Veschini L, Negro A, Forloni G (2004): “Protective effect of TAT-delivered a-synuclein: relevance of the C-terminal domain and involvement of HSP70” FASEB J, 18, 1713-1715

Albani D, Roiter I, Artuso V, Batelli S, Prato F, Pesaresi M, Galimberti D, Scarpini E, Bruni A, Franceschi M, Piras MR, Confaloni A, Forloni G (2007) “Presenilin-1 mutation E318G and familial Alzheimer's disease in the italian population”. Neurobiol Aging, 28,1682-8.

Albani D., Polito L., Batelli S., De Mauro S., Fracasso C., Martelli G., Colombo L., Manzoni C., Salmona M., Caccia S., Negro A., Forloni G (2009) The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against toxicity caused by α-synuclein or amyloid-β (1-42) peptide. J Neurochem, 110, 1445-56

Albani D, Polito L, Forloni G. Sirtuins as Novel Targets for Alzheimer's Disease and Other Neurodegenerative Disorders: Experimental and Genetic Evidence (2010) J Alzheimer’s Disease, 19, 11-26

Batelli S, Peverelli E, Rodilossi S, Forloni G, Albani D (2011). Macroautophagy and the proteasome are differently involved in the degradation of alpha-synuclein wild type and mutated A30P in an in vitro inducible model (PC12/TetOn). Neuroscience, 195, 128-37

Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U (2011) Interleukin-1a, Interleukin-1b and Tumor Necrosis Factor-a genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plus” prospective study. Age (Dordr). 2012; 34:519-26

Martinelli-Boneschi F, Giacalone G, Magnani G, Biella G, Coppi E, Santangelo R, Brambilla P, Esposito F, Lupoli S, Clerici F, Benussi L, Ghidoni R, Galimberti D, Squitti R, Confaloni A, Bruno G, Pichler S, Mayhaus M, Riemenschneider M, Mariani C, Comi G, Scarpini E, Binetti G, Forloni G, Franceschi M, Albani D. Pharmacogenomics in Alzheimer's disease: a genome-wide association study of response to cholinesterase inhibitors. Neurobiol Aging. 2013; 34:1711.e7-13

Polito L, Kehoe PG, Davin A, Benussi L, Ghidoni R, Binetti G, Quadri P, Lucca U, Tettamanti M, Clerici F, Bagnoli S, Galimberti D, Nacmias B, Sorbi S, Guaita A, Scarpini E, Mariani C, Forloni G, Albani D. The SIRT2 polymorphism rs10410544 and risk of Alzheimer's disease in two Caucasian case-control cohorts. Alzheimers Dement. 2013; 9:392-9

Mirjana Carli ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1977 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Ha passato il periodo dal 1981 al 1986 nel laboratorio di Neuroscienze Cognitive del Dipartimento di Psicologia Sperimentale dell’Università di Cambridge (UK) diretto dal Prof. Trevor W Robbins. Qui si è occupata dello studio del ruolo delle monoamine cerebrali nei processi cognitivi, mettendo a punto diversi test comportamentali nel ratto. Dal 1986 è nell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, prima nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 2006 nel laboratorio di Neurochimica e Comportamento come responsabile dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo. La sua attività scientifica è orientata allo studio dei meccanismi neuronali che controllano i processi cognitivi quali memoria, attenzione e le funzioni esecutive, contribuendo a delineare il ruolo di alcuni recettori della serotonina in questi processi. L’interesse recente della sua unità si è anche focalizzato sui meccanismi genetici coinvolti nei processi cognitivi. Principali pubblicazioni

Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M.Dopamine D1-like and D2-like receptors in the dorsal striatum control different aspects of attentional performance in the five-choice serial reaction time task under a condition of increased activity of corticostriatal inputs.

Neuropsychopharmacology. 2013;38:701-14. Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a model of cognitive

deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex. Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):639-52.

Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214:625-37

Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front Behav Neurosci. 2011;5:65.

Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience. 2011;176:336-48

Pozzi L, Greco B, Sacchetti G, Leoni G, Invernizzi RW, Carli M. Blockade of serotonin 2A receptors prevents PCP-induced attentional performance deficit and CREB phosphorylation in the dorsal striatum of DBA/2 mice. Psychopharmacology (Berl). 2010; 208:387-99.

Noe F, Vaghi V, Balducci C, Fitzsimons H, Bland R, Zardoni D, Sperk G, Carli M, During MJ, Vezzani A. Anticonvulsant effects and behavioural outcomes of rAAV serotype 1 vector-mediated neuropeptide Y overexpression in rat hippocampus. Gene Ther. 2010 17::643-52.

Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem. 2009; 108:521-32.

Noè F, Frasca A, Balducci C, Carli M, Sperk G, Ferraguti F, Pitkonen A, Bland R, Fitzsimons H, During M, Vezzani A. Neuropeptide Y overexpression using recombinant adeno-associated viral vectors. Neurotherapeutics. 2009; 6:300-6.

Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology (Berl). 2008 196:269-80.

Sorensen AT, Kanter-Schlifke I, Carli M, Balducci C, Noe F, During MJ, Mezzani A, Kokaia M. NPY gene transfer in the hippocampus attenuates synaptic plasticity and learning. Hippocampus. 2008;18:564-74.

Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. Neuron. 2008; 60:598-609.

Teresa Ravizza si è laureata in Scienze Biologiche con indirizzo fisiopatologico all’Università di Milano nel 1996. Ha poi conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’Istituto Mario Negri di Milano nel 2000. Ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato all’”Albert Einstein College of Medicine” di New York nel 2000-2001 dove ha studiato i meccanismi di epilettogenesi in modelli sperimentali di epilessia pediatrica. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’”Academic Medical Center” di Amsterdam e nel Dipartimento di Anatomia e

Neurobiologia della “University of Irvine” (UCI), California, USA, tra il 2005 e il 2009. Dal 2010 è a capo dell’Unità di Patofisiologia della Comunicazione Glio-Neuronale, che si occupa di caratterizzare da un punto di vista biochimico e molecolare le modificazioni nell’espressione di molecole prodotte dagli astrociti e microglia in condizioni patologiche quali epilessia, trauma, eccito tossicità ed infiammazione. Particolare attenzione viene data alle molecole pro- e anti-infiammatorie, e al ruolo che tali molecole hanno nel contribuire alle alterazioni morfologiche, biochimiche e funzionali del tessuto cerebrale (danno neuronale, eccitabilità neuronale, modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica). Principali pubblicazioni

Ravizza T, Boer K, Redeker S, Spliet WGM, van Rijen PC, Troost D, Vezzani A, Aronica E. (2006) The IL-1 system in epilepsy-

associated malformations of cortical development. Neurobiol Dis, 24, 128 Ravizza T, Lucas SM, Balosso S, Bernardino L, Ku G, Noè F, Malva J, Randle JC, Allan S, Vezzani A. (2006) Inactivation of caspase-1 in

rodent brain: a novel anticonvulsive strategy. Epilepsia, 47, 1160 Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E, Vezzani A. (2008) Innate and adaptive immunità during epiletogenesis and

spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy. Neurobiol Dis, 29, 142 Ravizza T, Noé F, Zardoni D, Vaghi V, Sifringer M, Vezzani A. Interleukin converting enzyme inhibition impairs kindling development

in rats by blocking astrocytic IL-1 production (2008) Neurobiol Dis, 31, 327 Marcon J, Gagliardi B, Noé F, Morin M, Lerner-Natoli M, Vezzani A, Ravizza T. Age-dependent vascular changes induced by status

epilepticus in rat forebrain: implication for epileptogenesis (2009) Neurobiol Dis, 34, 121 Balosso S, Ravizza T, Pierucci M, Calcagno E, Invernizzi R, Di Giovanni G, Esposito E, Vezzani A. Molecular and functional interactions

between TNF-alpha receptors and the glutamatergic system in the mouse hippocampus: implications for seizure susceptibility (2009) Neuroscience, 161, 293

Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer AM, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA, Bianchi ME, Vezzani A. Toll-like receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1) are involved in ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16, 413

Dubé C, Ravizza T, Hamamura T, Zha Q, Keebaugh A, Fok K, Andres A, Nalcioglu O, Obenaus A, Vezzani, Baram TZ. Epileptogenesis provoked by prolonged experimental febrile seizures: mechanisms and biomarkers (2010) J Neurosci, 30, 7484

Ravizza T, Balosso S, Vezzani A Inflammation and prevention of epileptogenesis. Neurosci Lett. 2011; 497:223-30 Akin D, Ravizza T, Maroso M, Carcak N, Eryigit T, Vanzulli I, Aker RG, Vezzani A, Onat FY.IL-1β is induced in reactive astrocytes in

the somatosensory cortex of rats with genetic absence epilepsy at the onset of spike-and-wave discharges, and contributes to their occurrence. Neurobiol Dis. 2011; 44:259-69

Librizzi L, Noè F, Vezzani A, de Curtis M, Ravizza T. Seizure-induced brain-borne inflammation sustains seizure recurrence and blood-brain barrier damage. Ann Neurol. 2012; 72:82-90.

Ravizza T, Kostoula C, Vezzani A Immunity activation in brain cells in epilepsy: mechanistic insights and pathological consequences. Neuropediatrics. 2013; 44:330-5

Emma Riva si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1984 presso l’Università di Milano e ha ottenuto il dottorato di ricerca in Fisiopatologia Cardiovascolare (PhD) nel 1990 presso l’Università di Londra (UK). Attività formative: Research Assistant presso il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina, Università di Ottawa, Canada; Internato in Medicina Interna presso l’Ospedale Luigi Sacco Milano; Cardiac Fellow presso il St Thomas' Hospital, London, UK. Aree di interesse: Prevalenza e effetti cognitivi, funzionali e clinici dell’anemia negli anziani; Disturbi comportamentali nei pazienti con demenza; Valutazione dello stress nel care-giver di soggetti con demenza; Cure palliative, il malato oncologico terminale, Diabete nell’anziano. Ruoli attuali e passati in Istituto: Capo dell’Unità di Farmacologia Geriatrica Istituto "Mario Negri", Milano; Direttore Scientifico dell’hospice “via di Natale Franco Gallini”, Aviano (PN); Consulente presso l’Istituto Geriatrico “Pio Albergo Trivulzio”, Milano: Membro del progetto PREDICT (Policy Review and Evaluation of Dementia and Institutional Care Trends): a Transnational Comparison. Principali pubblicazioni

Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly: The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28

Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica. 2010;95:1849-1956

Lucca U, Garrì MT, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Maragna M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A population-based study of dementia in the oldest old: The Monzino 80-plus. Study design, methodological challenges, and population characteristics. BMC Neurol. 2011; 25:11-4

Avanzini F, Marelli G, Donzelli W, Busi G,Carbone S, Bellato L, Colombo EL, Foschi R, Riva E, Roncaglioni MC, De Martini. Conversion from intravenous to subcutaneous insulin therapy: effectiveness and safety of a standardized protocol and predictors of transition outcome. Diabetes Care. 2011, 34:1445-50

Baviera M, Monesi L, Garzona I, Avanzino F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Cortesi L, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Fontana G, Roncaglioni MC. Trends in drug prescriptions to diabetic patients from 2000 to 2008 in Italy's Lombardy Region: a large population-based study. Diabetes Res Clin Pract. 2011; 93:123-30

Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterasi inhibitor use in

Alzheimer’s disease: the PEIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011; 20:497-505.

Nobil i A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, Roncaglioni C, Riva E, Lucca U, Bortolotti A, Fortino, I Merlino L. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011; 20:488-96

Franchi C, Tettamanti M, Marengoni A, Bonometti F, Pasina L, Cortesi L, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Lucca U, Riva E, Nobili A. Changes in trend of antipsychotics prescription in patients treated with cholinesterase inhibitors after warnings from Italian Medicines Agency. Results from the EPIFARM-Elderly Project. Eur Neuropsychopharmacol. 2012; 22: 569-77

Monesi L, Baviera M, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Cortesi L, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni MC. Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an Italian population-based study: Diabet Med. 2012; 29:385-92

Mauro Tettamanti si è laureato in Biologia nel 1986 presso l’Università degli Studi di Milano e si è specializzato nel 1993 in Epidemiologia e Statistica Medica presso l’Università degli Studi di Pavia. Dal 1989 borsista presso l’Istituto Mario Negri; dal 1999 Ricercatore e dal 2001 Capo dell’Unità di Epidemiologia Geriatrica. Attività formative: Corso di valutazione critica della letteratura di settore Scuola Superiore di Fisioterapia di Mendrisio; Corso di Introduzione alla Statistica per il Master in Ergonomia del Politecnico di Milano (2001-2004); Corso di Statistica Medica e Metodologia Clinica per la Drug Evaluation School presso l’Istituto Mario Negri. Aree di interesse: Ideazione, stesura del protocollo, messa in atto e analisi di studi epidemiologici e di clinical trial in campo geriatrico, in particolare nel campo delle demenze; studi di fase I, II, III e osservazionali a lungo termine di farmaci per la demenza e la sindrome ansioso depressiva; epidemiologia, fattori di rischio e correlati della demenza; morbilità, disabilità e stato cognitivo degli anziani e dei grandi anziani; caratteristiche del trattamento di pazienti terminali; politerapia nei pazienti anziani; analisi delle variabili cliniche presenti nei database amministrativi Principali pubblicazioni

Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B-12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004; 80: 114-122

Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol 2006; 63:154-155 Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006; 355:1390 Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in the very old: The

Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508 Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, et al. Prevalence, incidence and types of mild anemia in the

elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010; 95:1849-56 Nobili A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, et al. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly

population: the EPIFARM-elderly project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20:488-496. Parabiaghi A, Franchi C, Tettamanti M, Barbato A, D'Avanzo B, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Nobili A. The declining use of

reboxetine in years 2000 to 2006: a pharmacoepidemiological comparative study.J Clin Psychopharmacol. 2012; 32:303-5 Franchi C, Sequi M, Tettamanti M, Bonometti F, Nobili A, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Djade CD, Marengoni A.

Antipsychotics prescription and cerebrovascular events in Italian older persons. J Clin Psychopharmacol. 2013; 33:542-5

Pietro Veglianese ha ottenuto la Laurea in Chimica e Tecnologie farmaceutiche nel 2000 presso l’Università degli Studi di Milano. Nel 2005 ha conseguito la specializzazione in ricerca farmacologica presso il Dipartimento di Neuroscienze (Unità di Neurobiologia Molecolare) dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. Nel 2007 ha conseguito il PhD presso la Open University (UK). Da Gennaio 2014 è diventato capo dell’unità Trauma Spinale Acuto e Rigenerazione presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. I suoi interessi di ricerca al momento riguardano lo sviluppo e caratterizzazione di biomateriali per il rilascio farmacologico nel sito di lesione del midollo spinale. Negli 2013 i suoi lavori hanno dimostrato che l’uso di biomateriali, nello specifico idrogeli e nanoparticelle, sono potenzialmente in grado di rilasciare ed incrementare l’efficacia di differenti farmaci, anche in modo combinato, ponendo le basi per una nuova strategia terapeutica. Inoltre, alcuni smart delivery tools (nanoparticelle) da noi in studio sono in grado di indirizzare in modo selettivo farmaci in specifiche cellule del sistema nervoso centrale (microglia), aprendo un nuovo concetto di terapia nel trattamento dell’infiammazione (cell-targeted therapy). Con un approccio di trattamento multifattoriale direttamente nel sito di lesione l’unita sta anche portando avanti un progetto che prevede lo sviluppo di una terapia multipla costituita da farmaco/cellule staminali mediante somministrazione attraverso idrogeli. Questi progetti sono portati avanti in modo multidisciplinare mediante collaborazioni molto strette con il Politecnico di Milano (biomateriali), la Cell Factory del Policlinico di Milano (cellule staminali) e la SUPSI di Lugano (biomateriali). Inoltre, Pietro Veglianese è stato referee di diverse riviste scientifiche (Brain, Journal of Controlled Release, Cell Biology and Toxicology and British Journal of Pharmaceutical Research) Principali pubblicazioni

Papa, S., R. Ferrari, M. De Paola, F. Rossi, A. Mariani, I. Caron, E. Sammali, M. Peviani, V. Dell'oro, C. Colombo, M. Morbidelli, G. Forloni, G. Perale, D. Moscatelli and P. Veglianese (2013). "Polymeric nanoparticle system to target activated microglia/macrophages in spinal cord injury." J Control Release 174C: 15-26.

Papa, S., F. Rossi, R. Ferrari, A. Mariani, M. De Paola, I. Caron, F. Fiordaliso, C. Bisighini, E. Sammali, C. Colombo, M. Gobbi, M. Canovi, J. Lucchetti, M. Peviani, M. Morbidelli, G. Forloni, G. Perale, D. Moscatelli and P. Veglianese (2013). "Selective nanovector mediated treatment of activated proinflammatory microglia/macrophages in spinal cord injury." ACS Nano 7(11): 9881-9895.

Rossi, F., G. Perale, S. Papa, G. Forloni and P. Veglianese (2013). "Current options for drug delivery to the spinal cord." Expert Opin Drug Deliv 10(3): 385-396.

Perale, G., F. Rossi, M. Santoro, M. Peviani, S. Papa, D. Llupi, P. Torriani, E. Micotti, S. Previdi, L. Cervo, E. Sundstrom, A. R. Boccaccini, M. Masi, G. Forloni and P. Veglianese (2012). "Multiple drug delivery hydrogel system for spinal cord injury repair strategies." J Control Release 159(2): 271-280.

Perale, G., F. Rossi, E. Sundstrom, S. Bacchiega, M. Masi, G. Forloni and P. Veglianese (2011). "Hydrogels in spinal cord injury repair strategies." ACS Chem Neurosci 2(7): 336-345.

Elisa R. Zanier si è laureata in Medicina e Chirurgia a pieni voti nel 1998. Nel 2001 ha conseguito la specialità in Anestesia e Rianimazione. Ha trascorso un periodo di post-dottorato di 2 anni presso il Neurotrauma Laboratory-Neurosurgery Division diretto dal Prof. David D.A. Hovda, alla UCLA (Los Angeles, California, USA). Dal 2003 al 2008 e’ stata Dirigente medico di primo livello presso la terapia intensiva Neuroscienze, servizio Anestesia e Rianimazione, Ospedale Maggiore Policlinico IRCCS, Milano. Dal 2007 e’ docente a contratto presso la facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano, Scuola di Specialità in Anestesia e Rianimazione. Dal 2008 e’ ricercatrice presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso. E’ diventata capo dell’Unità di terapia cellulare e danno cerebrale acuto nel 2012. I suoi attuali interessi riguardano le basi biologiche del danno cerebrale acuto traumatico ed ischemico e l’impiego di cellule staminali come possibile futura strategia terapeutica. Elisa Zanier è attivamente coinvolta in progetti di ricerca sperimentale e clinica che riguardano il ruolo dell’infiammazione con particolare interesse al complemento nella modulazione del danno cerebrale conseguente ad ictus, emorragia subaracnoidea e trauma cranico. Principali pubblicazioni

Pischiutta F, D'Amico G, Dander E, Biondi A, Biagi E, Citerio G, De Simoni MG, Zanier ER.Immunosuppression does not affect human bone marrow mesenchymal stromal cell efficacy after transplantation in traumatized mice brain. Neuropharmacology. 2013;79C:119-126

Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier ER, Gesuete R, Stravalaci M, Fumagalli S, Ottria R, Reina JJ, Paladini A, Micotti E, Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov VI, Stahl GL, Bernardi A, Gobbi M, De Simoni MG. Mannose binding lectin, a novel target for stroke. Circulation. 2012 ;126:1484-94

Zanier ER, Montinaro M, Viganò M, Villa P, Fumagalli S, Pischiutta F, Longhi L, Leoni ML, Rebulla P, Stocchetti N, Lazzari L, De Simoni MG. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells protect mice brain after trauma. Crit Care Med. 2011; 39:2501-2510.

Zanier ER, Brandi G, Peri G, Longhi L, ZoerleT, Tettamanti M, Garlanda C, Sigurtà A, Valaperta S, Mantovani A, De Simoni MG, Stocchetti N. Cerebrospinal fluid pentraxin 3 early after subarachnoid hemorrhage is associated with vasospasm. Intensive Care Med. 2011; 37:302-9.

Gesuete R. Storini C. Fantin A., Stravalaci M., Zanier ER, Orsini F, Vietsch H., Mannesse M. L. M., Ziere B., Gobbi M. and De Simoni M.G. “Recombinant C1-inhibitor in Brain Ischemic Injury” Ann Neurol, 66:332-342, 2009.

Stocchetti N, Colombo A, Ortolano F, Videtta W, Marchesi R, Longhi L, Zanier ER. Time course of intracranial hypertension after traumatic brain injury. J Neurotrauma. 24: 1339-46, 2007.

Zanier ER, Ortolano F, Ghisoni L, Losappio S, Colombo A, Stocchetti N. Intracranial pressure monitoring in intensive care: clinical advantages of a computerized system over manual recording. Crit Care 11: R7, 2007.

Stocchetti N, Protti A, Lattuada M, Magnoni S, Longhi L, Ghisoni L, Egidi M, Zanier ER: Impact of pyrexia on neurochemistry and cerebral oxygenation after acute brain injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 : 1135-1139, 2005.

Longhi L, Zanier ER, Royo N, Stocchetti N, McIntosh TK. Stem cell transplantation as a therapeutic strategy for traumatic brain injury. Transplant Immunology 15, 143–148, 2005.

Zanier ER, Lee S, Vespa P, Giza C, Hovda D: Increased hippocampal CA3 vulnerability to low-level kainic acid following lateral fluid percussion injury. J Neurotrauma 20: 409-420, 2003.

Ip EY, Zanier ER, Moore AH, Lee SM, Hovda DA: Metabolic, Neurochemical, and Histologic Responses to Vibrissa Motor Cortex Stimulation After Traumatic Brain Injury. J Cereb Blood Flow Metab. 23: 900-910, 2003.

Rossi S, Zanier ER, Mauri I, Colombo A, Stocchetti N: Brain temperature, body core temperature, and intracranial pressure in acute cerebral damage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 71: 448-454, 2001.

A T T I V I T A ' D E L D I P A R T I M E N T O

Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in dodici Laboratori, le attività di ricerca riguardano lo studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista delle basi biologiche, di alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a queste attività, nel Dipartimento sono presenti competenze più generali, non riconducibili esclusivamente all'ambito neurologico, che riguardano l'informazione sull'uso dei farmaci e l'elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici. Tradizionalmente una parte del Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo studio dei meccanismi patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie neurodegenerative, come Alzheimer e malattie da prioni, neurologiche come l'epilessia o psichiatriche come la depressione. Più recentemente si sono sviluppati e consolidati progetti di ricerca per lo studio della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l'ictus cerebrale e le sostanze d'abuso. Per quanto riguarda gli aspetti clinici diverse di queste patologie sono oggetto di studi epidemiologici come epilessia, SLA e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione dell'efficacia di trattamenti farmacologici. Le attività del Dipartimento mirano a un'integrazione delle diverse competenze per lo sviluppo di progetti multidisciplinari. L'obiettivo è di dare

risposte integrate sul piano della conoscenza, della terapia e della pratica clinica alle complesse tematiche, in gran parte irrisolte, proposte dalle malattie del sistema nervoso.

P R I N C I P A L I R I S U L T A T I

Il danno cognitivo indotto dall'applicazione intrecerebroventricolare di piccoli aggregati (oligomeri) di peptidi amiloide 1-40 e 1-42 è in parte dipendente dalla reazione infiammatoria che coinvolge cellule non neuronali.

L'-sinucleina, componente essenziale degli aggregati intracellulari detti corpi di Levy, presenti nel Morbo di Parkinson e in altre malattie neurodegenerative, in forma oligomerica iniettata nel ventricolo cerebrale induce un danno cognitivo simile a quello indotto da oligomeri di amiloide

L’analisi comparata di risonanza magnetica per immagine (RMI) in diversi modelli sperimentali di Alzheimer ha messo in evidenza come progressivamente con l'invecchiamento si osserva una riduzione del volume striatale e dello spessore della corteccia entorinale, fenomeni riminiscenti di ciò che accade nelle forme familiari di malattia di Alzheimer .

L’azione della doxiciclina, una tetraciclina che passa la barriera ematoencefalica con attività anti-amiloidogenica, oltre a ridurre la formazione di aggregati di amiloide neutralizza in acuto l’effetto di disfunzione neuronale indotta dagli oligomeri.

Un polimorfismo presente sul gene che codifica per SIRT-2, una proteina con attività deacetilasica che appartiene alla famiglia delle sirtuine, è stato associato allo sviluppo di patologie croniche nell’anziano

In modelli animali in vivo è stato dimostrato che il peptide D-JNK-TAT, capace di inibire l’attività di fosforilazione mediata dall’enzima JNK, esercita un controllo della produzione di amiloide indicando possibili prospettive terapeutiche nella cura dell’Alzheimer.

In modelli in vitro in vivo è stato dimostrato JNK viene attivato nel compartimento postsinaptico in risposta a oligomeri di Aβ, e induce sinaptopatia agendo su due diversi target: l'inibizione specifica di JNK previene la degenerazione del terminale post-sinaptico nella sinaptsi eccitatoria. Un peptide con sequenza transmembranica TAT (TAT 1-6 A2V) disegnato sulla base delle indicazioni ottenute studiando una mutazione che in omozigosi è associata alla malattia di Alzheimer si è dimostrato efficace nel ridurre gli effetti tossici associati alla azione della amiloide in modelli in vitro ed in vivo.

E’ stata dimostrata un’interazione JNK- sintaxina 2, una proteina importante per il docking delle vescicole sinaptiche, questa interazione è sensibile all’azione di D-JNK-1 aprendo nuove prospettive di intervento nella modulazione dell’attività sinaptica e il rilascio di glutammato

Sono stati disegnati e studiati peptidi in grado di modulare selettivamente la chinasi MKK7, responsabile dell’attivazione di JNK in seguito a stimoli di stress cellulare come l’eccitotossicità, con possibili prospettive terapeutiche

Studi in diversi modelli cellulari hanno evidenziato che l'attivazione dello stress del reticolo endoplasmatico o alterazioni dell’attività del proteasoma non sono responsabili della neurodegenerazione nelle malattie da prioni di origine genetica.

L’indagine degli effetti biologici di molecole di PrP delete nella regione idrofobica centrale (PrP CR) ha evidenziato che queste hanno una forte attività neurotossica che può essere inibita dalla PrP wild-type. Abbiamo scoperto che mentre l’attività neurotossica di PrP CR si esplica solo in cis, l’attività neuroprotettiva di PrP wild-type avviene sia in cis, sia in trans.

A causa dell’interazione con la PrP mutata, la subunità 2 dei canali per il calcio voltaggio-dipendenti rimane intrappolata nel reticolo endoplasmico, il canale si accumula all’interno della cellula e non raggiunge la membrana sinaptica. Questo provoca una riduzione del numero dei canali sinaptici funzionali, con conseguente riduzione del rilascio evocato di glutammato e disfunzione della neurotrasmissione cerebellare.

In uno studio prospettico di popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), un valore più elevato di BMI alla visita iniziale è risultato associato a un ridotto rischio di demenza suggerendo che la relazione tra BMI e demenza possa modificarsi nel tempo. Essere sottopeso potrebbe rappresentare un marker di gravità della malattia dalle fasi prodromiche di demenza Nello stesso studio di popolazione (Monzino 80-plus Study), è stato evidenziato come il consumo di caffè, pur tendendo a diminuire dalla mezza età, resti comunque assai diffuso nella popolazione dei grandi anziani. Nella parte prospettica dello studio è stato inoltre evidenziato come il consumo di caffè prolungato nel tempo era associato a una riduzione del 30% del rischio di sviluppare una demenza. In una popolazione ambulatoriale di pazienti anziani cognitivamente normali o con mild cognitive impairment visti consecutivamente alla Memory Clinic degli Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano, (Canton Ticino Study), l’abilità di mantenere l’equilibrio stando in piedi a occhi aperti su una piattaforma con superficie cedevole, si mostrava fortemente associata con la storia di cadute degli anziani. L’estensione al lungo periodo (5 anni dalla visita iniziale) dello studio sull’associazione tra anemia lieve e mortalità nella popolazione anziana residente nel comune di Biella (Studio Salute e Anemia) ha mostrato un persistente effetto negativo dell’anemia lieve sulla sopravvivenza. La prognosi sfavorevole era associata soprattutto all’anemia lieve dovuta a malattia cronica, a insufficienza renale o associata a carenza di vitamina B12 e/o folati. La mortalità associata a anemia lieve da tratto talassemico o da carenza di ferro era invece simile a quella dei soggetti non anemici. Nello studio sul morbo di Creutzfeldt-Jakob in Italia sono stati randomizzati e seguiti 55 pazienti; i loro dati sono stati uniti a quelli derivanti da 66 pazienti reclutati in Francia seguendo un protocollo molto simile. Le analisi sono attualmente in corso e verranno divulgate nel corso del 2013. Una diminuzione delle prescrizioni di alcuni antipsicotici atipici nell’anno successivo alla segnalazione da parte dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) di una correlazione fra il loro uso e l’incidenza di eventi cerebrovascolari è emersa dall’analisi dei dati relativi all’uso di antipsicotici in soggetti alzheimeriani trattati con anticolinesterasici. Altri antipsicotici hanno invece mostrato una tendenza all’aumento dell’utilizzo nello stesso periodo. Abbiamo analizzato i fattori che hanno determinato l’accoglienza nell’Hospice “via di Natale” di Aviano. Le informazioni derivano dall’analisi dei dati raccolti tramite 2.217 colloqui condotti durante il decennio di attività 2000-2009 con i familiari di malati in stadio avanzato che avevano presentato domanda di accoglienza all’hospice. In seguito al colloquio, poco più della metà dei malati (51,4%) sono stati accolti. I dati emersi dallo studio indicano che età e luogo di cura di provenienza erano le variabili che differivano significativamente tra malati accolti e non accolti nell’hospice. I fattori che hanno determinato una più probabile accoglienza erano la condizione economica disagevole del malato o della famiglia e l’essere soli. Durante il decennio di studio la quota dei malati informati di avere un tumore era aumentata e così pure la consapevolezza dei familiari riguardo lo stato di malattia del loro congiunto. Nei Nuclei Alzheimer il 60% dei pazienti con demenza è in trattamento con antipsicotici (49% tradizionali e 51% atipici). Il 45% assume un solo antipsicotico, il 14% ne assume due contemporaneamente e l’1% tre. Ne corso del 2003 nella ASL di Lecco, il 15.5% degli anziani (età ≥ 65 anni) era esposto ad associazioni di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni farmacologiche (60.8% erano donne). L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci potenzialmente interagenti con warfarina sono associate al rischio di ospedalizzazione per sanguinamento.

In Regione Lombardia, nel corso del 2005, il 76% delle donne e il 75 % degli era esposto ad una terapia cronica (4 o più confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani, senza differenze tra uomini e donne, era esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22% degli uomini a politerapia cronica (5 o più farmaci cronici). Durante il 2005 il 34% della popolazione residente in Regione Lombardia ha ricevuto almeno una prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle da 0 a17 anni e quelle da 80 o più anni, con 41.6% e 41.9%, rispettivamente. I pazienti con età inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più di 65 anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65) hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli antibiotici. In tre ASL di Regione Lombardia, l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta esponenzialmente dal 2000 al 2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente) mentre la prevalenza d’uso della reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a 0.04% nel 2006. Il 52% degli anziani ricoverati in un campione di 38 reparti di medicina interna distribuiti sul territorio nazionale, assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto per una media di 11 giorni. Alla dimissione si è osserva sia una crescita del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%). La presenza di alcuni cluster di malattia (cluster cardiopolmonare: scompenso cardiaco, fibrillazione atriale e BPCO; cluster cerebrovascolare cognitivo: CVD e demenza; cluster metabolico: dislipidemia, ipertensione e malattie della tiroide) negli anziani ricoverati in reparti di medicina interna è positivamente associata con l’assunzione di politerapie all’ingresso e a un più alto rischio di mortalità intraospedaliera. Nei reparti di medicina interna della rete REPOSI, meno del 50% dei pazienti con FA stanno seguendo correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel migliorarne l’aderenza. La presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del rischio di mortalità intra-ospedaliera. La politerapia è fortemente associata alla presenza di particolari gruppi (cluster) di patologia tra loro associati come: diabete mellito più CHD più CVD, diabete più CHD e SC più fibrillazione atriale. La prescrizione di antipsicotici tipici è risultata associata a un aumentato rischio di CVEs, mentre, dopo stratificazione, le persone che assumevano AChEI non mostravano alcuna associazione con CVEs. Il 19% dei pazienti sono stati riospedalizzati almeno una volta entro i 3 mesi dalla dimissione. Solo gli eventi avversi durante l'ospedalizzazione, il ricovero precedente e patologie vascolari e epatiche sono risultati significativamente associati al rischio di riospedalizzazione. Abbiamo evidenziato un’associazione significativa con la mortalità a 3 mesi tra i pazienti esposti ad almeno 2 interazioni potenzialmente gravi (OR = 2.62, 95% CI, 1,00-6,68, p = 0,05). L’ospedalizzazione è risultata associata ad un aumento delle DDIs potenzialmente gravi. Un attento monitoraggio delle DDIs potenzialmente gravi ed in particolare di quelle create al momento della dimissione è importante per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi farmaco-correlati. In Regione Lombardia abbiamo evidenziato differenze geografiche nella prevalenza di anziani in politerapia cronica, solo in parte spiegato da condizioni cliniche del paziente. Questo sottolinea la necessità di interventi mirati sulla pratica prescrittiva per ridurre la prevalenza di politerapia in specifiche aree. Nell’indagine sulla qualità del servizio secondo gli utenti del Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia, a due anni dalla prima rilevazione, i miglioramenti erano limitati ai tempi di attesa per le visite, mentre rimanevano aspetti critici la possibilità di cambiare operatore, le informazioni sul progetto di cura e sulla terapia farmacologica, gli effetti collaterali, l’utilità dei gruppi di auto-aiuto. In uno studio svolto nella Provincia di Trento, il tasso di incidenza di suicidi era di 39 su 100.000 persone più basso di quanto registrato in altre aree italiane. Il tasso era maggiore nelle donne eccetto che nella fascia

35-39 anni. Il rischio era più alto nelle persone divorziate e nei maschi nubili. Il 26% presentava un alto profilo di rischio in termini di intenzionalità e letalità, e nel 18% dei casi non vi era intenzionalità suicidaria. Il 45% dei casi era in contatto col servizio di salute mentale al momento dell’evento.

Il tasso di prevalenza dell'uso di litio per 10.000 abitanti in Lombardia si è mantenuto costante dal 2000 al 2010 nelle donne (da 16.7 a 17.0) e negli uomini (da 13.7 a 14.4). Anche l'incidenza non ha registrato cambiamenti rilevanti (da 4.3 a 3.9 nelle donne, e da 4.2 a 3.5 negli uomini).

La survey sugli studenti delle scuole di Como ha mostrato che il 30% circa dei soggetti dichiarava di aver provato almeno una volta la cannabis, con frequenze più elevate nei maschi e nei soggetti più adulti. Il 28% circa dei soggetti aveva consumato la sostanza almeno una volta negli ultimi sei mesi, e il 16% nell’ultimo mese. Tra i 235 utilizzatori di cannabis, l’80% l’aveva consumata nel semestre e il 56% nel mese precedente. I maschi consumavano più cannabis delle femmine.

Esiste una correlazione diretta tra SLA e traumi meccanici, documentata dalle seguenti osservazioni: il rischio di SLA è maggiore quanto più elevato è il numero di eventi traumatici e quanto più gravi sono stati i traumi. Esiste una correlazione inversa tra SLA ed assunzione di caffè. La prevalenza dei segni extrapiramidali nei pazienti con SLA è più elevata di quella attesa nella popolazione generale. La SLA ad esordio precoce differisce dalla SLA ad esordio tardivo per la maggiore esposizione a piombo, solventi, campi elettromagnetici, ed attività fisica di tipo lavorativo. Esiste una correlazione inversa tra esercizio fisico ed SLA. Per contro, tra i soggetti affetti, la malattia insorge ad un’età più precoce in coloro che hanno effettuato attività fisica. La sopravvivenza a lungo termine della SLA dipende dal fenotipo alla diagnosi. La quota di pazienti vivi a 10 anni ammonta al 12%. Predittori di sopravvivenza a lungo termine sono l’età più giovane, una SLA sospetta o possibile alla diagnosi, un esordio spinale dei sintomi e una durata di malattia superiore a 12 mesi alla diagnosi. La sopravvivenza della SLA contratta sopra i 75 anni è, nei maschi, sovrapponibile a quella della popolazione generale. La l-acetilcarnitina associata a riluzolo è più efficace del solo riluzolo per il trattamento della SLA. La somministrazione del farmaco si accompagna ad un rallentamento della compromissione funzionale e ad una riduzione della mortalità a breve termine. Il sodio valproato riduce significativamente il numero di giorni con cefalea rispetto al placebo e dimostra un profilo di tollerabilità paragonabile al placebo. Il programma riabilitativo integrato non riduce il numero di cadute nella malattia di Parkinson quando confrontato con la usual care. Negli studi epidemiologici i dati amministrativi hanno elevata sensibilità e specificità come traccianti di malattia con una lieve tendenza a sovrastimare la frequenza della malattia. La popolazione generale e, specificamente, la categoria degli insegnanti della scuola primaria dimostrano di avere una discreta conoscenza di base dell’epilessia ma di avere ancora atteggiamenti negativi nei confronti della malattia ed un inadeguato approccio alle sue manifestazioni In Italia le attitudini degli specialisti nei confronti della chirurgia dell’epilessia sono molto diverse e riflettono il background culturale e la numerosità dei possibili candidati chirurgici presi in esame. E’ stato osservato che il decorso più veloce della SLA nei topi con mutazione SOD1 dipende da un maggiore accumulo di aggregati proteici dovuti alla minor espressione e funzionalità di chaperonine come la alfa beta cristallina e la ciclofillina A e ad una più precoce disfunzione del proteasoma. Agire su questi sistema potrebbe dunque portare ad un significativo rallentamento della malattia.

Lo studio in modelli sperimentali di SLA a diverso grado di progressione della malattia permette lo sviluppo di biomarcatori prognostici, cioè di molecole in grado di prevedere la progressione della malattia e di monitorare l'efficacia di trattamenti sperimentali. Attraverso lo studio del ruolo di TNFR2 abbiamo dimostrato ancora una volta che la SLA è una malattia neurodegenerativa multisistemica e che per ottenere un risultato terapeutico efficace è importante considerare non più solo la protezione dei motoneuroni ma anche interventi mirati ad altri distretti coinvolti nella malattia come i muscoli e il sistema immunitario. Abbiamo messo in luce, per la prima volta, una risposta tipica dell' immunità adattativa come l'attivazione del complesso MHCI nei motoneuroni sotto stress come accade nella SLA. Questo fa intravedere nuove prospettive per capire i meccanismi di interazione tra i motoneuroni e il sistema immunitario e quindi per evidenziare nuovi bersagli terapeutici. Abbiamo dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie e di HMGB1 nella insorgenza e ricorrenza dell'attività epilettica evidenziando e descrivendo un nuovo meccanismo coinvolto nell'eziopatogenesi delle convulsioni fino ad ora sconosciuto Abbiamo dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie e di HMGB1 nella insorgenza e ricorrenza dell'attivita' epilettica evidenziando e descrivendo un nuovo meccanismo coinvolto nell'eziopatogenesi delle convulsioni fino ad ora sconosciuto.

Nell'ambito della ricerca sui meccanismi di farmacoresistenza, abbiamo dimostrato:

1. Che alcune proteine di trasporto dei farmaci anticonvulsivanti sono funzionalmente attivitate nel tessuto epilettico ed hanno un ruolo significativo nel diminuire le concentrazioni cerebrali dei farmaci antiepilettici nei modelli sperimentali. Un intervento farmacologico sull'attività di queste proteine potrebbe rappresentare una strategia per revertire la resistenza ai farmaci antiepilettici.

2. L'applicazione della terapia genica in un modello di crisi spontanee e ricorrenti che non rispondono ad alcuni farmaci anticonvulsivanti, è in grado di inibire significativamente le crisi senza indurre misurabili effetti collaterali

3. Specifici farmaci antiinfiammatori hanno significative proprietà anticonvulsive. Un farmaco che inibisce la sintesi di IL-1beta e’ ora in uno studio clinico di fase 2b in pazienti con crisi parziali e secondariamente generalizzate farmacoresistenti

Il sistema del complemento è un target importante nel danno cerebrale acuto: -Il C1-INH ricombinante, inibitore pleiotropico del complemento, ha un potente effetto neuroprotettivo ed un’ampia finestra terapeutica. - L’inibizione di mannose-binding lectin (MBL), una proteina della via delle lectine del complemento protegge dal danno ischemico con un’ampia finestra terapeutica. - in pazienti con emorragia subaracnoidea (ESA) ficolina-3, uno degli attivatori della via lectinica del complemento, è associata a parametri clinici e strutturali di gravità della patologia

Le cellule staminali ottenute dal cordone ombelicale riducono il danno funzionale e istopatologico in un modello di trauma cranico. La microglia attivata può assumere un fenotipo protettivo nel cervello leso e partecipa all’effetto protettivo delle cellule staminali Le cellule staminali mesenchimali sono in grado di indirizzare la polarizzazione della microglia in modelli di danno cerebrale sia in vivo che in vitro L’effetto protettivo a lungo termine delle cellule staminali mesenchimali da midollo osseo nel cervello traumatizzato non è influenzato da un trattamento immunosoppressivo I deficit delle funzioni esecutive dipendenti dalla corteccia frontale sono compensati dal blocco dei recettori dopaminergici D1-like e D2-like striatali

I recettori TAAR1 (trace amine-associated receptor1) modulano la trasmissione monoamminergica cerebrale e riducono la sensibilità agli psicostimolanti La troncazione del gene mecp2 riproduce i deficit motori della Sindrome di Rett Una singola volontaria esposizione alla cocaina è in grado di influenzare profondamente la struttura della corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio. I livelli di BDNF nel nucleo accumbens e nella corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio sono finemente modulati dall’uso di cocaina e dalla sua mancanza nelle fasi iniziali dell’astinenza. Una singola volontaria esposizione alla cocaina è in grado di influenzare profondamente la struttura della corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio. I livelli di BDNF nel nucleo accumbens e nella corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio sono finemente modulati dall’uso di cocaina e dalla sua mancanza nelle fasi iniziali dell’astinenza L’astinenza dall’assunzione volontaria di cocaina aumenta l’autofosforilazione di αCaMKII nel Nucleo Accumbens e nella Corteccia Mediale Prefrontale (mPFC). Il persistente aumento della αCaMKII osservato nella mPFC potrebbe contribuire all’incubazione del craving per la cocaina. Stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso quali cocaina, nicotina o alcol sono in grado di indurre ricaduta sperimentale quando ripresentati a ratti o topi da laboratorio anche dopo un lungo periodo di astinenza Il bifeprunox, un parziale agonista ai recettori DA D2 e 5-HT1A, riduce nel ratto da laboratorio la ricerca di nicotina indotta dalla presentazione di stimoli ambientali associati all'assunzione della sostanza d’abuso Gli inibitori GlyT1 potrebbero offrire una opportunità terapeutica per controllare in acuto il craving per la nicotina. Tuttavia, la mancanza di effetti persistenti dopo trattamento sub-cronico fa ipotizzare che l’esposizione ai GlyT1 non sia sufficiente a promuovere l’estinzione delle risposte evocate dagli stimoli condizionati alla nicotina.

C O L L A B O R A Z I O N I N A Z I O N A L I

Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma Associazione Familiari Insonnia Familiare Fatale malattie da prioni, Treviso Associazione Italiana GIST A.I.G. Associazione Mondiale di Riabilitazione Psicosociale, Sezione Italiana, Milano Associazione per la Ricerca Neurogenetica, Lamezia Terme (CS) e ASL 6, Regione Calabria Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma Assessorato alla Salute, Comune di Milano Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo Azienda Sanitaria Locale di Bergamo Azienda per i Servizi Sanitari n.1 Triestina Azienda ULS TO2, Torino Bracco Imaging, Milano Cell Factory, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano CEND, Centro Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università di Milano Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano Centro Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, Cernusco sul Naviglio Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano Centro Parkinson-Istituti Clinici di Perfezionamento

Centro Studi in Psichiatra, ASL 2, Torino Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano Clinica IRCSS S. Maria Nascente, Milano Clinica Neurologica III Università di Milano, Azienda Ospedaliera S. Paolo, Milano Clinica Neurologica, Università di Perugia, Ospedale S. Maria della Misericordia, Perugia Clinica Psichiatrica, Università Milano Bicocca Clinica Psichiatrica, Università di Parma Clinica Psichiatrica, Università di L’Aquila Clinica Psichiatrica Università degli Studi di Genova Consorzio Ricerche Luigi Amaducci, CRIC, Arcugnano (Vc) Consorzio MIA, Milano Department of Quantitative Methods for Business Economic Sciences, Facoltà di Statistica, Università Bicocca, Milano Dept of Biomedical Sciences & Biotechnologies, University of Brescia DIBIT, San Raffaele Scientific Insitute, Milano Dipartimento di Biologia Funzionale e Strutturale Università dell’Insubria Dipartimento di Biologia, Biologia Struttutale Universita Tor Vergata di Roma Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Firenze Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Milano Dipartimento di Chirurgia "P. Valdoni" - Lab., Ricerca Center for Research in Neurobiology "Daniel Bovet" (CRiN), "Sapienza" Università di Roma Dipartimento Dipendenze ASL di Como Dipartimento Endocrinologia, Università di Milano Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Università di Siena Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano Dipartimento di Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina, Università di Milano Dipartimento di Immunologia, Fondazione Humanitas per la Ricerca di Milano Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica, Università di Verona Dipartimento di Morfofisiologia, Scuola di Medicina veterinaria, Univedi Torino, Grugliasco (TO). Dipartimento di Neurologia, Seconda Università di Napoli Dipartimento Neurologia, IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia Dipartimento Neurologia, Ospedale Molinette, Torino Dipartimento di Neurologia Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco. Dipartimento di Neuroscienze, Università di Parma, Parma Dipartimento di Neuroscienze e Organi di Senso, Università di Bari, Bari. Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica, Unità di Neuroimmunologia,Università di Genova Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari di Trento, Trento Dipartimento di Salute Mentale di Niguarda, Milano Dipartimento di Salute Mentale ASL 3 ”Genovese”, Genova Dipartimento di Salute Mentale San Carlo, Milano Dipartimento di Salute Mentale della Ulss 5 Ovest Vicentino Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche Università di Milano, Milano Dip. di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Università di Milano Dipartimento di Scienze Fisiologiche Università di Pavia, Pavia Dipartimento di Scienze mediche e biologiche - Università di Udine Dipartimento Scienze Neurologiche, Università di Genova, Genova Dipartimento Scienze Neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano Direzione Generale Famiglia e Solidarietà Sociale, Regione Lombardia, Milano Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano Direzione Regionale Sanità e Servizi Sociali, Regione Umbria Divisione di Ematologia, Università di Pavia Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia Divisione Neurologica, Università di Bologna EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Atene, Grecia Evidentia Medica, Grottaferrata, Roma

Facoltà di Statistica, Università Bicocca, Milano Federazione Alzheimer Italia, Milano Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti, FADOI Federazione Italiana dei Medici di Medicina Generale Franco Calori Cell Factory, Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano Fondazione Casa della carità “Angelo Abriani”, Milano Fondazione Clelio Angelino Fondazione Cecchini Pace, Milano Fondo Edo Tempia Hospice “Franco Gallini”, Aviano (PN) IRCSS "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico IRCCS (I.N.R.C.A.), Ancona IRCSS Fatebenefratelli di Brescia IRCSS "San Raffaele", Milano IRCCS “Santa Maria Nascente”, Milano I.S.B. - Ion Source & Biotechnologies Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università di Urbino Istituto di Farmacologia, Università di Milano Istituto di Fisiologia Umana II Università degli Studi di Milano, Milano Istituto “G. Ronzoni”, Milano Istituto Italiano di Tecnologia, Genova Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano Istituto Scientifico Humanitas Istituto di Scienze e Tecnologie della Cognizione, CNR, Roma Istituto "Stella Maris", IRCCS, Calambrone (PI) Istituto Superiore di Sanità, Roma Istituto Zooprofilattico Piemonte Liguria Val D'Aosta,Torino Laboratorio di Epidemiologia e Neuroimaging e U.O. Alzheimer, IRCCS Fatebenefratelli, Brescia. Laboratorio di Immunopatologia Renale, Ospedale San Carlo, Milano Laboratorio di Neuroscienze, Centro Dino Ferrari, Università di Milano Laboratory for Cell Therapy “Stefano Verri”, Paediatric Department, University of Milano-Bicocca, San Gerardo Hospital, Monza, Italy Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori Neuroscience and Brain Technologies, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova Nico, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, Torino Oncologia Medica, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia Ospedale del Bambin Gesu’, Roma Ospedale Regionale Ca Fondello, Treviso Ospedale "Molinette", Torino Polo Oncologico, Servizio Epidemiologia ASL 12, Biella Polo Tecnologico, IRCCS S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus, Milano Provincia Lombardo-Veneta Ordine Ospedaliero San Giovanni di Dio, Fatebenefratelli di Cernusco sul Naviglio Progetto Itaca, associazione Volontari per la Salute Mentale – ONLUS, Milano Scuola Normale Superiore, Laboratorio NEST: National Enterprise for nanoScience and nanoTechnology, Pisa Scuola di Specializzazione in Psicoterapia IRIS-Insegnamento e Ricerca Individuo e Sistemi, Milano Scuola di Terapia Cognitiva “Studi Cognitivi”, Milano Società Italiana Medicina Interna, Roma Società Italiana di Geriatria e Gerontologia, SIGG Società Italiana Geriatri Ospedalieri, SIGOs Società INFORMA Terzo Dipartimento di Medicina Interna, Medicine Operative, Unità Oderzo − ASL 9 Treviso

Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale (UNASAM), Milano Unità di Geriatria, Ospedale Maggiore IRCCS, Università di MilanoUnità Operativa di Neurologia, Casa di Cura S. Maria (Multimedica), Castellanza (VA). Unità Operativa di Neurologia Riabilitativa , Centro S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus, Milano. Unità di Patologia Umana e Istologia, Dip. Sciense mediche di Base, Università di Bari Unità di Patologia e Medicina Orale, Dipartimento di Scienze Chirurgiche Ricostruttive e Diagnostiche, Università degli Studi di Milano Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Monza, Unità Operativa di Psichiatria di Garbagnate, Azienda Ospedaliere Salvini di Garbagnate, Garbagnate Milanese Unità Operativa di Psichiatria, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena di Milano, Milano Unità di Post-Genomica, Consorzio Mario Negri Sud, Santa Maria Imbaro, Chieti Università degli Studi di Milano Università degli Studi di Foggia Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma Università dell’Insubria, Varese Università del Piemonte Orientale, Novara Università di Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano Università Milano-Bicocca, Monza Università La Sapienza, Roma U.O. Neurologia, Clinica S. Maria, IRCCS, Castellanza (VA). UNASAM, Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano Web Medica, Grottaferrata, Roma

C O L L A B O R A Z I O N I I N T E R N A Z I O N A L I

Albert Eistein College of Medicine, Bronx, NY, USA Atomic Energy Commission, Service de Neurovirologie, Fontenay-aux-Roses, Francia Beaumont Hospital, Dublin, Irlanda Brain Repair Centre, University of Cambridge, Cambridge, UK Cambridge Centre for Brain Repair, University of Cambridge, UK Centre for Neuroscience Research and Division of Biomolecular Sciences, GKT School, King’s College, London, UK Centre National de la Recherche Scientifique, Paris. Francia Clinica Neurologica dell’Università di Tirana, Albania Chorley & South Ribble General Hospital, Chorley, Cochrane Schizophrenia Group, Università di Nottingham, Nottingham, UK Cochrane Collaboration Depression Anxiety Neurotics Disorders, UK Columbia Univ, Haverstraw, NY, USA Department of Anatomy and Physiology, Laval University, Quebec, Canada Department of Biochemistry, Boston University, Boston USA Department of Cell Biology, Washington University, St Louis, USA Department of Chemistry,The Australian National University, Canberra City, Australia Department of Experimental Psychology, University of Cambridge, UK Department of Internal Medicine, Hospitales Universitarios Virgen del Rocío, Sevilla, Spagna Department of Metabolic Diseases, Ospedali Regionali Lugano and Mendrisio, Svizzera Department of Neuroscience, Karolinska Institute of stocholm , Svezia Departiment of Neuroscience, Physiology & Pharmacology University College London, UK Department of Pharmacology and Therapeutics, State University of Maringá, Maringá, PR, Brasile. Department (Neuro) Pathology, Academisch Medisch Centrum ,Amsterdam, Paesi Bassi

Department of Pathology and Infectious Diseases Royal Veterinary College, Herts, UK Department of Psychiatry, Geneva University Hospitals, Ginevra, Svizzera Department of Psychiatry, Medical Center University of Mississippi, Jackson, USA Department of Psychiatry and Psychotherapy, Technische Universität Dresden, Germania Department of Psychiatry, University of Cambridge, Cambridge, UK Department of Psychiatry, University of Oxford, UK Department of Psychiatry, University of Oslo, Norvegia Directorate General for the Health and Consumer Protection, European Commission, Lussemburgo Division of Medical Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera Divisione di Geriatria, Ospedali Regionali di Lugano e Mendrisio, Svizzera EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Athens, Grecia European Union of Family Associations of People with Mental Illness (EUFAMI) Fundació Privada Clinic per a la Recerca Biomèdica, Hospital Clinic i Provincial, Barcelona, Spagna GH Pitié Salpêtrière, Paris, Francia Harvard Institute of Medicine, Boston, MA, USA Hoffmann-La Roche AG, Svizzera HSPH Harvard University, Boston, USA IBCM, University of Lausanne, Lausanne, Svizzera Imperial college London, UK INSERM U 751, Marseille, Francia Institut de Génétique Humaine du CNRS, Montpellier, Francia Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Paris, Francia Institute for Stroke and Dementia Research (ISD) University Hospital Monaco, Germania 

Harvard Institute of Medicine, Boston, MA, USA Jefferson Med Coll, Philadelphia, USA Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia King’s College Hospital, London, UK Lancaster University, Lancaster, UK. Lexicon Pharmaceuticals Texas, USA Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germania MPRC, Univ Baltimore, Baltimore, MD, USA National Insitute on Aging, NIH, Baltimore, USA Neurobiologie des processus adaptative, Paris-6 Universite Francia Neuroprion, Network of Excellence, WP VI, EC Neurological Department of the University of Tirana, Albania Neurology, GlaxoSmithKline, New Frontiers Science Park North, Harlow UK Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scozia, UK Northern Illinois University, DeKalb, IL, USA Novartis Pharma, Basel, Svizzera NYU, NY, USA Observatoire National Santé mentale et Précarité, Région Rhône-Alpes, Lione, Francia Ohio State Univ, Columbus, Ohio, USA Robarts Research Institute, London, Ontario, Canada Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK Royal Preston Hospital, Preston, UK Sergievsky Center, Columbia University, New York, NY, USA Servicio Andaluz de Salud, Sevilla, Spagna Servizio di Geriatria, Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, Svizzera Sheffield Care and Research Centre for Motor Neuron Disorders, University of Sheffield, UK Strathclyde University, Glasgow, UK The London School of Medicine and Dentistry, Whitechapel, London, UK The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida, USA Technology Park of Bizkaia, Bizkaia, Spagna Toxicology Unit MRC, Leicester, UK Trinity College Dublin e Memory Clinic del St. James’s Hospital di Dublino, Irlanda

Université de la Méditerranée -Hôpital de la Timone Marseille, Francia University of Alberta, Canada University of Bristol, Frenchay Hospital, Frenchay, Bristol, UK University of Bristol, School of Medical Sciences, UK Univ of California at Irvine, Irvine, CA, USA University of Cardiff, UK University of Chicago, Chicago, IL, USA Univ of Colorado, Denver, USA University of Copenhagen, Danimarca University Hospital, London, ON, Canada Univ of Innsbruck, Innsbruck, Austria University of Lausanne, Lausanne Svizzera Univ of Maryland, Baltimore, USA University of Maastricht, Olanda University of Rijeka Medical School, Rijeka, Croazia University of Szeged, Ungheria University of Utrecht, the Netherlands Université Victor Segalen, Bordeaux, Francia Unit of Molecular Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Kuopio, Finlandia Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, Olanda Walton Hospital, Liverpool, UK WAPR (World Association for Psychosocial Rehabilitation) Washington University, St Louis, MI, USA Weill Cornell Medical College, New York, USA World Mental Health, Department of Mental Health and Substance Abuse, Geneva, Svizzera World Association for Psychosocial Rehabilitation World Health Organization, Disability and Rehabilitation Team

P R E S E N Z A I N C O M I T A T I E D I T O R I A L I

Amyotrophic Lateral Sclerosis (Beghi) Annals Pharmacotherapy (Nobili) Biochemical Journal (Chiesa) Brain Aging (Forloni) Clinical Drug Investigation (Beghi) Clinical Neurology and Neurosurgery (Beghi) CNS & Neurological Disorders - Drug Targets (Bendotti) Cochrane Collaboration, Epilessia (Beghi) Conference Papers in Pharmacology (Nobili) Dialogo sui Farmaci (Nobili) Drugs in the R&D (Beghi) Early Intervention in Psychiatry (Barbato) Educazione Sanitaria e Promozione della Salute (Barbato) Epidemiologia e Prevenzione (Lucca) Epigenetic of Neurodegenerative diseases (Forloni) Epilepsia (Beghi, Vezzani) Epilepsy Current (Vezzani) Epilepsy Research (Vezzani) Epilepsy & Treatment (Vezzani) European Journal of Internal Medicine (Nobili) Frontiers in Immunology: Frontiers in Molecular Innate Immunity (De Simoni) Inpharma (Beghi) Intensive Care Medicine experimental (De Simoni senior Zanier associate editor)

International Journal of Cell Biology (Chiesa, Guest Editor) International Journal of Mental Health (Barbato) International Journal of Molecular Epidemiology and Genetics (Forloni, senior, Albani associate) ISRN Vascular Medicine (De Simoni) Journal of Alzhiemer’s disease (Albani, Forloni, Borsello) Journal of Neuroscience Online (Forloni) MAP Kinase (Borsello) Neurological Sciences (Beghi) Neuroepidemiology (Beghi) Neuroscience (Vezzani) Open Aging Journal (Forloni) Open Geriatric Medicine Journal (Forloni) PlosOne (Forloni, Chiesa, Accademic editors) Pharmacoepidemiology and Drug Safety (Nobili) Psychiatric Rehabilitation Journal (Barbato) Quality of Life Research (Barbato) Ricerca & Pratica (Nobili) Sistema Salute (Barbato) The Open Drug Metabolism Journal (Nobili) The Open Pathology Journal (De Simoni) The Scientific World Journal (Nobili) WebmedCentral Pharmacology (Nobili) World Journal of Pharmacology (Nobili)

A T T I V I T A ' D I R E V I S I O N E

Acta Neurologica Scandinavica Acta Psychiatrica Scandinava Addiction Biology Age Age and Ageing Alzheimer's & Dementia Alzheimer Disease and Associated Disorders American Journal of Clinical Nutrition American Journal of Hematology American Journal of Human Genetics American Journal of Pathology American Journal of Physiology Amyotrophic Lateral Sclerosis Annals of Neurology Annals of Pharmacotherapy Archives of Internal Medicine Arthritis Research & Therapy Behavioural Brain Research Behavioural Neuroscience Behavioural Pharmacology Biochimica et Biophysica Acta Biochemical Journal Biochemistry BioMed Central Neurology Biological Psychiatry BMC Psychiatry BMC Public Health Brain

Brain Research Brain Research Bulletin Brain Research Review Canadian Journal of Neurological Sciences Clinical Drug Investigation Clinical Neurology and Neurosurgery Clin Pharm Therapy CNS Drugs Chronobioly International Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Drugs Epidemiologia e Psichiatria Sociale Epidemiology and Psychiatric Sciences Epidemiology and Infection Epilepsia Epilepsy & Behavior Epilepsy Research European Journal of Clinical Pharmacology European Journal of Immunology European Journal of Internal Medicine European Journal of Neuroscience European Journal of Pharmacology European Journal of Public Health Experimental Neurology European Neuropsychopharmacology Expert Opinion on Pharmacotherapy Expert Review in Neurotherapeutics FASEB Journal FEBS letters Fundamental Clinical Psychopharmacology Future Drugs Giornale di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva Glia Health and Quality of Life Outcomes Human Molecular Genetics Intensive Care Medicine International Journal of Mental Health Systems International Journal of Neuropsychopharmacology Journal of Alzhiemer’s disease JAMA Journal of the American Board of Family Practice Journal of Biological Chemistry Journal of Cell. Biology Journal of Cell Physiology Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism Journal of Chemical Neuroanatomy Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics Journal of Clinical Psychiatry Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology Journal of Gerontology Journal of Headache and Pain Journal of Histochemistry and Cytochemistry Journal of Immunology Journal of Internal Medicine Journal of Neurochemistry Journal of Neuroimmunology

Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry Journal of Neuroscience Journal of Pediatric Neurology Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Journal of Pharmacy and Pharmacology Journal of Psychopharmacology Journal of Psychosomatic Research Journal of Structural Biology Journal of Virology Life Sciences Lancet Lancet Neurology Molecular Brain Research Molecular and Cellular Neuroscience Molecular Therapy Nature Clinical Practice Neurology Nature Neuroscience Nature Reviews Neurology Neurobiology of Learning and Memory Neurobiology of Aging Neurobiology of Disease Neuroepidemiology Neurology Neurological Sciences Neuromuscular Disorders Neuropharmacology Neuropsychopharmacology Neuroscience Neuroscience Letters Neurotherapeutics Neurotoxicity Research N.S. Archives Pharmacology Parkinsonism & Related Disorders Pharmacological Reports Pharmacological Research Pharmacoepidemiology and Drug Safety Pharmacology Biochemistry & Behavior PloS Biology PloS One PloS Pathogens Proc Natl Acad Sci, USA Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Research Psychopharmacology Seizure Schizophrenia Research Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology Stroke Synapse Trends Molecular Medicine The International Journal of Neuropsychopharmacology Vaccine

PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI

Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali (EMEA) Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) Associazione Italiana di Neuroepidemiologia (Presidente uscente) Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC, Presidenza) Board of "Master in Advanced Technologies for the Study of Neurodegenerative Diseases", Milan University Board Assessorato alle Politiche Sociali e Cultura della Salute, Comune di Milano Comitato di coordinamento internazionale del progetto europeo”Quelles professionnalités en santé mentale. Perspectives croisées, usagers, élus professionnels”. Commissione di Epidemiologia dell’ILAE (Co-Chair) Commission on European Affairs (CEA, ILAE) Commissione sulla Health Care Policy della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE) Comitato Ordinatore del Master in "Tecnologie Avanzate Applicate alle Patologie Neurodegenerative", Università di Milano Comitato Scientifico SINDEM Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso L’EMEA Committee for ENCALS Young Investigator Award Consiglio di amministrazione, Fondazione Cecchini Pace, Milano Consiglio Direttivo AIRIC Coordination Group IMI-PharmaCog project Direttivo della Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE) Editorial Committee, Guidelines of community based rehabilitation, World Health Organization. Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), per l’EMEA (Esperto per il Etical Committe of the "Area B of Milan": Fondazione IRCCS "Cà Granda" Ospedale Maggiore Policlinico, A.O. Fatebenefratelli ed Oftalmico, A.O. Istituto Ortopedico “G. Pini”, ASL Milano. Medical Research Council (MRC), UK Gruppo di Approfondimento Tecnico per lo sviluppo dell’area ‘Promozione della salute mentale’, Regione Lombardia Gruppo di lavoro sull'epilessia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità Gruppo di Studio sull’Epilessia della Società Italiana di Neurologia (SIN) Gruppo di Studio sulla Qualità della Vita della Società Italiana di Neurologia (SIN) Gruppo di Studio sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica della Società Italiana di Neurologia (SIN) Medical Research Council Strategic Grant Application, UK Mental Health Working Party, gruppo di lavoro nominato dal Direttorato Generale per la Protezione del Consumatore della Commissione Europea (DG-SANCO), Bruxelles. Gruppo di coordinamento Neuroprion NoE, EU International Committee su “Epilepsy and the Law” International Organizing Committee e coordinator della segreteria al Global Forum for Community Mental International Affair Commission (ILAE) Health, istituito dal Department of Mental Health della World Health Organization. International Subcommittee della American Academy of Neurology International Steering Committee dell’European Network on mental health promotion and mental disorder prevention (EMHPA). International Subcommittee dell’American Academy of Neurology National Institutes of Health of the USA and World Health Organization supported project on The Future of Psychiatric Diagnosis: Refining the Research Agenda. Neurobiology Commission of the International League Against Epilepsy Neuroepidemiology Section of the American Academy of Neurology (Chair uscente) Research Advisory Panel, MND Association, UK Task Force sull’epidemiologia dell’epilessia della ILAE Scientific Advisory Board of Sheffield Institute Foundation for MND Scientific Advisory Board del Thierry Latran Foundation, Francia Scientific Advisory Board of ENCALS (European Network for the Cure of ALS Working Group on Epilepsy della World Health Organization (WHO)

ORGANIZZAZIONE DI EVENTI 11a Giornata di studio sulla malattia di Alzheimer: La contenzione fisica del paziente affetto da demenza Apatia e demenze 16 March 2013, Ateneo Veneto, Venezia International Seminar REPOSI 2013: Aging, multimorbidity and polypharmacy: which strategies for the Third Millenium. Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico. Milano, 25-26 Settembre 2013

CONTRIBUTI E CONTRATTI Abbott GmbH & Co. KG ADDF,USA AFM, France Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio AIFA AiRett AriSLA Alzheimer's Association Amgen, Milano AriSLA ASL 2 Piemonte. ASL TO1 Torino Assessorato alla Salute, Comune di Milano Association pour la recherché sur la SLA, France Auris medical Azienda USL 3 Pistoia e Valdinievole Bristol-Myers Squibb Boehringer Ingelheim Centro Studi in Psichiatria ASL TO2, Torino CPADs EU grant CURE Czech Science Foundation EISAI Epilepsy European Research Area Board – ERAB Dana Foundation Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia e Valdinievole Evidentia Medica, Grottaferrata (Roma) Fondazione Cariplo, Milano Fondazione Mariani, Milano Fondazione Italo Monzino, Milano Fondazione Sestini, Italia Fondazione Vialli e Mauro per la Ricerca FP6, European Union Glaxo-SmithKline, Italy Grünenthal, Germany Hospice "via di Natale Franco Gallini", Aviano (PN) Human Frontiers Scientific Programme

IMPHA II, DG-SANCO, Public Health and Consumers' Protection (Directorate General Istituto Comprensivo Statale "G.D. Romagnosi", Carate Brianza (MI) Istituto Regionale Lombardo di Formazione per l’Amministrazione Pubblica – IREF I.R.I.S Istituto San Paolo; Torino Istituto Superiore di Sanità Janssen-Cilag H. Lundbeck A/S, Danimark Hoffmann-La Roche AG, Svizzera Metis, Società Scientifica FIMMG Ministero della Ricerca Scientifica Ministero della Salute NIH-NINDS MND Association, UK Newron Ospedale “Casa Sollievo” di San Giovanni Rotondo Pharming Provincia Autonoma di Trento Progetto Itaca, Milano Regione Lombardia, Assessorato alla Famiglia e Solidarietà Sociale e Assessorato alla Sanità, Milano Rimoldi e Bergamini Rotary Clubs Gruppo 1, Milano Rotary Clubs Milano Naviglio Grande San Carlo, Milano Scala, Inner Wheel Milano San Carlo Rotta-Pharm, Italy Sanofi-Aventis San Paolo Foundation SELECTA MEDICA, Pavia Servier Laboratories, Parigi Sienabiotech Sigma Tau Sinthopharm Thierry Latran Foundation, France Telethon Unione Nazionale Associazioni per la Salute Mentale – UNASAM Vertex WebMedica, Grottaferrata (Roma). World Health Organisation

SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2013)

Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi R, Carli M Dopamine D1-like and D2-like receptors in the dorsal striatum control different aspects of attentional performance in the five-choice serial reaction time task under a condition of increased activity of corticostriatal inputs. Neuropsychopharmacology 38: 701-714 (2013) Albani D, Gloria A, Giordano C, Rodilossi S, Russo T, D'Amora U, Tunesi M, Cigada A, Ambrosio L, Forloni G Hydrogel-based nanocomposites and mesenchymal stem cells:a promising synergistic strategy for neurodegenerative disorders therapy. ScientificWorld Journal 2013: 270260 (2013) http://www.hindawi.com/journals/tswj/2013/270260/ Babiloni C, Infarinato F, Aujard F, Bentivoglio M, Bertini G, Del Percio C, Fabene P F, Forloni G, Trinidad Herrero Ezquerro M, Noè F, Pifferi F, Ros-Bernal F, Christensen D Z, Dix S, Richardson J C, Lamberty Y, Drinkenburg W, Rossini P M Effects of pharmacological agents, sleep deprivation, hypoxia and transcranial magnetic stimulation on electroencephalographic rhythms in rodents: Towards translational challange models for drug discovery in Alzheimer's disease. Clin Neurophysiol 124: 437-451 (2013) Balosso S, Ravizza T, Aronica E, Vezzani A The dual role of TNF- and its receptors in seizures.

Exp Neurol 247: 267-271 (2013) Barbato A, Bajoni A, Rapisarda F, D'Anza V, De Luca L F, Inglese C, Japichino S, Mauriello F, D'Avanzo B Quality assessment of mental health care by people with severe mental disorders: a participatory research project. Community Ment Health J E-pub: (2013) Basso M, Pozzi S, Tortarolo M, Fiordaliso F, Bisighini C, Pasetto L, Spaltro G, Lidonnici D, Gensano F, Battaglia E, Bendotti C, Bonetto VMutant copper-zinc superoxide dismutase (SOD1) induces protein secretion pathway alterations and exosome release in astrocytes. Implications for disease spreading and motor neuron pathology in amyotrophic lateral sclerosis. J Biol Chem 288: 15699-15711 (2013) Beghi E Are professional soccer players at higher risk for ALS?. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 14: 501-506 (2013) Beghi E, Schmidt D When and how to stop antiepileptic drugs. Epileptology 1: 17-20 (2013) Beghi E, Pupillo E, Bonito V, Buzzi P, Caponnetto C, Chiò A, Corbo M, Giannini F, Inghilleri M, La Bella V, Logroscino G, Lorusso L, Lunetta C, Mazzini L, Messina P, Mora G, Perini M, Quadrelli M L, Silani V, Simone I L, Tremolizzo L, ALS Study Group Randomized double-blind placebo-controlled trial of acetyl-L-carnitine for ALS. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 14: 397-405 (2013) Beghi E, Giussani G, Grosso S, Iudice A, La Neve A, Pisani F, Specchio L, Verrotti A, Capovilla G, Michelucci R, Zaccara G Withdrawal of antipileptic drugs: guidelines of the Italian League Against Epilepsy. Epilepsia 54 Suppl 7: 2-12 (2013) Benussi L, Rossi G, Glionna M, Piccoli E, Fostinelli S, Paterlini A, Flocco R, Albani D, Pantieri R, Cereda C, Forloni G, Tagliavini F, Binetti G, Ghidoni R C9ORF72 hexanucleotide repeat number in frontotemporal lobar degeneration: a genotype-phenotype correlation study. J Alzheimers Dis E-pub: (2013) Biasini E, Unterberger U, Solomon I H, Massignan T, Senatore A, Bian H, Voigtlaender T, Bowman F P, Bonetto V, Chiesa R, Luebke J, Toselli P, Harris D A A mutant prion protein sensitizes neurons to glutamate-induced excitotoxicity. J Neurosci 33: 2408-2418 (2013) Biella G, Franceschi M, De Rino F, Davin A, Brambilla P, Bountris P, Haritou M, Magnani G, Martinelli-Boneschi F, Forloni G, Albani D Multiplex assessment of a panel of 16 serum molecules for the differential diagnosis of Alzheimer's disease . Am J Neurodegener Dis 2: 40-45 (2013) Caccia S Safety and pharmacokinetics of atypical antipsychotics in children and adolescents. Pediatr Drugs 15: 217-233 (2013) Caccia S, Pasina L, Nobili A How pre-marketing data can be used for predicting the weight of drug interactions in clinical practice. Eur J Intern Med 24: 217-221 (2013) Caccia S, Invernizzi R, Nobili A, Pasina A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia. Ther Clin Risk Manag 9: 319-328 (2013) Caffino L, Cassina C, Giannotti G, Orrù A, Moro F, Di Clemente A, Racagni G, Fumagalli F, Cervo L Short-term abstinence from cocaine self-administration, but not passive cocaine infusion, elevates αCaMKII autophosphorylation in the rat nucleus accumbens and medial prefrontal cortex. Int J Neuropsychopharmacol E-pub: (2013) Capovilla G, Beccaria F, Beghi E, Minicucci F, Sartori S, Vecchi M Treatment of convulsive status epilepticus in childhood:recommendations of the italian league against epilepsy. Epilepsia 34 Suppl 7: 23-34 (2013) IF: Cervo L, Di Clemente A, Orrù A, Moro F, Cassina C, Merlo Pich E, Corsi M, Gozzi A, Bifone A Inhibition of glycine transporter-1 reduces cue-induced nicotine-seeking, but does not promote extinction of conditioned nicotine cue responding in the rat. Addict Biol 18: 800-811 (2013)

Cova L, Bigini P, Diana V, Sitia L, Ferrari Raffaele, Pesce R M, Khalaf R, Bossolasco P, Ubezio P, Lupi M, Tortarolo M, Colombo L, Giardino D, Silani V, Morbidelli M, Salmona M, Moscatelli D Biocompatible fluorescent nanoparticles for in vivo stem cell tracking. Nanotechnology 24: 245603 (2013) Cross J H, Wait S, Arzimanoglou A, Beghi E, Bennett C, Lagae L, Mifsud J, Schmidt D, Harvey G Are we failing to provide adequate rescue medication to children at risk of prolonged convulsive seizures in schools?. Arch Dis Child 98: 777-780 (2013) De La Higuera L, Riva E, Djade C D, Mandelli S, Franchi C, Marengoni A, Salerno F, Corrao S, Pasina L, Tettamanti M, Marcucci M, Mannucci P M, Nobili A, REPOSI Investigatore Progostic value of estimated glomerular filtration rate in hospitalized elderly patients. Intern Emerg Med E-pub: (2013) Erba G, Messina P, Pupillo E, Beghi E, OPTEFF Group Acceptance of epilepsy surgery in the pediatric age - What the parents think and what the doctors can do. Epilepsy Behav 29: 112-120 (2013) Forloni G, Sclip A, Borsello T, Balducci C The neurodegeneration in Alzheimer disease and the prion protein. Prion E-pub: (2013) Franke H, Parravicini C, Lecca D, Zanier E R, Heine C, Bremicker K, Fumagalli M, Rosa P, Longhi L, Stocchetti N, De Simoni M G, Weber M, Abbracchio M P Changes of the GPR17 receptor, a new target for neurorepair, in neurons and glial cells in patients with traumatic brain injury. Purinergic Signal 9: 451-462 (2013) Franchi C, Nobili A, Mari D, Tettamanti M, Djade C D, Pasina L, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci F, Mannucci P M, REPOSI Investigatore Risk factors for hospital readmission of elderly patients. Eur J Intern Med 24: 45-51 (2013) Fluharty B R, Biasini E, Stravalaci M, Sclip A, Diomede L, Balducci C, La Vitola P, Messa M, Colombo L, Forloni G, Borsello T, Gobbi M, Harris D A An N-terminal fragment of the prion protein binds to amyloid-β oligomers and inhibits their neurotoxicity in vivo. J Biol Chem 288: 7857-7866 (2013) Franchi C, Cartabia M, Risso P, Mari D, Tettamanti M, Parabiaghi A, Pasina L, Djade C D, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Nobili A Geographical differences in the prevalence of chronic polypharmacy in older people: eleven years of the EPIFARM-Elderly Project. Eur J Clin Pharmacol 69: 1477-1483 (2013) Franchi C, Giussani G, Messina P, Montesano M, Romi S, Nobili A, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Beghi E, EPIRES Group Validation of healthcare administrative data for the diagnosis of epilepsy. J Clin Epidemiol 67: 1019-1024 (2013) Franchi C, Sequi M, Tettamanti M, Bonometti F, Nobili A, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Djade C D, Marengoni A Antipsychotics prescription and cerebrovascular events in Italian older persons. J Clin Psychopharmacol E-pub: (2013) Fumagalli S, Perego C, Ortolano F, De Simoni M G CX3CR1 deficiency induces an early protective inflammatory environment in ischemic mice. GLIA 61: 827-842 (2013) Galeotti F, Massari M, D'Alessandro R, Beghi E, Chiò A, Logroscino G, Filippini G, Benedetti M D, Pugliatti M, Santuccio C, Raschetti R, ITANG Study Group Risk of Guillain-Barrè syndrome after 2010-2011 influenza vaccination. Eur J Epidemiol 28: 433-444 (2013) Gallucci M, Mazzuco S, Ongaro F, Di Giorgi E, Mecocci P, Cesari M, Albani D, Forloni G, Durante E, Gajo G B, Zanardo A, Siculi M, Caberlotto L, Regini C Body mass index, lifestyles, physical performance and cognitive decline: the "Treviso Longeva (TRELONG)" study. J Nutr Health Aging 17: 378-384 (2013) Gasparini S, Ferlazzo E, Beghi E, Tripepi G, Labate A, Mumoli L, Leonardi C G, Cianci V, Latella M A, Gambardella A, Aguglia U Family history and frontal lobe seizures predict long-term remission in newly diagnosed cryptogenic focal epilepsy. Epilepsy Res 107: 101-108 (2013)

Ghibelli S, Marengoni A, Djade C D, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Caccia S, Giovarruscio F, Remuzzi A, Pasina L Prevention of inappropriate prescribing in hospitalized older patients using a computerized prescription support system (INTERcheck ®). Drugs Aging 30: 821-828 (2013) Giussani G, Beghi E Does mechanism of drug action matter to inform rational polytherapy in epilepsy?. CNS Neurol Disord Drug Targets 12: 426-435 (2013) Grigoryan G, Biella G, Albani D, Forloni G, Segal M Stress impairs synaptic plasticity in triple-transgenic alzheimer's disease mice: rescue by ryanodine. Neurodegener Dis E-pub: (2013) Guaita A, Colombo M, Vaccaro R, Fossi S, Vitali S F, Forloni G, Polito L, Davin A, Ferretti V V, Villani S Brain aging and dementia during the transition from late adulthood to old age: design and methodology of the "Invece.Ab" population-based study. BMC Geriatr E-pub: (2013) Henry C, Andreassen O A, Barbato A, Demotes-Mainard J, Goodwin G, Leboyer M, Vieta E, Nolen W A, Kessing L V, Scott J, Bauer M, ENBREC Group European Network of Bipolar Research Expert Centre (ENBREC): a network to foster research and promote innovative care. International Journal Bipolar Disorders 1: 2 (2013) Iori V, Maroso M, Rizzi M, Iyer A, Vertemara R, Carli M, Agresti A, Antonelli A, Bianchi M E, Aronica E, Ravizza T, Vezzani A Receptor for Advanced Glycation Endproducts is upregulated in temporal lobe epilepsy and contributes to experimental seizures. Neurobiol Dis 58: 102-114 (2013) Longhi L, Perego C, Ortolano F, Aresi S, Fumagalli S, Zanier E R, Stocchetti N, De Simoni M G Tumor necrosis factor in traumatic brain injury: effects of genetic deletion of p55 or p75 receptor. J Cereb Blood Flow Metab 33: 1182-1189 (2013) Lovaglio P G, Parabiaghi A Assessment of meaningful change in routine outcome measurement (ROM) with a combination of a longitudinal and a "classify and count" approach. Qual Quant E-pub: (2013) Lucchetti J, Marino M, Papa S, Tortarolo M, Guiso G, Pozzi S, Bonetto V, Caccia S, Beghi E, Bendotti C, Gobbi M A mouse model of familial ALS has increased CNS levels of endogenous ubiquinol9/10 and does not benefit from exogenous administration of ubiquinol10 . PLoS One 8: e69540 (2013) http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0069540#abstract0 Marcucci M, Iorio A, Nobili A, Tettamanti M, Pasina L, Djade C D, Marengoni A, Salerno F, Corrao S, Mannucci P M, REPOSI Investigatore Prophylaxis of venous thromboembolism in elderly patients with multimorbidity. Intern Emerg Med 8: 509-520 (2013) Marengoni A, Nobili A, Romano V, Tettamanti M, Pasina L, Djade C D, Corrao S, Salerno F, Iorio A, Marcucci M, Mannucci P M, SIMI Investigatore Adverse clinical events and mortality during hospitalization and 3 months after discharge in cognitively impaired elderly patients. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 68: 419-425 (2013) Marizzoni M, Forloni G, Frisoni G B A new paradigm for testing AD drugs – neuroimaging biomarkers as surrogate outcomes homologous inanimals and humans. Drug Discov Today Ther Strateg E-pub: (2013) ùùhttp://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S174067731300017X Meroni R, Beghi E, Beghi M, Brambilla G, Cerri C, Perin C, Peroni F, Cornaggia C M Psychiatric disorders in patients suffering from an acute cerebrovascular accident or traumatic injury, and their effects on rehabilitation: an observational study. Eur J Phys Rehabil Med 49: 31-39 (2013) Millul A, Iudice A, Adami M, Porzio R, Mattana F, Beghi E, THEOREM Study Group Alternative monotherapy or add-on therapy in patients with epilepsy whose seizures do not respond to the first monotherapy: An Italian multicenter prospective observational study. Epilepsy Behav 28: 494-500 (2013) Nardo G, Iennaco R, Fusi N, Heath P, Marino M, Trolese M C, Ferraiuolo L, Lawrence N, Shaw P J, Bendotti C Transcriptomic indices of fast and slow disease progression in two mouse models of amyotrophic lateral sclerosis.

Brain E-pub: (2013) Noè F, Polascheck N, Frigerio F, Bankstahl M, Ravizza T, Marchini S, Beltrame L, Reschke Banderò C, Loscher W, Vezzani A Pharmacological blockade of IL-1β/IL-1 receptor type 1 axis during epileptogenesis provides neuroprotection in two rat models of temporal lobe epilepsy. Neurobiol Dis 59: 183-193 (2013) Orcesi S, Ariaudo G, Mercuri E, Beghi E, Rezzani C, Balottin U, SOLE NMDs Study Group A new self-report quality of life questionnaire for children with neuromuscular disorders: presentation of the instrument, rationale for its development, and some preliminary results. J Child Neurol E-pub: (2013) Papa S, Rossi F, Ferrari Raffaele, Mariani Alessandro, De Paola M, Caron I, Fiordaliso F, Bisighini C, Sammali E, Colombo C, Gobbi M, Canovi M, Lucchetti J, Peviani M, Morbidelli M, Forloni G, Perale G, Moscatelli D, Veglianese P Selective nanovector mediated treatment of activated proinflammatory microglia/macrophages in spinal cord injury. ACS Nano 11: 9881-9895 (2013) Parabiaghi A, KortrijK H E, Mulder C L Defining multiple criteria for meaningful outcome in routine outcome measurement using the Health of the Nation Outcome Scales. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol E-pub: (2013) Pasina L, Djade C D, Lucca U, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci M, Violi F, Mannucci P M Association of anticholinergic burden with cognitive and functional status in a cohort of hospitalized elderly: comparison of the anticholinergic cognitive burden scale and anticholinergic risk scale. Results from the REPOSI Study. Drugs Aging 30: 103-112 (2013) Pasina L, Djade C D, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci M, Mannucci P M Drug-drug interaction in a cohort of hospitalized elderly patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf 22: 1054-1060 (2013) Perego C, Fumagalli S, De Simoni M G Three-dimensional confocal analysis of microglia/macrophage markers of polarization in experimental brain injury. J Vis Exp 79: e50605 (2013) Peviani M, Tortarolo M, Battaglia E, Piva R, Bendotti C Specific induction of Akt3 in spinal cord motor neurons is neuroprotective in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Mol Neurobiol E-pub: (2013) Polito L, Kehoe P G, Davin A, Benussi L, Ghidoni R, Binetti G, Quadri P, Lucca U, Tettamanti M, Clerici F, Bagnoli S, Galimberti D, Nacmias B, Sorbi S, Guaita A, Scarpini E, Mariani C, Forloni G, Albani D The SIRT2 polymorphism rs10410544 and risk of Alzheimer's disease in two Caucasian case-control cohorts. Alzheimers Dement 9: 392-399 (2013) Ravizza T, Kostoula C, Vezzani A Immunity activation in brain cells in epilepsy: Mechanistic insights and pathological consequences. Neuropediatrics 44: 330-335 (2013) Rossi F, Ferrari Raffaele, Papa S, Moscatelli D, Casalini T, Forloni G, Perale G, Veglianese P Tunable hydrogel - nanoparticles release system for sustained combination therapies in the spinal cord. Colloids Surf B Biointerfaces 108: 169-177 (2013) Rossi F, Perale G, Papa S, Forloni G, Veglianese P Current options for drug delivery to the spinal cord . Expert Opin Drug Deliv E-pub: (2013) Sclip A, Arnaboldi A, Colombo I, Veglianese P, Colombo L, Messa M, Mancini S, Cimini S, Morelli F, Antoniou X, Welker E, Salmona M, Borsello T. Soluble Aβ oligomer-induced synaptopathy: c-Jun N-terminal kinase's role. J Mol Cell Biol. 2013;5 277-9. (2013) Senatore A, Restelli E, Chiesa R Synaptic dysfunction in prion diseases: a trafficking problem?. Int J Cell Biol E-pub: (2013) http://www.hindawi.com/journals/ijcb/2013/543803/ Snellman A, Lopez-Picon F R, Rokka J, Salmona M, Forloni G, Scheinin M, Solin O, Rinne J O, Haaparanta-Solin M Longitudinal amyloid imaging in mouse brain with 11C-PIB: comparison of APP23, Tg2576, and APPswe-PS1dE9 mouse models of Alzheimer disease. J Nucl Med 54: 1434-1441 (2013)

Stoilova T, Colombo L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M A new face for old antibiotics: tetracyclines in treatment of amyloidoses. J Med Chem 56: 5987-6006 (2013) Tapella L, Stravalaci M, Bastone A, Biasini E, Gobbi M, Chiesa R Epitope scanning indicates structural differences in brain-derived, monomeric and aggregated mutant prion proteins related to genetic prion diseases. Biochem J 454: 417-425 (2013) Thorsen R, Binda L, Chiaramonte S, Dalla Costa D, Redaelli T, Occhi E, Beghi E, Ferrarin M Correlation among lesion level, muscle strength and hand function in cervical spinal cord injury. Eur J Phys Rehabil Med E-pub: (2013) Tremolizzo L, Messina P, Conti E, Sala G, Cecchi M, Airoldi L, Pastorelli R, Pupillo E, Bandettini di Poggio M, Filosto M, Lunetta C, Agliardi C, Guerini F, Mandrioli J, Calvo A, Beghi E, Ferrarese C, EURALS Whole-blood global DNA methylation is increased in amyotrophic lateral sclerosis independently of age of onset. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener E-pub: (2013) Vezzani A Fetal brain inflammation may prime hyperexcitability and behavioral dysfunction later in life. Ann Neurol 74: 1-3 (2013) Vezzani A, Aronica E, Mazarati A, Pittman Q J Epilepsy and brain inflammation. Exp Neurol 244: 11-21 (2013) Vezzani A, Friedman A, Dingledine R J The role of inflammation in epileptogenesis. Neuropharmacology 69: 16-24 (2013) Vidale S, Beghi E, Gerardi F, De Piazza C, Proserpio S, Arnaboldi M, Bezzi G, Bono G, Grampa G, Guidotti M, Perrone P, Porazzi D, Zarcone D, Zoli A, Agostoni E Time to hospital admission and start of treatment in patients with ischemic stroke in Northern Italy and predictors of delay. Eur J Neurol 70: 349-355 (2013) Wait S, Lagae L, Arzimanoglou A, Beghi E, Bennett C, Cross J H, Mifsud J, Schmidt D, Harvey G The administration of rescue medication to children with prolonged acute convulsive seizures in the community: what happens in practice? . Eur J Paediatr Neurol 17: 14-23 (2013) Yip P K, Pizzasegola C, Gladman S, Biggio M L, Marino M, Jayasinghe M, Ullah F, Dyall S C, Malaspina A, Bendotti C, Michael-Titus A The omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid accelerates disease progression in a model of amyotrophic lateral sclerosis. Zanier E R, Zoerle T, Fiorini M, Longhi L, Cracco L, Bersano A, Branca V, Benedetti M D, De Simoni M G, Monaco S, Stocchetti N Heart-fatty acid-binding and tau proteins relate to brain injury severity and long-term outcome in subarachnoid haemorrhage patients. Br J Anaesth E-pub: (2013) Zanier E R, Pischiutta F, Villa P, Paladini A, Montinaro M, Micotti E, Orrù A, Cervo L, De Simoni M G Six-month ischemic mice show sensorimotor and cognitive deficits associated with brain atrophy and axonal disorganization. CNS Neurosci Ther 19: 695-704 (2013)

SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2013)

Barbato A. L'approccio basato sulle evidenze in salute mentale: navigazione a vista tra entusiasmo e scetticismo. Sistema Salute 2012; 56: 170-176.

Caccia S, Pasina L, Nobili A. Citocromo P450: polimorfismo genetico e variabilità farmacologica. Ricerca & Pratica 2012 ; n. 164 : 60-71

Franchi C, Arosio F, Djade C D, Salvini Porro G, Nobili A. Valutazione della percezione dell'efficacia dei trattamenti antidemenza in Italia. Ricerca & Pratica 2012 ; n. 166 : 149-159

Monesi L, Baviera M, Cortesi L, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni M C. Dalla lettura dei database amministrativi: l'epidemiologia e il trattamento del diabete in Regione Lombradia dal 2000 al 2007. Giornale Italiano Diabetologia Metabolismo: GIDM 2012 ; 32 : 70-78

Nobili A, Pasina L, Mangiagalli A, Marchetti A R, Frau S, Zimol R. Farmaci e anziani. Metodi per gestire l'inappropriatezza prescrittiva. Dialogo sui Farmaci 2012 ; n. 3 : 112-120

A T T I V I T A ' D I R I C E R C A

Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative Malattia di Alzheimer: studi genetici e clinici In collaborazione con diversi centri neurologici ed il laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica è stata creata una banca di campioni di sangue, da cui si estrae il DNA, di pazienti Alzheimer (AD) in forma sporadica (SAD) o familiare (FAD) o con demenza di tipo vascolare, diagnosticati secondo criteri riconosciuti a livello internazionale. Dal 2005 è iniziata anche la raccolta di campioni di sangue di soggetti con demenza fronto-temporale. Gli studi genetici sono finalizzati all'identificazione di fattori causali nelle forma familiari o fattori di rischio nelle forma sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi su geni che codificano per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD. Nei fibroblasti provenienti dai pazienti e coltivati in vitro vengono analizzati fattori potenzialmente coinvolti nella patogenesi della malattia. E’ in atto lo screening dei campioni FAD per i geni che codificano per presenilina 1 e 2 (PS-1 e PS-2) e APP, i tre geni identificati fino ad ora con mutazioni missenso associate ad AD. Malattia di Alzheimer: studi preclinici L'accumulo di beta proteina (A) nel parenchima cerebrale e sulle pareti vascolari è il fenomeno patologico più precoce in AD, ad esso numerosi studi hanno attribuito un ruolo causale nello sviluppo della malattia. L'eliminazione di A è diventata quindi un obiettivo terapeutico fortemente perseguito attraverso molteplici approcci: gli interventi a livello degli enzimi di sintesi e di degradazione del peptide, quelli in grado di regolare l'espressione del precursore o il suo metabolismo ecc. Nel laboratorio da diversi anni si persegue l'idea di poter aggredire i depositi di A attraverso un intervento diretto di tipo anti-amiloidogenico sugli aggregati, capace di impedirne la formazione o di eliminarli una volta formati. Diverse sostanze sono state caratterizzate da questo punto di vista e sono ormai alle soglie di un’indagine clinica che ne valuti definitivamente l’efficacia curativa nell’uomo. Malattia di Alzheimer: studi traslazionali Nell’ambito del progetto europeo IMI-Pharmacog sono stati messi a punto dei protocolli di studio per la valutazione in risonanza magnetica per immagine (MRI) di diversi modelli transgenici di malattia di Alzheimer (AD). L’idea di base di PharmaCog è di ottimizzare gli studi traslazionali per facilitare lo sviluppo di approcci terapeutici prendeno in considerazione nei modelli sperimentali e nell’uomo gli stessi parametri, comportamentali, biochimici e di immagine. In questo contesto saranno analizzati in maniera longitudinale topi trasgenici con la proteina precursore dell’amiloide (APP) umana con mutazione associata all’AD, topi con doppio trasgene APP e PS1 mutati e con triplo transgene APP, PS2 e Tau. Lo studio prevede un’analisi a 4, 8, 12, 18 e 24 mesi negli stessi animali, sarà effettuata un’indagine MRI di tipo strutturale e funzionale (fMRI) e di spettroscopia (MRS). I parametri strumentali (ROI, T2, DTI) sono stati concordati con i partner che sviluppano analoghe analisi MRI nell’uomo. I primi risultati nei doppi transgenici APP/PS1 sembrano confermare una riduzione del volume ippocampale simile a quella osservata nei soggetti AD

Il ruolo degli oligomeri nella patogenesi dell’Alzheimer Dati recenti hanno evidenziato il ruolo fondamentale svolto dagli oligomeri, ovvero piccoli aggregati solubili di A nella patogenesi dell’AD ed in particolare nel danno cognitivo associato alla patologia. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimica abbiamo sviluppato alcuni modelli in vivo in cui analizzare la disfunzione neuronale indotta da peptidi sintetici A1-42 strutturati in forma monomerica oligomerica o fibrillare. La microiniezione intracerebroventricolare di queste diverse forme ha confermato che la disfunzione neuronale è indotta dalle forme oligomeriche mentre invece A monomerica o in forma fibrillare non ha effetto. Sirtuine e neurodegenerazione Le sirtuine sono una famiglia di proteine altamente conservate con attività de-acetilasica. Nell’uomo le sirtuine sono codificate da 7 diversi geni e le proteine sono localizzate nel citosol, nel nucleo e nel mitocondrio della cellula. SIRT-1, la più conosciuta, è coinvolta nella fisiologia dell’invecchiamento e nel metabolismo energetico, la sua attivazione ha effetti benefici in modelli di Alzheimer (AD) e Parkinson. Nel nostro gruppo le sirtuine sono studiate da diversi punti di vista, genetico, cellulare e comportamentale. Gli studi genetici sono volti all’individuazione di alterazioni genetiche (polimorfismi) potenzialmente associabili alla AD in popolazioni italiane. A questo proposito è stato fatto uno screening di tutte e sette le sequenze con DHPLC evidenziando diversi polimorfismi che attualmente sono studiati in una popolazione più ampia (560 soggetti AD). Gli studi cellulari sono imperniati sul ruolo di SIRT-1 e SIRT 2 nei meccanismi di morte cellulare e di stress ossidativi in modelli cellulari di AD. Poiché le sirtuine sono state coinvolte nel metabolismo energetico e l’esercizio fisico e quello mentale risultano ridurre il rischio di AD, noi stiamo valutando in modelli animali di AD se le sirtuine sono in grado di mediare gli effetti benefici che l’attività fisica e la stimolazione ambientale produce in questi animali Genetica dell’invecchiamento In collaborazione con il Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica per lo studio Monzino 80+ con il dr. Maurizo Gallucci dell’associazione ARGel di Treviso per lo studio Trelong, e con la Fondazione Golgi-Cenci per lo studio Invece.Ab abbiamo raccolto un numero importante di campioni ematici di soggetti anziani ultrasettantenni. In questi campioni si sta effettuando un’analisi genetica molto accurata per identificare possibili alterazioni geniche associabili alla longevità e/o a patologie legate all’invecchiamento con particolare riferimento alle demenze. L’obiettivo è di incrociare il genotipo/fenotipo con aspetti ambientali, lo stile di vita, la dieta, le condizioni socio economiche e le patologie più diffuse nell’età avanzata, alla ricerca di fattori di rischio e protettivi. Ad oggi i soggetti sono stati genotipizzati per ApoE, il cui allele E4 è un fattore di rischio per le demenze ma anche per altre patologie e per sirt-1, un gene che codifica per un componente della famiglia delle sirtuine associato alla longevità in diversi modelli sperimentali. Sono emerse indicazioni interessanti ma è necessario incrociare i dati ottenuti con i diversi parametri a disposizione per elaborare delle ipotesi utili per futuri approfondimenti. Malattie da prioni: studi in vivo Da qualche anno il laboratorio è dotato delle strutture necessarie per lo scrapie sperimentale, gli animali da esperimento, topi e criceti, sono inoculati con omogenato di tessuto cerebrale infetto. I criceti, dopo l’inoculo cerebrale, sviluppano la malattia entro 60-70 giorni e muoiono entro 90-100 giorni. L’analisi istopatologica dell’encefalo di questi animali mette in evidenza i depositi di PrPsc, il danno neuronale, la gliosi e la caratteristica spongiosi a livello corticale e talamico. L’attività anti-amiloidogenica delle tetracicline è stata testata anche in questo contesto sperimentale. Dopo gli esperimenti ex.vivo in cui l’inoculo veniva trattato con tetracicline prima di essere inoculato, in collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine sono stati trattati criceti inoculati con doxiciclina intramuscolo ottenendo degli effetti sulla sopravvivenza degli animali. Nello stesso modello sperimentale altre molecole sono attualmente allo studio per verificarne la capacità curativa.

Morbo di Parkinson: studi genetici Il Morbo di Parkinson è la seconda più diffusa malattia neurodegenerativa, anche in questo caso la patogenesi è ancora ignota, tuttavia le terapie a disposizione, pur rimanendo in un contesto sintomatologico, sono diversamente articolate e con un buon livello di efficacia. La valutazione dell'influenza genetica è sempre stata tenuta ai margini degli studi sull'eziologia di PD che hanno tradizionalmente privilegiato la componente ambientale per la presenza di tossine la cui esposizione era in grado di indurre un quadro clinico simile a PD. Gli studi di genetica molecolare, svolti negli ultimi anni, hanno invece aperto una nuova prospettiva identificando mutazioni su numerosi geni a partire dalla α-sinucleina che sono associati alle forme familiari di PD Sempre in collaborazione con diversi centri neurologici, è stata attivata la raccolta di campioni di sangue provenienti da soggetti PD di origine sporadica o famigliare. Il nostro screening genetico coinvolge alfa-sinucleina, parkina, DJ-1 e altri fattori potenzialmente coinvolti in PD. Recentemente sono state tentate alcune associazioni fra alterazioni del gene che codifica per il trasportatore della serotonina e la presenza di depressione nei soggetti PD. In realtà è risultato significativa l’associazione non con la comparsa di fenomeni depressivi ma con lo sviluppo della stessa malattia che evidentemente ha una componente serotoninergica più rilevante di quanto appaia dagli studi neuropatologici. Morbo di Parkinson: studi in vitro e in vivo L’identificazione di mutazioni specifiche associate al morbo di Parkinson (PD) hanno fornito informazioni fondamentali per la comprensione della malattia e hanno permesso lo sviluppo di modelli cellulari per lo studio della sua patogenesi. In passato, nel laboratorio, è stato dimostrato il potenziale effetto tossico di -sinucleina utilizzando un peptide sintetico omologo al frammento fibrillogenico 61-95 di -sinucleina (NAC). Successivamente, grazie alla collaborazione con il Dipartimento di Biochimica dell’Università di Padova (dr. Negro) sono stati realizzati dei vettori contenenti cDNA codificanti le sequenze mutate e native di -sinucleina. La transfezione di queste sequenze in cellule PC12 si è dimostrata, in particolari condizioni, dannosa per le cellule ospiti. In collaborazione con l’Università dell’Insubria si è ottenuto la sintesi di sinucleina in forma nativa e mutata, acconto agli studi in vitro esponendo cellule neuronali a concentrazioni microolari della proteina, si è sviluppato un modello in vivo che replica quanto realizzato con oligomeri di amiloide. I piccoli aggregati di -sinucleina svengono iniettati nel ventricolo cerebrale e successivamente sono analizzati gli effetti sul comportamento cognitivo, con vari tipi di interazione farmacologica sono studiate le similitudini e le differenze dall’applicazioni di oligomeri di amiloide.

Laboratorio di Malattie Neurologiche Studi epidemiologici sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) Vi sono inclusi studi su incidenza, fattori di rischio e mortalità della SLA. Le informazioni sono derivate da un registro regionale di malattia istituito nel 1998 e comprendente tutti i pazienti con nuova diagnosi di SLA identificati sull’intero territorio regionale. Utilizzando simili protocolli di indagine, informazioni analoghe sono raccolte in tre altri registri regionali (piemontese, ligure e pugliese) ai quali il registro lombardo è associato. I dati provenienti dal registro lombardo e da pazienti esaminati nel contesto di collaborazioni con il Gruppo Italiano della SLA sono stati anche utilizzati per una verifica della validità e della riproducibilità dei criteri diagnostici della SLA e di alcune scale funzionali. Sulla base dei dati acquisiti, l’incidenza annua della SLA è risultata sovrapponibile a quanto documentato in altri paesi occidentali in cui sono stati attivati registri di malattia, attestandosi intorno ai valori più elevati della letteratura (2 casi per 100.000). Anche la mortalità è risultata comparabile ai risultati degli studi di popolazioni analoghe condotti con metodi più rigorosi. La validazione dei criteri diagnostici per la SLA attualmente in uso (classificazione di El Escorial) ha permesso di affermare che tali criteri sono validi e riproducibili solo dopo opportuno addestramento degli esaminatori. Il Laboratorio di Malattie Neurologiche ha istituito nell’ottobre 2004 un gruppo collaborativo europeo sui registri della SLA (EURALS) al quale partecipano i titolari di registri regionali e nazionali della malattia ed altri ricercatori impegnati nello studio della SLA, per la creazione di un database comune, completato nel corso dell’anno 2005. Con la collaborazione di gruppi Inglesi ed Irlandesi (titolari di registri di popolazione),

nel corso del 2009 sono stati pubblicati i risultati di una analisi dell’incidenza della SLA nel biennio 1998-99 utilizzando i dati di pazienti inseriti nei registri di popolazione. Con il coordinamento del Laboratorio di Malattie Neurologiche sono stati conclusi: 1. Uno studio caso-controllo su eventi traumatici e rischio di SLA (condotto con la collaborazione dei registri italiani); 2. Uno studio sulla prevalenza del deterioramento cognitivo e di segni extrapiramidali nelle SLA di nuova diagnosi (registri italiani); 3. Uno studio sulla correlazione tra SLA e consumo di caffè; 4. Uno studio comparativo del genotipo e fenotipo della SLA ad esordio precoce e ad esordio tardivo. 5. Uno studio caso-controllo su attività sportive ed esercizio fisico, traumi e rischio di SLA (condotto con i partner del gruppo EURALS); 6. Uno studio sulla sopravvivenza a lungo termine della SLA. Sono ancora in corso le seguenti indagini: 1. Studio della coorte 1998-2002 del registro lombardo con conseguente verifica della correttezza diagnostica nel follow-up; 2. Studio del deterioramento cognitivo e dei segni extrapiramidali in pazienti con SLA e in una popolazione di controllo; 3. Studio osservazionale europeo volto ad identificare fattori di rischio ambientali e genetici in diverse popolazioni europee; 4. Indagine dei regimi alimentari nei pazienti con SLA e in controlli sani per verificare gli effetti dell’alimentazione sul rischio di malattia. Trial terapeutici nelle malattie neurologiche Nel corso nel 2010 sono stati continuati sei trial terapeutici finanziati dall’Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) ed un trial terapeutico finanziato dal Ministero della Salute. Si tratta rispettivamente di: 1. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per la verifica dell’efficacia e della tollerabilità della L-acetilcarnitina nella SLA; 2. Un trial randomizzato di confronto in aperto per la verifica dell’efficacia comparata dell’Eritropoietina e del Metilprednisolone nel trattamento acuto della mielopatia traumatica; 3. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per la verifica dell’efficacia e della tollerabilità del valproato nella cefalea da abuso di farmaci; 4. Un trial randomizzato sulla efficacia di un programma riabilitativo integrato per la prevenzione delle cadute nella malattia di Parkinson. 5. Un trial randomizzato in aperto sull’efficacia di un monitoraggio attivo degli eventi avversi dei farmaci antiepilettici e delle interazioni farmacologiche in pazienti trattati con altri farmaci. 6. Un trial randomizzato in aperto sull’efficacia di un programma di educazione a distanza destinato a medici che operano in case di riposo e volto a verificare, rispetto alla “usual care”, una riduzione del numero di trattamenti inappropriati. 7) Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco per la verifica dell’efficacia e tollerabilità delle immunoglobuline endovena vs. metilprednisolone endovena nel trattamento della CIDP. La prima sperimentazione mira a reperire un trattamento potenzialmente efficace in una patologia che per il momento dispone di un solo farmaco (il Riluzolo) in grado di modificarne, seppure lievemente, la mortalità. L’L-acetilcarnitina ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza in modelli animali di malattia del motoneurone. La seconda sperimentazione intende verificare l’efficacia dell’eritropoietina, un farmaco in grado di attenuare gli effetti dello shock spinale di origine traumatica ed accelerare il recupero neurologico nell’animale da esperimento. Il farmaco di confronto (metil-prednisolone ad alte dosi) è stato selezionato perché correntemente usato nella pratica clinica. La terza sperimentazione ha lo scopo di verificare se una profilassi con valproato (un farmaco correntemente utilizzato per la profilassi dell’emicrania) è in grado di abbattere la sintomatologia propria della cefalea da abuso di farmaci, una forma comune di cefalea cronica idiopatica talora gravemente invalidante. La quarta sperimentazione vuole verificare se un programma integrato di riabilitazione rispetto alle terapie fisiche tradizionali in pazienti con malattia di Parkinson a rischio di cadute comporta una riduzione della frequenza delle cadute. La quinta sperimentazione intende verificare il valore aggiunto di un monitoraggio attivo mediante contatti prolungati col paziente di eventi avversi ed interazioni farmacologiche rispetto alla gestione abituale di questi fenomeni nel contesto della “usual care”. La sesta sperimentazione intende dimostrare il valore aggiunto dell’educazione a distanza per il miglioramento della pratica clinica. La settima sperimentazione mira a comparare l’efficacia e tollerabilità delle immunoglobuline endovena vs. i corticosteroidi in pazienti con polineuropatia cronica recidivante seguito per in un periodo di 6 mesi. Nella prima sperimentazione il laboratorio di malattie neurologiche è coordinatore dello studio; nelle altre il laboratorio è una delle unità operative con compiti di partecipazione alla stesura del protocollo, di allestimento del modulo di raccolta dati, di stesura e realizzazione del piano di analisi statistica, e di partecipazione alla stesura del rapporto scientifico finale. Conoscenze e attitudini della popolazione nei confronti dell’epilessia

Tre studi sono stati condotti sul territorio nazionale per la valutazione delle conoscenze e delle attitudini della popolazione nei confronti dell’epilessia. Il primo studio è stato svolto intervistando telefonicamente un campione di 819 donne e 737 uomini in età adulta per verificare alcune conoscenze elementari su frequenza, cause e caratteristiche della malattia e il loro atteggiamento nei confronti dei soggetti affetti. Le risposte ottenute sono state confrontate con quelle di una analoga indagine eseguita 25 anni prima. L’indagine ha rivelato una conoscenza soddisfacente della malattia, fatti salvi alcuni aspetti, ed un miglioramento complessivo delle nozioni acquisite e degli atteggiamenti nei confronti delle persone affette rispetto al passato. Ciononostante, circa la metà degli intervistati riteneva ancora che l’epilessia fosse una malattia psichiatrica ed una percentuale consistente riteneva che la malattia dovesse imporre importanti limitazioni nella vita quotidiana. Le risposte variavano in base ad età, sesso e grado di istruzione. Una analoga intervista è stata rivolta ad un campione di 600 insegnanti delle scuole elementari e medie. Come nell’indagine precedente, gli intervistati hanno dimostrato di possedere una discreta conoscenza di base dell’epilessia ma molti di loro hanno difficoltà a gestire correttamente una crisi epilettica. Le risposte fornite sono variate sulla base dell’età, dell’esperienza professionale e della sede dei soggetti intervistati. Una terza indagine è stata effettuata intervistando un campione di 582 insegnanti della scuola elementare. Gli intervistati hanno dimostrato in generale una buona conoscenza della malattia. La correttezza delle risposte è risultata correlata all’età, alla residenza e agli anni di attività. Le attitudini nei confronti della malattia sono risultate positive fatta eccezione per la guida e la pratica degli sport. Tuttavia, la malattia è stata giudicata dai più fonte di disabilità e di disagio sociale. La gestione del bambino con crisi è risultata in larga misura insoddisfacente. Barriere nei confronti della chirurgia dell’epilessia La chirurgia dell’epilessia è una valida opzione terapeutica nei pazienti che non rispondono ai trattamenti farmacologici disponibili. Le conoscenze riguardanti la chirurgia dell’epilessia e la disponibilità a candidare pazienti all’intervento sono state testate in una indagine conoscitiva effettuata somministrando un questionario a neurologi ed epilettologi italiani e successivamente ai pazienti (adulti ed adolescenti) e ai loro familiari. Il campione della prima indagine riguardante i soli medici era rappresentato da 183 neurologi e neuropsichiatri infantili. Le risposte ottenute sono state confrontate a quelle fornire da un gruppo di esperti. Lo studio ha mostrato una marcata eterogeneità nelle risposte fornite, due terzi delle quali sono risultate sfavorevoli all’intervento. Al contrario, gli esperti hanno in larga parte concordato sull’opzione chirurgica. Le sole variabili risultate correlate ad una opinione sfavorevole erano il basso numero di candidati chirurgici nelle rispettive casistiche e la sede di acquisizione della specialità. La seconda indagine è stata svolta intervistando 228 pazienti maggiorenni afferenti ad ambulatori neurologici lombardi. Le risposte ottenute hanno evidenziato come i pazienti, anche coloro che, per caratteristiche cliniche, sarebbero candidabili alla chirurgia, siano poco informati in merito e pertanto poco propensi ad accettare il trattamento. L’opinione cambia qualora si forniscano loro informazioni dettagliate sui rischi e i benefici della chirurgia. Prevalenza e incidenza dell’epilessia in Nord Italia E’ in corso uno studio volto a calcolare la prevalenza e l’incidenza dell’epilessia in un’area ben definita della Lombardia usando i dati amministrativi della Regione relativi al periodo 2000-2008. I casi sono stati individuati utilizzando i codici ICD-9 per l’epilessia e le crisi epilettiche., il codice di esenzione per l’epilessia, la prescrizione di almeno un elettroencefalogramma (EEG) e di farmaci antiepilettici in monoterapia o in varie combinazioni. La validità di questi criteri diagnostici è stata verificata esaminando indipendentemente un campione di soggetti residenti attraverso i rispettivi medici di famiglia. Il miglior algoritmo per l’individuazione dei casi di epilessia è consistito nella combinazione EEG/farmaci antiepilettici selezionati (sensibilità 85,9%; specificità 99,8%; valore predittivo positivo 64,2%; valore predittivo negativo 99,9%). Sulla base dei suddetti parametri sono state prodotte dai dati amministrativi stime aggiustate di prevalenza e di incidenza, rispettivamente di 5,95 per 1.000 e di 46,68 per 100.000/anno. Questi dati sono sovrapponibili a quelli di indagini epidemiologiche accurate effettuate in paesi industrializzati. Linee-guida per la terapia dell’epilessia La Lega Italiana contro l’Epilessia ha prodotto una linea-guida “evidence-based” per aiutare gli specialisti a decidere se, quando e in chi sospendere la terapia dopo prolungata remissione delle crisi. 6 neurologi e 2 neuropsichiatri infantili hanno contribuito alla revisione della letteratura, vagliando i risultati degli studi sulla base della qualità dei disegni, ed hanno emesso le seguenti raccomandazioni: (1) I farmaci possono essere

sospesi dopo un periodo minimo di 2 anni di assenza di crisi; (2) Nei bambini può avvenire anche dopo periodi inferiori; (3) La presenza di anormalità nell’EEG all’atto della sospensione, una documenta eziologia delle crisi, la presenza di crisi parziali, un’età più avanzata all’esordio aumentano il rischio di ricorrenza alla sospensione; tuttavia, questi pazienti non dovrebbero essere scoraggiati a sospendere il trattamento a meno che due o più di questi fattori siano presenti; (4) Sesso, familiarità per epilessia, storia di crisi febbrili, durata e gravità di malattia non dovrebbero influenzare la decisione di sospendere il trattamento; (5) Il processo decisionale deve tenere conto della classificazione sindromica; (6) La sospensione dovrebbe essere lenta (almeno 6 mesi) e comunque individualizzata; (7) Il paziente dovrebbe essere seguito per non meno di 2 anni dopo la sospensione. Come regola generale, la decisione di interrompere il trattamento va discussa e condivisa col paziente considerando gli effetti personali e sociali della ricaduta e gli effetti indesiderati di un trattamento cronico. Laboratorio di Morte Neuronale e neuroprotezione Sinaptopatie Recenti evidenze mostrano come alla sinaptopatia che caraterizza la malattia di Alzheimer partecipino le forme solubili oligomeriche del peptide Aβ che in vari modelli inducono disfunzione e perdita sinaptica, un fenomeno che precede il deposito di amiloide nelle placche senili. Ad oggi la relazione tra gli oligomeri di Aβ e la perdita sinaptica è ancora sconosciuta e le vie di trasduzione del segnale coinvolte non sono note. Abbiamo contribuito ad identificare i pathway che regolano gli eventi di tossicità sinaptica dimostrando che JNK svolge un ruolo cruciale nell’insorgenza della sinaptopatia, sia in modelli in vitro che in modelli in vivo di malattia di Alzheimer. JNK viene infatti attivato nel compartimento postsinaptico in risposta a oligomeri di Aβ, e induce sinaptopatia agendo su due diversi target: l'inibizione specifica di JNK previene la degenerazione del terminale post-sinaptico nella sinaptsi eccitatoria.Abbiamo effettuato il primo trattamento cronico con un peptide cellula permeabile che inibisce in modo specifico la chinasi JNK (D-JNKI1) in vivo. Utilizzando D-JNKI1 in un modello animale di Alzheimer (topi TgCRND8) abbiamo dimostrato che la via di trasduzione del segnale di JNK regola i principali meccanismi patogenetici della malattia di Alzheimer. L’inibizione specifica di JNK attraverso D-JNKI1 ha permesso infatti di prevenire completamente i deficit cognitivi caratteristici della malattia di Alzheimer: perdita della memoria (valutata tramite test comportamentali object recognition e radial maze) e dei fenomeni di potenziamento sinaptico a lungo termine (LTP) alla base dei meccanismi di apprendimento e memoria (misurata con test elettrofisiologici). Il recupero funzionale correla con la diminuzione degli oligomeri nel parenchima cerebrale dei topi trattati e comprova la forte interazione tra la via di trasduzione di JNK e la riduzione della produzione di peptide Ab e della sua aggregazione in oligomeri, le specie maggiormente tossiche responsabili della patologia. Pensiamo che questo lavoro evidenzi JNK come un target promettente ed innovativo per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche contro la malattia di Alzheimer.

Studiando il ruolo di JNK nella plasticità sinaptica, abbiamo osservato che tale chinasi è altamente espressa nel compartimento presinaptico. Abbiamo inoltre dimostrato che JNK regola il rilascio di glutammato nello spazio sinaptico. L’inibizione di JNK infatti riduce drasticamente il rilascio del neurotrasmettitore. Il meccanismo d’azione con cui JNK regola il compartimento presinaptico prevede l’interazione della chinasi con sintaxina 2, proteina localizzata sulla membrana presinaptica e importante per il docking delle vescicole contenenti il neurotrasmettitore. Immunoprecipitando JNK e sintaxina 2 abbiamo dimostrato l’interazione delle due proteine, che viene inibita dal trattamento con D-JNKI1. I risultati ottenuti non solo permettono di comprendere meglio i meccanismi che regolano il funzionamento sinaptico ma forniscono le basi per sviluppare molecole in grado di modulare il rilascio di glutammato.

Nuove strategie terapeutiche anti-amiloidogeniche

Il gene dell’APP è stato il primo ad essere stato trovato mutato in una forma ereditaria di AD. Negli anni sono state scoperte numerose mutazioni missenso in questo gene e poiché sono localizzate prevalentemente in prossimità degli esoni codificanti il peptide A influenzano il processamento dell’APP e la conseguente produzione di -amiloide. Abbiamo caratterizzato una nuova mutazione di questo gene (A673V), recentemente scoperta dal gruppo del Prof. Tagliavini, dal punto di vista della sua interazione con il compartimento sinaptico, coinvolto nei primi

eventi tossici dell’AD. Questa mutazione differisce da quelle precedentemente scoperte poiché causa la malattia solo se presente in omozigosi. Al contrario, soggetti recanti la mutazione su un solo allele non risultano affetti da demenza, nemmeno in età avanzata. Utilizzando un nuovo modello in vitro messo a punto nel nostro laboratorio, abbiamo confrontato l’effetto di peptidi Aβ WT o mutati a livello post-sinaptico e confermato la maggior sinaptotossicità degli ultimi. La miscela equimolare delle due forme, invece, si è rivelata non tossica, lasciando inalterata la composizione biochimica della densità post-sinaptica (PSD) e la densità delle spine dendritiche. L’azione neuroprotettiva dell’Aβ mutata in associazione con quella WT ha condotto al disegno di una strategia terapeutica in grado di ricreare nel parenchima cerebrale la condizione di eterozigosità osservata nei soggetti. È stato, quindi, disegnato un peptide cellula permeabile (TAT 1-6 A2V) testato sia in vitro che in vivo. In vitro, il peptide TAT 1-6 A2V non solo non è risultato tossico se somministrato singolarmente, ma in combinazione con l’Aβ WT si è rivelato in grado di bloccarne la sinaptotossicità, prevenendo la perdita di recettori e proteine strutturali della PSD da essa indotta e la diminuzione del numero di spine dendritiche. Gli stessi risultati sono stati ottenuti in un esperimento preliminare su un modello murino di AD (topi TgCNRD8). Il trattamento non è risultato tossico per la salute degli animali e ha inibito la tossicità dell’amiloide sulle spine dendritiche, aumentando il numero dei principali marcatori della membrana postsinaptica. Alla luce di questi risultati, la neuroprotezione indotta dal peptide TAT1-6 A2V appare una promettente strategia per arrestare la progressione dell’AD in una fase precoce della malattia. Disegno e sintesi di nuovi peptidi cellula permeabili inibitori di MKK7 (MKK7Is) E’ stato dimostrato nel laboratorio che è possibile bloccare selettivamente l’attivazione patologica di JNK, separandola dal ruolo fisiologico che la chinasi svolge in condizioni di omeostasi cellulare. Esistono infatti solamente due MAPKK che agiscono a monte di JNK attivandola in maniera completa: MKK4 e MKK7. Tuttavia solo MKK7 è in grado di attivare JNK in seguito a stimoli di stress cellulare come l’eccitotossicità, fenomeno alla base di diverse patologie acute e croniche del sistema nervoso centrale. È stato osservato infatti che, in seguito a trattamento eccitotossico con NMDA, si ha una rapida attivazione di MKK7, a differenza di MKK4 che non subisce variazioni. Attraverso studi di modellistica molecolare è stato disegnato un inibitore selettivo di MKK7, basato sul sito di interazione della chinasi con GADD45β, fattore inserito nella via di segnalazione di NFkB, in grado di inibire in maniera specifica l’attività di MKK7. Sono stati sintetizzati due peptidi cellula permeabili MKK7I: Gadd45β (69-86), contenente la sola regione di legame con MKK7, e Gadd45β (60-86), contenente la regione di legame e un’ulteriore sequenza essenziale per l’inattivazione di MKK7. In primo luogo è stata verificata l’assenza di tossicità da parte dei peptidi, somministrati a dosaggi crescenti, su colture primarie di neuroni corticali. In seguito è stata studiata la capacità neuroprotettiva dei peptidi, valutando la morte neuronale indotta da stimoli eccitotossici (NMDA 100 uM) ed ipossici (OGD). I dati ottenuti mostrano che l’aggiunta dei peptidi alla concentrazione di 10 mM comporta una forte inibizione della fosforilazione di MKK7, e quindi della sua attivazione, che permane anche a un’ora dall’induzione dello stimolo tossico, senza interferire con la fosforilazione di MKK4, che resta costante nel tempo. Pertanto i peptidi derivanti da Gadd45β sintetizzati e testati esercitano una funzione neuroprotettiva mirata, regolando direttamente la via di trasduzione di MKK7. I dati ottenuti in vitro sono poi stati verificati in due modelli in vivo di ischemia permanente. Animali sottoposti al trattamento col peptide MKK7I, 1h prima dell’ischemia permanente, hanno mostrato una riduzione dell’area infartuata pari al 50% rispetto ai controlli trattati con veicolo, a 24h dall’operazione. Allo scopo di identificare la finestra terapeutica di intervento post-ischemia del peptide MKK7I, sono stati effettuati campionamenti tissutali a diverse tempistiche dal momento della lesione, concentrandosi sulle prime 6 ore dall’evento. In particolare è stato osservato che già negli animali trattati con MKK7I dopo 3h dall'ischemia si ha una riduzione significativa del'infarto rispetto ai controlli; riduzione che permane anche a 6h quando Gadd45β viene iniettato 6h dopo l'ischemia. Questi risultati lasciano sperare che il peptide inibitore di MKK7 abbia delle potenzialità cliniche.

Laboratorio di Neurochimica e Comportamento

I recettori delle amine in traccia (TAAR1) come target potenziale per contrastare i deficit cognitivi Il ruolo dei recettori cerebrali delle amine in traccia di tipo 1 (trace amine-associated receptor1; TAAR1), è stato indagato solo in questi ultimi anni grazie al recente sviluppo di molecole selettive con attività agonista e antagonista sul recettore e modelli animali knockout e transgenici per il gene taar1. La maggior parte degli studi si è focalizzata sul ruolo di questi recettori nella trasmissione monoamminergica cerebrale e quasi nulla è noto sull’interazione tra TAAR1 e meccanismi glutammatergici importanti per le funzioni cognitive. Nel recente passato, il nostro laboratorio ha investigato intensamente l’effetto di molecole attive sulla neurotrasmissione per la loro capacità di contrastare i deficit di attenzione indotti da antagonisti del recettore glutammatergico NMDA nel ratto e nel topo e rilevabili con un compito di identificazione di stimoli visivi noto come 5-choice serial reaction time task, un analogo del test di “continuous performance” utilizzato nei pazienti schizofrenici per testare la loro attenzione e vigilanza. Utilizzando questo approccio abbiamo scoperto che i deficit di attenzione indotti dagli antagonisti del recettore NMDA sono associati ad un eccessivo rilascio di glutammato nella corteccia prefrontale misurato nel ratto e nel topo con la tecnica di microdialisi intracerebrale. Dati preliminari indicano che la sovraespressione del recettore TAAR1 sopprime il rilascio di glutammato corticale indotto da fenciclidina, un antagonista del recettore NMDA utilizzato per mimare i deficit cognitivi della schizofrenia nei ratti e nei topi. In base a quanto esposto è ipotizzabile che la stimolazione del recettore TAAR1 possa migliorare i deficit di attenzione indotti da antagonisti del recettore NMDA. A questo scopo sono in corso studi sperimentali nel ratto per vagliare la nostra ipotesi. Modello sperimentale di sindrome di Rett La sindrome di Rett è una malattia genetica legata prevalentemente alla perdita di funzione del gene mecp2, un gene localizzato sul cromosoma X, che codifica per la proteina methyl-CpG-binding protein2, un regolatore della trascrizione genica. La sindrome colpisce prevalentemente le bambine che dopo un normale sviluppo fino all’età di 6-18 mesi mostrano un arresto dello sviluppo e inizia una fase regressiva caratterizzata da una sintomatologia neurologica grave che comprende atassia, afasia, aprassia, disfunzioni motorie e respirazione irregolare, alterazioni del ciclo sonno-veglia, sintomi autistici, movimenti ripetitivi delle mani, convulsioni, deformità scheletriche e disturbi dell’alimentazione. La disponibilità di modelli sperimentali è fondamentale per la comprensione delle basi biologiche della malattia come tappa preliminare per lo sviluppo di potenziali approcci terapeutici. Grazie al contributo dell’Associazione Italiana sulla Sindrome di Rett (AIRETT), abbiamo caratterizzato il comportamento di topi femmina portatori della mutazione mecp2308-/- che comporta la troncazione del gene. A differenza dei topi knockout convenzionali che sopravvivono per poche settimane, la troncazione del gene comporta un fenotipo più lieve e una sopravvivenza prolungata (>10 mesi) tale da permettere una valutazione delle funzioni motorie, cognitive e comportamentali con una batteria di test ripetibili a diverse età. Nei topi mecp2308-/- emerge precocemente un chiaro fenotipo neuromotorio (tremori, adduzione delle zampe posteriori) con deficit di coordinamento e di performance motoria e cifosi che si aggravano nel tempo. La performance cognitiva, il comportamento emotivo e sociale sembrano invece conservati. Vogliamo ora confrontare il fenotipo di topi portatori di diverse mutazioni del gene mecp2 per estendere la validità dei dati ottenuti e indagare il meccanismo sottostante che in base a dati ottenuti recentemente potrebbe avere a che fare con un’alterazione del metabolismo dell’acido glutammico.

Laboratorio di Neurologia Sperimentale Meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nelle genesi e propagazione delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato: Ruolo delle molecole dell’infiammazione Stiamo studiando il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie quali IL-1beta e molecole con proprieta’ proinfiammatorie come HMGB1, nella genesi e propagazione delle convulsioni e nei fenomeni neurodegenerativi ad esse associati. I nostri risultati sperimentali hanno dimostrato che l’attivita’ epilettica induce la sintesi di varie molecole coinvolte nei processi infiammatori nelle aree cerebrali di insorgenza e propagazione delle crisi. IL-1beta e HMGB1 hanno proprieta’ proconvulsive mentre farmaci antagonisti dei recettori di IL-1beta e HMGB1 ed inibitori della sintesi di IL-1beta hanno proprieta’ anticonvulsivanti.

Stiamo studiando questi farmaci in modelli sperimentali di epilessia per permetterne una loro applicazione clinica; infatti alcune delle molecole oggetto del nostro studio sono gia' utilizzate nell'uomo per la terapia delle malattie autoimmuni o infiammatorie come ad esempio anakinra, l’antagonista recettoriale di IL-1beta. Stiamo inoltre studiando con approcci genetici e farmacologici quali sono i segnali intracellulari attivati da IL-1beta e HMGB1 che mediano i loro effetti proconvulsivi, pro-neurotossici e di alterazione delle funzioni di memoria. E’ inoltre oggetto del nostro studio, la caratterizzazione dei meccanismi cellulari responsabili della induzione e cronicizzazione di un fenomeno di infiammazione nel cervello che genera crisi epilettiche. Ruolo dei recettori Toll-like nell’epilessia e nei deficit neurologici La famiglia dei recettori Toll-like (TLR) ha un ruolo chiave nell’attivazione dei processi infiammatori in risposta ad un agente infettivo o ad un danno tissutale. In questo progetto, vogliamo studiare se e come l’attivazione dei TLR2 e TLR3 contribuisca alla precipitazione e ricorrenza delle crisi epilettiche e ai deficits cognitivi ad esse associati. Questo studio fornirà informazioni anche sul rapporto tra infezioni del sistema nervoso centrale ed il rischio di sviluppare epilessia, in quanto questi recetori riconoscono i batteri ed attivano di conseguenza dei processi infiammatori atti alla loro rimozione dal tessuto. Se tali meccanismi non sono opportunamente controllati dal tessuto possono insorgere disfunzioni e danno. Studi di MRI in vivo per valutare l’attivazione gliale e le alterazioni della barriera emato-encefalica al fine di trovare biomarcatori del processo epilettico L’attività di ricerca si occupa di sviluppare metodi di imaging in vivo con tecniche di risonanza magnetica (MRI) e di spettroscopia (MRS) volti a valutare il ruolo dell’attivazione gliale e di alterazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica nella eziopatogenesidelle crisi epilettiche. L’intento è di caratterizzare e convalidare un biomarcatore del processo di epilettogenesi e di infiammazione cerebrale che sia clinicamente applicabile, per selezionare la popolazione di pazienti che potrebbero beneficiare di un trattamento anti-infiammatorio per il controllo delle crisi, e per predirre lo sviluppo della patologia epilettica negli individui a rischio. Controllo epigenetico dell’infiammazione cerebrale nella patologia epilettica: il ruolo dei microRNA I microRNA (miRNA) sono sequenze di RNA non codificante a singolo filamento di 20-22 nucleotidi, coinvolti nella regolazione post-trascrizionale di molti processi cellulari, tra cui l’infiammazione. La funzione principale dei miRNA è quella ridurre i livelli dei mRNA bersaglio, promuovendone la degradazione oppure il sequestro in specifici compartimenti subcellulari. Essi quindi agiscono di fatto come cruciali fattori post-trascrizionali che controllano i livelli di determinate proteine nella cellula. Lo scopo principale di questo progetto è quello di studiare il ruolo svolto da specifici miRNA deputati al controllo del processo infiammatorio nella patologia epilettica, con il fine ultimo di identificare nuovi targets terapeutici per la risoluzione dell’infiammazione cerebrale, quindi prevenire un danno tissutale. Il nostro studio si focalizzerà inizialmente sul miR-146a perche’ la sua espressione aumenta nel cervello nei modelli sperimentali di epilessia e nel tessuto epilettico in pazienti affetti da epilessia farmacoresistente. Inoltre miRNA-146a è indotto dalla stimolazione recettori TLR e da altre molecole proinfiammatorie che sono sovraespresse nel tessuto epilettico e che contribuiscono alla genesi delle crisi (ad es. IL-1beta, HMGB1). Ruolo delle molecole risolutive del processo infiammatorio nella patologia epilettica L’attivazione dei processi immunitari e infiammatori nel cervello in risposta ad un evento patologico intrinseco (trauma, danno ischemico, attivita’ convulsiva, etc) o ad un agente patogeno durante una infezione, ha lo scopo primario di attivare meccanismi omeostatici in specifiche popolazioni cellulari per promuovere la riparazione del tessuto. Questo processo coinvolge il rilascio di mediatori solubili dell’infiammazione da cellule immunocompetenti, quali le cellule gliali o i leucociti. Questi mediatori agiscono da molecole proinfiammatorie riconoscendo recettori specifici sulle cellule bersaglio (glia, neuroni, endotelio della barriera ematoencefalica). La rapida risoluzione del processo infiammatorio e’ un aspetto

cruciale per evitare danni tissutali provocati dal processo infiammatorio, ed e’ regolata da molecole endogene, come ad esempio le Lipoxine, le Resolvine, la Chemerina ed Annexina-1. Queste molecole, interagendo con specifici recettori transmembrana espressi dalle cellule bersaglio attivano segnali intracellulari che determinano la rapida risoluzione del processo infiammatorio. Se tale processo risolutivo non e’ efficiente, l’infiammazione nel tessuto diventa cronica provocando disfunzione e danno cellulare. La nostra ipotesi è che la risposta infiammatoria cerebrale indotta da un danno intrinseco o da una infezione (condizioni che possono promuovere lo sviluppo di epilessia) non sia controllata in maniera adeguata dalle molecole endogene atte a risolvere il fenomeno infiammatorio. Questo deficit omeostatico promuoverebbe l’instaurarsi di uno stato infiammatorio aberrante, importante fattore implicato nella eziopatogenesi delle crisi. Utilizzando modelli sperimentali di epilessia, analizzeremo il ruolo svolto da specifiche molecole antiinfiammatorie endogene nel controllo della risposta infiammatoria associata alla generazione delle crisi epilettiche. Ca2+ imaging in colture neuronali e gliali Questo progetto di ricerca si occupa di studiare l’attivita’ neuromodulatria e di attivazione astrocitaria di molecole proinfiammatorie misurando come evento molecolare l’influsso di Ca2+ nei neuroni. A tale scopo, vengono effettuati esperimenti di time-lapse Ca2+ imaging utilizzando il microscopio confocale in colture cellulari di topi wild-type o di topi geneticamente modificati in specifici pathways inflammatory.

Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica Studio di popolazione sulla prevalenza delle demenze nei grandi anziani In parallelo al progressivo aumento degli individui di 80 e più anni all’interno della popolazione anziana (65+), il numero dei malati di demenza nella fascia di età 80+ rappresenta una frazione in continua crescita sul totale degli affetti. L’esclusione dagli studi, come quasi sempre avviene, dei soggetti nelle classi di età più avanzate tende inevitabilmente a sottostimare il numero complessivo di affetti da demenza presenti nella popolazione. Per ovviare a questa lacuna è stato dunque avviato uno studio di popolazione (door-to-door) sulla prevalenza, l’incidenza, i fattori di rischio e la storia naturale delle demenze e dei deficit cognitivi associati all’invecchiamento in una popolazione di anziani con età maggiore di 80 anni residente in otto comuni in provincia di Varese. L’indagine è stata successivamente estesa a tutti i centenari residenti nella provincia di Varese. Lo studio beneficia di un grant della Fondazione Monzino. Salute e Anemia nella popolazione anziana In collaborazione con la ASL di Biella e con la divisione di Ematologia, Università di Pavia e Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, abbiamo condotto uno studio di popolazione sull’anemia negli anziani di 65 o più anni di età residenti a Biella (circa 9000 persone) per stimare la prevalenza e l’ncidenza dell’anemia (lieve, moderata e grave) e studiare se bassi livelli di emoglobina associati ad alterazioni di alcuni parametri ematici (volume corpuscolare medio, conta leucocitaria e/o piastrinica) fossero in grado di predirre o fossero associati a una sindrome mielodisplastica. Valutazione di profili di rischio in soggetti ambulatoriali e ospedalizzati In collaborazione con il Servizio di Geriatria Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano (Svizzera) i soggetti ospedalizzati o ambulatoriali vengono valutati sotto il profilo neuropsicologico, funzionale e del movimento al fine di valutare l'impatto di questi fattori sulla salute e la progressione della malattia (Canton Ticino Study). Studio longitudinale in pazienti affetti da MCI

In collaborazione con il Servizio di Geriatria degli Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano (Svizzera), prosegue il follow-up dei pazienti giunti consecutivamente all'osservazione in questi ultimi anni presso la Memory Clinic degli Ospedali al fine di stimare il tasso di conversione a demenza di tutti i soggetti con diagnosi di Mild Cognitive Impairment o Questionable Dementia (CDR 0.5) alla visita basale e di valutare i fattori di rischio associati alla conversione (Canton Ticino Study). A European Multicentre Double-Blind Placebo Controlled trial of Nilvadipine in Mild to Moderate Alzheimer’s disease (NILVAD Project - European Union FP7 Program) In collaborazione con il Trinity College e il St. James’s Hospital di Dublino (Irlanda) e insieme ad altri 10 centri di 8 paesi europei che prendono parte al NILVAD Project. Il NILVAD è uno studio clinico di fase III, in doppio cieco, parallelo, randomizzato, con controllo placebo. Obiettivi dello studio sono quelli di studiare l’efficacia e la sicurezza della nilvadipina (8 mg una volta al giorno) come trattamento “disease-modifying” nella malattia di Alzheimer di grado da lieve a moderato La misura d’outcome principale sarà il cambiamento delle funzioni cognitive (valutate con la scala ADAS-Cog-12) intervenuto dopo 78 settimane (1,5 anni) di trattamento. Saranno reclutati un totale di 500 soggetti di età superiore ai 50 anni affetti da AD (diagnosi secondo i criteri NINCDS-ADRDA) di grado da lieve a moderato: 250 nel gruppo trattato con nilvadipina e 250 nel gruppo trattato con placebo. La durata totale dello studio sarà di 82 settimane e i pazienti riceveranno il trattamento in studio per 78 settimane. Analisi di dati sanitari estratti da database amministrativi In seguito alla creazione dei database amministrativi, volti a tenere traccia delle spese in campo medico rimborsate dal Servizio Sanitario Nazionale, si è aperta l’opportunità di effettuare ricerche sulla condizione di salute degli assistiti. Abbiamo collaborato ad analizzare dati relativi ai soggetti anziani e ai pazienti con demenza. Studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo placebo per la valutazione dell’efficacia e la tollerabilità della doxiciclina somministrata per via orale in pazienti affetti da morbo di Creutzfeldt-Jakob L’obiettivo primario di questo studio è la valutazione dell’efficacia della doxiciclina rispetto al placebo nell’estendere la sopravvivenza dei pazienti affetti da morbo di Creutzfeldt-Jakob. L’obiettivo secondario è la valutazione dell’effetto del trattamento con doxiciclina sulla velocità di peggioramento misurata attraverso scale funzionali ed esame neurologico. Viene inoltre misurata anche la sicurezza del trattamento. Insonnia Fatale Familiare (FFI): trattamento preventivo con doxiciclina di soggetti a rischio Dipartimento di Neuroscienze, in collaborazione con terzo Dipartimento di Medicina Interna, Medicine Operative, Unità Oderzo − ASL 9 Treviso e con Fondazione IRCCS Istituto Neurologico "Carlo Besta". L’obiettivo di questo studio è di valutare se la somministrazione in cronico di doxiciclina a una dose di 100 mg/die è in grado di prevenire (o ritardare) l’insorgenza dell’insonnia familiare fatale in soggetti appartenenti a una famiglia che presenta una specifica mutazione del gene della proteina prionica. La sopravvivenza dei soggetti trattati sarà valutata dopo 11 anni. Qualità dell’assistenza ai soggetti oncologici terminali Nel 2000 è stato avviato, in collaborazione con l’hospice “via di Natale Franco Gallini” di Aviano (PN), un progetto di ricerca che ha come obiettivo quello di studiare alcune variabili cliniche e sociodemografiche associate a una maggiore consapevolezza della propria malattia e della sua gravità da parte del malato oncologico in stadio avanzato al momento dell’ingresso in hospice, dal 2001 al 2011.

Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso Ruolo del sistema del complemento in modelli di ictus e trauma cranico I nostri studi precedenti hanno mostrato che il sistema del complemento può rappresentare un nuovo e potente bersaglio per sviluppare strategie terapeutiche efficaci. Abbiamo dimostrato che il C1-INH, un inibitore endogeno del sistema del complemento, è in grado di svolgere un’azione protettiva a seguito di danno cerebrale acuto. Inoltre, la molecola è dotata di una finestra terapeutica sorprendentemente ampia, essendo efficace anche quando somministrata fino 18 ore dopo l’induzione di ischemia. I dati ottenuti

suggeriscono che questa importante proprietà del C1-INH sia dovuta alla sua capacità di legare mannose-binding lectin (MBL), una proteina chiave della via lectinica del complemento. Per questo motivo abbiamo focalizzato la nostra attenzione su MBL come possibile nuovo target per la terapia del danno acuto cerebrale. Abbiamo dimostrato che MBL si deposita sulle cellule endoteliali dei microvasi cerebrali a seguito di ischemia, ipotizzando che questo possa rappresentare un evento patogenetico chiave del danno cerebrale. Sulle base di questi risultati abbiamo sviluppato diverse strategie volte ad inibire l’ attività funzionale di MBL. Tutti gli approcci utilizzati sono risultati efficaci nel conferire neuroprotezione con un’ampia finestra terapeutica d’intervento. In particolare, abbiamo identificato una nuova molecola capace di legare MBL (Polyman2, in collaborazione con il Dipartimento di Chimica dell’Università di Milano) e abbiamo dimostrato che è efficace nel ridurre i deficits neurologici e il danno anatomico anche quando somministrata fino a 24 h dopo l’ischemia. Gli studi in corso hanno lo scopo di capire i meccanismi attraverso i quali MBL esercita il suo effetto tossico sull’endotelio attivato. Chiarire questo aspetto è di fondamentale importanza per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche mirate a limitare il danno indotto da MBL. Un obiettivo parallelo è quello di valutare il coinvolgimento di questa proteina anche nel danno cerebrale da trauma cranico. Una deficienza geneticamente determinata di MBL si riscontra nel 10-15% della popolazione generale con una conseguente diminuzione dei livelli circolanti della proteina. Per confermare la rilevanza di questa proteina anche nell’uomo, un’altra parte del progetto ha lo scopo di definire se la presenza di difetti genetici per MBL nei pazienti con ictus è in grado di limitare la progressione del danno cerebrale. Cellule staminali: un approccio terapeutico per il danno cerebrale acuto Negli ultimi anni il nostro laboratorio ha dimostrato che il trapianto di cellule staminali neurali in modelli di ictus ha un effetto protettivo. Tuttavia ad oggi, l’impiego di cellule staminali neurali nella terapia cellulare è limitato da problemi tecnici, dato il basso numero di cellule staminali che si riescono ad ottenere dai tessuti, oltre che da problemi etici. Abbiamo quindi focalizzato la nostra attenzione sulle cellule staminali mesenchimali (MSC) isolate dal cordone ombelicale (CB-MSC) e da midollo osseo (BM-MSC): esse rappresentano delle fonti facilmente reperibili di cellule staminali multipotenti, non gravate da problemi etici, costituendo quindi un candidato ideale per la terapia cellulare a seguito di danno cerebrale acuto. Abbiamo dimostrato l’efficacia delle CB-MSC (fornite dalla Cell Factory, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano) nel ridurre il danno funzionale ed anatomico quando somministrate 24 ore dopo ictus o trauma cranico. Le MSC infuse interagiscono con le popolazioni cellulari residenti e modificano il microambiente del tessuto traumatizzato determinando una polarizzazione di microglia/macrofagi verso un fenotipo protettivo, l’inibizione della formazione della cicatrice gliale e l'attivazione di eventi trofici che promuovono la riparazione e la rigenerazione. Ora la nostra ricerca è volta ad indagare parallelamente 2 diversi ambiti: 1) definire gli aspetti preclinici necessari per la formulazione di un protocollo di successo traslabile alla clinica. In questo senso abbiamo recentemente dimostrato che dopo trauma cranico l’efficacia delle MSC umane infuse (fornite dal Laboratorio di terapia cellulare "Stefano Verri", Ospedale San Gerardo, Monza) non dipende dal regime di immunosoppressione e non induce rigetto nel topo immunocompetente. Dal momento che l'immunosoppressione in pazienti con danno cerebrale acuto e’ associata ad importanti complicanze infettive, questi risultati rappresentano un ulteriore passo verso la possibile applicazione nella pratica clinica. Ci proponiamo ora di indagare l’efficacia delle MSC a lungo termine e possibili effetti avversi in una specie animale diversa. 2) chiarire i meccanismi implicati nella protezione osservata dopo trapianto. MSC isolate da differenti sorgenti (BM rispetto a CB o amniotiche) hanno alcune caratteristiche generali in comune che permettono la loro classificazione come cellule stromali, ma anche alcune differenze peculiari che potrebbero renderle più o meno adatte per i diversi utilizzi clinici. L’analisi, in relazione agli eventi associati al danno cerebrale acuto, delle caratteristiche in vitro e degli effetti in vivo delle differenti MSC diventa cruciale per definire la loro applicabilità clinica in termini di selezione della MSC migliore. Imaging in vivo e in tempo reale del cervello di topo mediante microscopia a due fotoni L’ictus ischemico induce una risposta infiammatoria locale che include la rottura della barriera ematoencefalica, il reclutamento di leucociti e monociti e l’attivazione della microglia. Questi eventi contribuiscono alla progressione del danno ischemico e rappresentano quindi potenziali target terapeutici. Un ideale approccio sperimentale per lo studio degli eventi infiammatori, caratterizzati dalla dinamicità delle

cellule immunitarie, è l’imaging tridimensionale in vivo ad alta risoluzione con microscopia a due fotoni. Il microscopio a due fotoni sfrutta la transizione elettronica ad alta energia che avviene in molecole fluorescenti eccitate da due fotoni a bassa energia, permettendo l’imaging per lunghi periodi in vivo. Nel nostro laboratorio abbiamo utilizzato questa tecnica per visualizzare e quantificare il comportamento dinamico delle cellule immunitarie reclutate nel sito ischemico. In particolare, ci siamo focalizzati sul tracking dei linfociti T (in collaborazione con il Centro di Biofotonica della Strathclyde University di Glasgow) e della microglia attivata. Per quanto riguarda i linfociti T, abbiamo misurato il movimento dei linfociti infiltrati quantificandone il numero, la velocità, il coefficiente di spostamento e di zigzagamento. Abbiamo osservato che i linfociti presenti nel territorio ischemico si dividono in due distinte classi sulla base dei parametri di motilità e che si muovono lungo le pareti perivascolari prima di completare l’infiltrazione tissutale. La microglia è stata analizzata misurando la sue motilità (coefficiente di spostamento) e caratteristiche morfologiche (analisi della morfologia di Sholl). I dati indicano che la microglia è stazionaria e che, nelle prime 24 ore dopo ischemia, acquisisce una forma chiaramente ameboide. In topi difettivi del recettore per la fractalchina, una importante chemochina che regola l’attività microgliale, la trasformazione ameboide della microglia è inibita e la lesione ischemica conseguentemente diminuita. In conclusione, abbiamo descritto alcuni eventi dinamici associati alla progressione ed evoluzione del danno ischemico cerebrale, fornendo le basi per future manipolazioni razionali delle risposte immunitarie a scopo terapeutico. Mappatura dell’espressione temporale e della colocalizzazione dei fenotipi della microglia e dei macrofagi indotti dal danno cerebrale acuto Tra le popolazione cellulari residenti nel cervello, la microglia gioca un ruolo determinante nella risposta infiammatoria successiva al danno cerebrale acuto. La microglia si comporta come un marcatore della comparsa e della progressione della patologia contribuendo al danno neurologico finale indotto dalla lesione acuta. Queste cellule si attivano velocemente in risposta al danno modificando drasticamente la loro morfologia ed il loro fenotipo. Questa risposta è associata al richiamo dei macrofagi dal circolo ematico che si infiltrano nel tessuto cerebrale danneggiato. La microglia attivata ed i macrofagi infiltrati (M/M) alterano la funzionalità delle cellule neuronali attraverso la produzione ed il rilascio di sostanze neurotossiche come le citochine infiammatorie, le proteasi e le specie reattive dell’ ossigeno e dell’azoto. Dall’altra parte, queste cellule possiedono anche delle proprietà protettive che contribuiscono alla neurogenesi e al riparo del danno, un effetto che noi abbiamo documentato precedentemente. Questi differenti stati di attivazione sono caratterizzati dall’espressione di markers fenotipici specifici, la cui espressione dipende dalla evoluzione temporale della lesione cerebrale. L’obiettivo degli studi in corso nel nostro laboratorio è quello di ottenere informazioni sugli aspetti ancora inesplorati dei cambiamenti fenotipici della microglia indotti dal danno cerebrale acuto. In particolare stiamo studiando la comparsa di marcatori specifici dei fenotipi di M/M, la loro localizzazione e l’eventuale coespressione nelle stesse sottopolazioni cellulari in relazione all’evoluzione temporale della lesione.

Laboratorio di Neurobiologia Molecolare Studio dei meccanismi che regolano la patogenesi e il decorso della Sclerosi Laterale Amiotrofica

Analisi comparativa di due modelli murini di SLA familiare con differenze fenotipiche di malattia per l'identificazione di marcatori prognostici e di bersagli terapeutici. Continua lo studio comparativo tra i due ceppi di topi portatori dello stesso numero di copie del transgene per la SOD1 umana con mutazione G93A, che mostrano un fenotipo di SLA molto diverso tra loro per età d'esordio e durata di malattia. Dopo aver dettagliatamente descritto il profilo di espressione genica nei motoneuroni dei due modelli murini di SLA all'esordio dei sintomi ( dati pubblicati in Nardo et al. Brain 136: 3305-32) la nostra attenzione si è focalizzata sullo studio dei meccanismi di controllo di qualità delle

proteine. Infatti dal confronto tra i due modelli è emerso un differente accumulo di SOD1 mutata insolubile e in generale delle proteine aggregate nel midollo spinale dei due topi. Abbiamo quindi indagato i principali meccanismi fisiologici di degradazione delle proteine quali: 1) le chaperonine importanti per il "refolding" delle proteine alterate e per il loro processamento verso i " pathways" di degradazione ; 2) i sistemi di degradazione proteica come il proteasoma e l'autofagia. Abbiamo osservato che alcune chaperonine come la alfa-beta-cristallina e la ciclofillina A sono più espresse nei topi con lento decorso della patologia, la prima già allo stato basale mentre la seconda aumenta significativamente durante la pogressione della malattia nei topi a lento ma non a rapido decorso. Inoltre, i livelli di alcune subunità del proteasoma, il principale sistema di degradazione diminuiscono più precocemente nei topi con malattia a rapido decorso rispetto a quelli in cui la malattia progredisce più lentamente. Questi dati sostengono l'ipotesi che un malfunzionamento dei meccanismi di degradazione proteica sia alla base di un rapido peggioramento della malattia. La modulazione di questi sistemi potrebbe quindi portare ad un rallentamento della patologia. Questi risultati sono risportati in un manoscritto attualmente in revisione (Progetto finanziato da MNDA U.K. e EUROMOTOR FP7 program) Ruolo della neuroinfiammazione e neuroimmunità nella patogenesi e nel decorso della SLA Dai nostri studi e da quelli di altri gruppi stanno emergendo numerose evidenze che pongono il coinvolgimento del sistema immunitario nella SLA non più come evento secondario alla progressiva degenerazione motoneuronale ma come fenomeno causale nella patogenesi e soprattutto come meccanismo regolatorio del decorso più o meno rapido della malattia. Il nostro interesse a questo riguardo è mirato allo studio dei seguenti meccanismi: Studi in vitro e in vivo su ruolo del pathway TNFalpha nella patogenesi della SLA Numerose evidenze hanno dimostrato il coinvolgimento della neuroinfiammazione nello sviluppo e nella progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). In particolare, la citochina TNFalpha è stata spesso indicata come uno dei principali mediatori di questo fenomeno. Nostri studi precedenti avevano mostrato un aumento dell'espressione dei recettori TNFR1 e 2 nei motoneuroni dei topi SOD1-G93A già ad uno stato precoce della malattia e nei pazienti con SLA sporadica. Per indagare ulteriormente il ruolo dell'attivazione di questi pathways sulla morte dei motoneuroni, abbiamo effettuato studi in vitro utilizzando co-colture di neuroni e astrociti prelevati dal midollo spinale di topi transgenici SOD1-G93A. L’uso di questo modello cellulare ha dimostrato come il blocco funzionale o l’ablazione del recettore TNFR2 sia sugli astrociti che sui neuroni prevenga la morte dei motoneuroni. In accordo con questi risultati, abbiamo osservato una protezione parziale dei motoneuroni e delle placche neuromuscolari in topi SOD1-G93A privi del recettore TNFR2 (SOD1-G93A/TNFR2-/-). Tuttavia questo fenomeno protettivo non è stato sufficiente a migliorare significativamente la sintomatologia o a prolungare sopravvivenza dei topi SOD1G93A(manoscritto in preparazione). Studi recenti hanno dimostrato che TNFR2 è fondamentale per la stabilizzazione dei linfociti T regolatori(Treg). E' stato altresi visto che queste cellule giocano un ruolo protettivo importante nella SLA particolarmente nella progressione della malattia. Pertanto l'alterata stabilità delle Treg data dalla mancanza di TNFR2 potrebbe aver mascherato l'effetto protettivo sui motoneuroni osservato nei topi SOD1-G93A/TNFR2-/-, un aspetto che stiamo ora indagando. Questo studio sottolinea ancora una volta che la SLA è una malattia neurodegenerativa multisistemica. Quindi al fine di un risultato terapeutico efficace è importante considerare non più solo la protezione dei motoneuroni ma anche interventi mirati ad altri distretti coinvolti nella malattia come i muscoli e il sistema immunitario. I nostri studi si stanno indirizzando in questo senso. Questo studio è stato supportato dalla Regione Lombardia (Progetto Nepente) e vedrà nel suo proseguimento la collaborazione con il Dipartimento di Immunologia della Fondazione Humanitas per la Ricerca di Milano

Ruolo patogenico e possibile utilizzo clinico dell'asse CCL2/CCR2 nella regolazione delle risposte immunitarie nella SLA. Questo progetto di ricerca traslazionale si propone di capire il ruolo della chemochina CCL2, nella patogenesi e nella progressione dela malattia in modelli animali e nei pazienti con Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). Il progetto si basa sull'ipotesi che un aumento precoce dell' espressione di CCL2/MCP-1 osservato nel midollo spinale dei topi e presumibilmente dei pazienti SLA, possa attrarre monociti e linfociti dal sangue in grado di esercitare un potenziale effetto protettivo sui motoneuroni danneggiati. Tuttavia, poiché il recettore di CCL2, CCR2, è meno espresso nei monociti dei topi SOD1G93A, un modello di SLA familiare analogamente a quanto accade nei pazienti con SLA sporadica, questo farebbe ipotizzare un ridotto reclutamento di queste cellule nel tessuto nervoso danneggiato. Lo scopo del progetto è quindi di comprendere il ruolo dell'asse CCL2/CCR2 nell'induzione e nel mantenimento della risposta immunitaria nella SLA. In particolare si vuole determinare se la minore espressione di CCR2 nei monociti, che si riscontra sia nei topi SOD1G93A che nei pazienti affetti da SLA sporadica, alteri la capacità di queste cellule di rispondere a CCL2 in termini di mobilizzazione dal midollo osseo, di attrazione verso il motoneurone danneggiato e di polarizzazione verso un fenotipo antiinfiammatorio citoprotettivo. Inoltre, si valuterà se inducendo la sovraespressione di CCR2 in cellule immunitarie periferiche on cartteristiche antiinfiammatorie (Treg) sia possibile migliorare la loro capacità di reclutamento nel midollo spinale dei topi SOD1G93A e avere un impatto sulla progressione della malattia, fornendo le basi scientifiche per un potenziale intervento terapeutico. Questo progetto supportato dall'agenzia per la ricerca sulla SLA (ARISLA) si basa sulla collaborazione tra il nostro gruppo, il dipartimento di Immunologia della Fondazione Humanitas per la Ricerca di Milano e la Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS, Istituto Scientifico di Milano. Ruolo del complesso di Maggiore Istocompatibilità di tipo 1 (MHC-I) nella SLA Dai nostri studi recenti è emerso per la prima volta che nei motoneuroni dei topi SOD1G93A viene indotto, fin dall'esordio dei sintomi, un aumento significativo dell'espressione del complesso di Maggiore Istocomaptibilità di tipo 1 (MHC-I) e della beta 2 microglobulina(b2m), un meccanismo tipico dell'immunità adattativa che favorisce la presentazione di antigeni sulla membrana per il riconoscimento da parte dei linfociti T citotossici, CD8. In particolare abbiamo osservato che la molecola MHCI e la b2m aumentano considerevolmente nei nervi e nelle placche neuromuscolari dei topi con un più lento decorso della malattia facendo ipotizzare una possibile azione protettiva di questo sistema. Al fine di capire il ruolo che questo complesso svolge nei meccanismi patogenetici cosi come sulla progressione della malattia abbiamo incrociato i topi SOD1G93A con topi privi di b2m e quindi della risposta immunitaria adattativa. Gli esperimenti sono tutt'ora in corso. Questo progetto supportato dalla Fondazione Thierry Latran per la ricerca sulla SLA, francese, si basa sulla collaborazione con il Dipartimento di Neuroscienze del Karolinska Institute di Styoccolma. Studi mirati all’identificazione di biomarkers per la diagnosi e la progressione della malattia In collaborazione con il laboratorio di Proteomica Traslazionale del dipartimento di Biochimica stiamo continuando lo studio di identificazione di biomarcatori della SLA. In particolare, stiamo cercando di validare in campioni di liquor di pazienti SLA in confronto a quelli affetti da altre patologie, la specificità delle alterazioni precedentemente osservate nelle cellule periferiche del sangue. I campioni di liquor provengono dal dipartimento di Neurologia della seconda Università di Napoli.

Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni Modelli in vivo di malattie da prioni familiari

Nel laboratorio sono state sviluppate diverse linee transgeniche che esprimono sequenze mutate di proteina PrP associate a forme familiari di TSE. Questi animali, nella forma omozigote, sviluppano con diversi gradi di gravità aspetti clinici riconducibili alle patologie a cui le mutazioni sono associate. Da un punto di vista neuropatologico alcune linee presentano un danno cerebellare molto evidente a carico delle cellule granulari, mentre nelle altre aree cerebrali non ci sono alterazioni. Nel tessuto cerebrale è presente una forma di proteina scrapie parzialmente resistente alla digestione con proteasi K e insolubile, con caratteristiche simili a PrPsc. Le caratteristiche di queste forme proteiche sono intermedie tra la forma patologica e quella fisiologica normalmente presente nel tessuto cerebrale. Studi recenti hanno messo in luce nei modelli transgenici come alcune alterazioni dell’apparato di Golgi o del reticolo endoplasmatico siano associati alla presenza di forme mutate di PrP che si distribuiscono in maniera differente rispetto a quella nativa. Sono inoltre in corso studi sul meccanismo molecolare responsabile dei fenomeni degenerativi che nei transgenici inserzionali (PG14) compaiono a carico delle cellule granulari del cervelletto. Meccanismi molecolari di disfunzione sinaptica nelle malattie da prioni genetiche Il meccanismo con cui la PrP mutata induce la disfunzione neurologica nelle malattie da prioni genetiche non è noto. I topi transgenici Tg(PG14) producono una PrP con una mutazione inserzionale il cui traffico nel reticolo endoplasmatico (ER) neuronale è rallentato. Con l’invecchiamento questi topi sviluppano una sindrome neurologica caratterizzata da atassia e marcata degenerazione dei neuroni granulari del cervelletto. In questo studio abbiamo scoperto che la sintomatologia motoria nei topi Tg(PG14) esordisce prima della degenerazione neuronale ed è associata a una diminuzione del rilascio del neurotrasmettitore glutammato dai neuroni granulari cerebellari a causa di alterazione dell’influsso dello ione calcio. Le analisi molecolari ci hanno permesso di scoprire che la PrP interagisce con la subunità 2-1 dei canali per il calcio voltaggio-dipendenti, che è indispensabile per il corretto trasporto e inserzione dei canali nella membrana sinaptica. A causa dell’interazione con la PrP mutata, la subunità 2 rimane intrappolata nell’ER, il canale si accumula all’interno della cellula e non raggiunge la membrana sinaptica. Questo provoca una riduzione del numero dei canali sinaptici funzionali, con conseguente riduzione del rilascio evocato di glutammato e disfunzione della neurotrasmissione cerebellare. Abbiamo quindi chiarito il meccanismo con cui l’accumulo intracellulare di PrP mutata causa la disfunzione neurologica nel modello Tg(PG14). Questi risultati ci permetteranno di sviluppare degli approcci terapeutici mirati a ripristinare la corretta funzionalità neuronale. Meccanismi di tossicità di molecole PrP delete L’indagine degli effetti biologici di molecole di PrP delete nella regione idrofobica centrale (PrP CR) ha evidenziato che queste hanno una forte attività neurotossica che può essere inibita dalla PrP wild-type. In questo studio abbiamo indagato se la tossicità di PrP CR e l’attività neuroprotettiva di PrP wild-type si esplicano attraverso un effetto sulla cellula in cui si trovano (in cis) o se possono agire in trans su cellule adiacenti. A tal fine abbiamo utilizzato co-colture di cellule neurali staminali derivate da topi transgenici che esprimono PrP CR o wild-type. Abbiamo scoperto che mentre l’attività neurotossica di PrP CR si esplica solo in cis, l’attività neuroprotettiva di PrP wild-type avviene sia in cis, sia in trans. Questo risultato ha contribuito a chiarire il meccanismo cellulare con cui le molecole di PrP delete inducono neurotossicità e come la PrP wild-type svolge la sua funzione neuroprotettiva. Un nuovo metodo per rilevare forme oligomeriche della proteina β-amiloide coinvolta nella malattia di Alzheimer Forme oligomeriche solubili della proteina -amiloide giocano un ruolo chiave nella patogenesi della malattia di Alzheimer. Tuttavia la natura transiente di queste specie molecolari ne rende difficile l’individuazione e lo studio. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimicha e Farmacologia Molecolare abbiamo messo a punto un saggio immunologico che permette di rilevare forme oligomeriche transienti e abbiamo dimostrato che queste hanno attività neurotossica utilizzando modelli in vitro e in vivo. Questo saggio, che si basa sull’utilizzo della tecnica di surface plasmon resonance, permette di identificare in modo specifico le forme oligomeriche di -amiloide con attività biologica e potrà eventualmente essere adattato allo studio di altre proteine che tendono ad aggregare in altre patologie neurodegenerative.

Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale

Basi neuronali del consumo di sostanze psicoattive d’abuso Nel tentativo di isolare gli effetti biochimici molecolari coinvolti nell’assunzione volontaria di sostanze psicotrope d’abuso e nei conseguenti fenomeni di dipendenza, astinenza, craving e relapse, si sta studiando la capacità della cocaina di indurre cambiamenti acuti e/o di lunga durata nell’espressione di geni di risposta rapida quali l’Activity-Regulated Cytoskeletal-associated protein (Arc) o di fattori di crescita quali il Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in ratti che si autosomministrano la sostanza d’abuso rispetto a ratti che la ricevono passivamente (yoked control-operant paradigm). I risultati ottenuti dimostrano che una singola esposizione alla cocaina aumenta selettivamente l’espressione dell’mRNA che codifica per Arc, una proteina che ha un importante ruolo nella memoria a lungo termine nella corteccia mediale prefrontale (mPFC) dei ratti che se la autosomministravano, ma non in quelli che la ricevevano passivamente. Questo studio ha per la prima volta dimostrato che la mPFC viene profondamente influenzata nella sua struttura da una singola, volontaria esposizione alla cocaina. Stiamo ora valutando gli effetti prodotti dall’autosomministrazione e dalla esposizione passiva cronica alla cocaina e ad altre sostanze d’abuso quali l’alcool e la nicotina durante le fasi di astinenza a breve e lungo termine e nella fase di ricaduta. L'effetto della cocaina sull’espressione del BDNF nel nucleo accumbens (NAc) e nella mPFC del ratto da laboratorio dopo autosomministrazione o esposizione passiva alla cocaina è invece un fenomeno dinamico, che dipende dall’area cerebrale, dalla presenza dello psicostimolante e dal tempo di astinenza considerato. Nel NAc i livelli di BDNF aumentano immediatamente dopo l’ultima sessione di auto-somministrazione, maggiormente nei ratti passivi che in quelli attivi, ma non a tempi di astinenza più lunghi. Nella mPFC l’espressione del BDNF è aumentata 24 ore dopo l’ultima sessione di auto-somministrazione indipendentemente da come la cocaina sia stata assunta (volontariamente o passivamente). Non si sono osservati cambiamenti nelle due aree cerebrali 7 giorni dopo l’ultima esposizione allo psicostimolante. Un aumento della αCaMKII nel nucleo accumbens shell è stato proposto come una componente fondamentale nella motivazione ad assumere cocaina e nella ricaduta nei suoi consumi dovuta al “priming”. Considerato che anche l’astinenza è un fattore che aumenta il desiderio di assumere cocaina, abbiamo ipotizzato che la αCaMKII fosse aumentata durante questo periodo. I nostri risultati dimostrano che l’astinenza dalla cocaina assunta volontariamente, ma non passivamente, aumenta durante i primi periodi dell’astinenza l’autofosforilazione di αCaMKII, ma non la sua espressione, in modo dinamico, tempo e regione cerebrale dipendente, nel nucleus accumbens e nella corteccia mediale prefrontale (mPFC), ma non nello striato. Il persistente aumento della αCaMKII osservato nella mPFC potrebbe rappresentare un contributo fino ad ora sottovalutato nel fenomeno dell’incubazione della ricerca della sostanza d’abuso “Drug craving” e “relapse” nell’assunzione di sostanze psicoattive d’abuso Il drug craving, definito come il desiderio irresistibile di riprovare gli effetti di sostanze psicoattive precedentemente sperimentate, rimane un problema chiave nella ricerca di agenti terapeutici in grado di prevenire la ricaduta (relapse) nel consumo di sostanze d’abuso. Nel tentativo di individuare i meccanismi neurochimici che possono portare al relapse dopo un periodo di astinenza, si sono messi a punto sia nel ratto che nel topo da laboratorio alcuni modelli sperimentali di assunzione e di relapse indotto dalla presentazione di stimoli ambientali associati all’autosomministrazione di cocaina, nicotina e alcol. Ricerca di agenti farmacologici in grado di modulare il “craving” e la ricaduta nel consumo di sostanze psicotrope d’abuso Gli stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso possono assumere la capacità di indurre “craving” che spesso prelude alla ricaduta nel consumo di sostanze psicotrope d’abuso anche in pazienti formalmente disintossicati. Studiando la nicotina in un modello sperimentale di assunzione e di “relapse” (ricaduta) indotta dalla presentazione di stimoli ambientali associati alla sua autosomministrazione, si è dimostrato che il bifeprunox, una molecola che agisce come parziale agonista ai recettori del tipo 2 della dopamina (DA) e ai recettori del tipo 1A della serotonina (5-HT), preferenzialmente riduce i comportamenti di ricerca della nicotina in ratti da laboratorio dopo un lungo periodo di astinenza.

La esposizione ripetuta agli stimoli condizionati alla sostanza d’abuso, è stata proposta come terapia per ridurre il craving e la successiva ricaduta. In una serie di studi abbiamo valutato se la stimolazione farmacologica dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDAR), che potrebbero aumentare la plasticità neuronale e quindi velocizzare l’estinzione della risposta comportamentale evocata, possa migliorare il risultato della cue-exposure therapy per smettere di fumare. In acuto, la stimolazione NMDAR ottenuta somministrando l’SSR504734, un inibitore selettivo di tipo glicina I trasportatore (GlyT1), ha ridotto la ricerca di nicotina in una procedura di extinction-reinstatement in grado di indurre robusti e duraturi comportamenti di ricerca della nicotina nei ratti da laboratorio. Anche il trattamento sub-cronico ha ridotto la ricerca di nicotina, tuttavia, questo effetto è transitorio. Il pieno recupero del comportamento di ricerca della nicotina osservato dopo 1 mese fa ipotizzare che il trattamento sub-acuto con SSR504734 non ha indotto meccanismi di plasticità a lungo termine, probabilmente coinvolti nel nicotine-seeking.

Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l'Anziano Farmacoepidemiologia Utilizzo, integrazione e implementazione di database gestionali per la valutazione dell’appropriatezza prescrittiva e della continuità terapeutica ospedale e territorio. L’informatizzazione dei processi diagnostico-prescrittivi e l’utilizzo sempre maggiore di strumenti informatizzati sia a livello ospedaliero che territoriale forniscono nuove potenzialità-opportunità per la valutazione dell’appropriatezza prescrittiva e per la razionalizzazione della prescrizione farmacologica. La collaborazione con la Regione Lombardia (Direzione Sanità), con la ASL di Bergamo e con l’Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo, ha portato all’avvio di un progetto collaborativo con l’obiettivo di sperimentare in aree clinico-terapeutiche e in pazienti particolarmente esposti al consumo di farmaci, procedure di valutazione delle criticità e percorsi condivisi per implementare l’appropriatezza prescrittiva e la continuità di cure tra ospedale e territorio. Interazioni tra farmaci negli anziani In uno studio collaborativo con la Regione Lombardia sono state analizzate tutte le prescrizioni relative al 2003 erogate a pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni residenti nella ASL di Lecco. I pazienti esposti a due o più farmaci contemporaneamente sono stati valutati per il rischio di potenziali interazioni tra farmaci. E’ emerso che il 16% di pazienti erano esposti ad associazioni di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni (60.8% donne). Sono emerse un totale di 13.520 potenziali interazioni relative principalmente a farmaci cardiovascolari (56.8% del totale). La prevalenza di potenziali interazioni è risultata associata all’età e al numero di farmaci a cui erano esposti i pazienti. Alla luce delle difficoltà di identificare le situazioni a maggior rischio, si è sottolineata la necessità di fornire al medico strumenti di valutazione del rischio e della rilevanza clinica delle interazioni. Studio sull’utilizzo e l’appropriatezza prescrittiva di farmaci antidepressivi nella popolazione anziana Scopo principale dello studio è quello di analizzare i trend prescrittivi dei farmaci antidepressivi nella popolazione anziana (≥65 anni) in tre ASL campione (ASL di Milano, Brescia e Lecco ) della Regione Lombardia dal 2000 al 2007. Nel periodo considerato la prescrizione di antidepressivi è raddoppiata. Se nel 2000 riguardava il 5,5% della popolazione anziana, sette anni più tardi è passata all’11,4%. Tale aumento ha interessato soprattutto i farmaci SSRI, saliti dal 2,5% all’8,6%. A ciò non si è associata una proporzionale diminuzione della prescrizione degli antidepressivi triciclici. Gli SSRI citalopram, paroxetina e sertralina sono risultati gli antidepressivi assunti con maggior frequenza.

Studio sull’utilizzo della Reboxetina negli anni 2000-2006 nelle ASL di Milano, Brescia e Lecco Si è osservato che l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta esponenzialmente dal 2000 al 2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente) mentre la prevalenza d’uso della reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a 0.04% nel 2006. La proporzione di pazienti che utilizzano reboxetina per un uso prolungato (definito come un consumo di almeno 4 confezioni di farmaco) risulta essere significativamente inferiore per la reboxetina (42%) rispetto alla paroxetina (57%; OR: 0.55, 95% IC: 0.53-0.57, p<0.001) a la fluoxetina (58%; OR: 0.53, 95% IC: 0.51-0.55, P<0.001). Durante il periodo studiato, poi, la percentuale di persistenza annuale al trattamento (definita come un consumo di almeno 6 confezioni di farmaco in 8 mesi) va da 21%-27% per la reboxetina, 28%-43% per la paroxetina e 30%-46% per la fluoxetina. La proporzione totale di persistenza al trattamento è significativamente inferiore per la reboxetina (23%) rispetto alla paroxetina (34%; OR: 1.6, 95% IC: 1.56-1.78,p<0.001) e alla fluoxetina (36%; OR: 1.89, 95% IC: 1.76-2.03). Ipotizzando che la persistenza al trattamento sia un indicatore di efficacia della reboxetina, possiamo quindi concludere che la relativa inefficacia del farmaco ha portato al conseguente declino nel suo utilizzo nel corso degli anni. Cambiamenti nella co-prescrizione di warfarina e farmaci potenzialmente interagenti e rischio di ospedalizzazioni per sanguinamento negli anziani delle ASL di Milano, Brescia e Lecco Paragonata alla prescrizione di warfarina da sola, la co-prescrizione con farmaci antibatterici (OR 1.32; 95% CI, 1.06-1.65) era associata ad un aumentato rischio di emorragia, mentre l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non lo era. L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci potenzialmente interagenti con warfarina erano associate al rischio di ospedalizzazione per sanguinamento. Si è inoltre osservato che dal 2001 al 2007 la percentuale di utilizzatori di warfarina da sola è cresciuta, mentre la percentuale di soggetti che ricevono una coprescrizione di farmaci potenzialmente interagenti con essa è diminuita gradualmente (χ2 trend: 3.74; p<0.001). La riduzione nel numero di pazienti anziani che utilizzano warfarina in concomitanza con altri farmaci potenzialmente interagenti, potrebbe essere dovuta ad una maggiore consapevolezza da parte dei medici dei danni che risulterebbero da queste interazioni e quindi da un possibile miglioramento della loro pratica prescrittiva. Prescrizione di antipsicotici ed eventi cerebrovascolari in persone anziane italiane Lo scopo principale di questo studio è stato quello di valutare l'associazione tra qualsiasi prescrizione di antipsicotici ed eventi cerebrovascolari (CVE) negli anziani, in secondo luogo, confrontare l'effetto degli antipsicotici tipici e atipici sui CVE, ed in terzo luogo, valutare l'effetto degli antipsicotici sui CVE nel sottogruppo di persone con co-prescrizione di inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChEI). Grazie all’utilizzo di un database amministrativo della regione Lombardia è stato messo a punto uno studio retrospettico caso-controllo, che ha coinvolto gli anni dal 2003 al 2005. 3855 casi di CVE sono stati identificati e appaiati con 15.420 controlli. Quando gli antipsicotici sono stati classificati in base al numero di scatole prescritte durante il periodo di osservazione, l’utilizzo di almeno 19 scatole di antipsicotici tipici è risultato associato in maniera statisticamente significativa con CVE (OR = 2.4, 95% CI = 1,08-5,5). E’ stata trovata un’interazione tra antipsicotico (di qualsiasi classe) coprescritto con AChEI e CVE (OR = 0,46, IC 95% = 0,23-0,92). In conclusione, solo antipsicotici tipici sono stati associati ad un aumento del rischio di CVE ma l'associazione è tempo-dipendente. Anziani con coprescrizioni di AChEI e antipsicotici possono essere soggette ad un minor rischio di CVE. Valutazione dell’andamento di coprescrizioni di spironolattone e ACE-inibitori enzimatici e/o bloccanti del recettore dell'angiotensina dal 2001 al 2008. Lo scopo dello studio è stato quello di analizzare, in anziani che vivono in regione Lombardia, il trend di co-prescrizione di spironolattone con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-I) e/o antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARB), e i controlli dei valori di creatinina, sodio e potassio nel sangue effettuati. La cosomministrazione di spironolattone con ARBs è aumentata dal 2001 al 2008 (P <0,001). Nei 6 mesi prima di iniziare la co-prescrizione coi seguenti farmaci al 96-100% dei pazienti sono stati misurati i valori di creatinina sierica (media 99,3%), sodio (97,3%) e di potassio (98,6%). Entro 3 mesi

dall'inizio della co-prescrizione il 96-99% dei pazienti analizzano i livelli di sodio sierico (media 97,3%) e di potassio (98,6%), ma in media solo il 48% di essi controlla i valori di creatina sierica (range 43-53%). I nostri risultati confermano la necessità di una maggiore consapevolezza all'interno della classe medica della potenziale tossicità renale dell’associazione di spironolattone con ACE-I e/o ARB. Un adeguato controllo della creatinina sierica negli anziani che hanno ricevuto la co-prescrizione è necessario al fine di garantire un uso sicuro di questi farmaci. Reazioni avverse causate da interazioni tra farmaci nei pazienti anziani ambulatoriali. Sebbene la prevalenza di interazioni tra farmaci (DDI) in pazienti ambulatoriali anziani è elevata, molte potenziali interazioni farmacologiche non hanno alcun effetto clinico e i dati sulla presenza di reazioni avverse da farmaci (ADR) secondarie a DDI nei pazienti ambulatoriali anziani sono scarse. Questo studio di coorte prospettico aveva l'obiettivo di valutare l'incidenza e le caratteristiche di ADR secondarie a DDI tra i pazienti ambulatoriali anziani (di età ≥ 60 anni), così come i fattori associati a tali reazioni. L'incidenza di ADR secondarie a DDI è stata del 6%. Warfarin è stato il farmaco più comunemente coinvolto (37% dei casi), seguito da acido acetilsalicilico (17%), digossina (17%), e da spironolattone (17%). Tra le ADR secondarie a DDI le più comuni sono risulate: i sanguinamenti gastrointestinali ( 37% dei casi) seguiti da iperkaliemia (17%) e miopatia (13%). L’analisi di regressione logistica multipla ha mostrato che età ≥ 80 anni, un indice di comorbilità Charlson ≥ 4, il consumo di cinque o più farmaci, e l'uso di warfarin erano i fattori più comunemente associati con la comparsa di ADR secondarie a DDI. Per quanto riguarda la gravità, circa il 37% delle ADR secondarie a DDI rilevate nella nostra coorte ha reso necessario il ricovero in ospedale. Tutti le ADR secondarie a DDI avrebbero potuto essere evitate (87% erano ameliorable e il 13% erano prevenibili). L'incidenza di ADR non correlate a DDI è stato del 10% (n = 44). Cure palliative negli anziani residenti in regione Lombardia Data la mancanza di studi in letteratura che investigassero il tema delle cure palliative utilizzando databases amministrativi, abbiamo effettuato questo studio partendo dai dati contenuti nel database della regione Lombardia. Abbiamo quindi valutato la prevalenza di utilizzo dei farmaci e del tasso di ospedalizzazione nell’ultimo anno di vita dei pazienti anziani residenti in regione, con lo scopo di evidenziare quali trattamenti fossero da revisionare alla luce di quanto già sottolineato in letteratura. Prendendo in esame il 2010, abbiamo selezionato 70.145 anziani morti nell’anno. Di questi abbiamo trovato che l’86% riceveva almeno un farmaco prima di morire, il 75% era esposto ad una politerapia e il 54% ad una politerapia cronica. Paragonando questi soggetti con individui ancora vivi nel 2010, la prevalenza della politerapia e della politerapia cronica sono aumentate dal 53% al 75% e dal 28 al 54%, rispettivamente. Tra i pazienti inclusi nello studio, il 75% era stato ospedalizzato almeno una volta nell’anno precedente alla morte, la maggior parte dei casi (4,2%) per ricevere cure palliative. Come suggerito in letteratura, al termine della vita molti trattamenti dovrebbero essere rivisti alla luce della propria aspettativa di vita. Certi farmaci andrebbero evitati o non più somministrati (es. statine, ACE-inibitori, antiaggreganti), specialmente quando il tempo necessario per ottenere l’effetto desiderato è inferiore alla propria aspettativa di vita. I nostri risultati mostrano però una tendenza a ricevere più farmaci nel periodo del fine vita rispetto a soggetti vivi nello stesso anno. STUDI DI “DRUG UTILIZATION” Cambiamenti nel profilo prescrittivo degli anziani residenti in regione Lombardia negli anni dal 2000 al 2010 Scopo dello studio è stato quello di valutare come è cambiato il profilo prescrittivo dei pazienti anziani residenti in regione Lombardia dal 2000 al 2010. Dalle analisi si è evidenziato che le prescrizioni di almeno un farmaco e di almeno un farmaco cronico sono aumentate rispettivamente del 2% (2000-2010: 88.0-90.3%, p<0.0001) e dell’8% (2000-2010: 73.8-82.0%, p<0.0001), mentre il numero di confezioni per persona all’anno è passato da un valore medio di 34,6 (DS 32.4) a 48,5 (DS 42,2). Gli anziani esposti a politerapia (5 o più principi attivi differenti) sono cresciuti del 10% (2000-2010: 42.8-52.7%, p<0.0001), e quelli esposti ad una politerapia cronica (5 o più farmaci cronici diversi) sono raddoppiati (2000-2010: 14.9-28.5%, p<0.0001). Gli uomini sono stati sempre meno trattati delle donne, ad eccezione di quelli esposti a politerapia cronica. Gli anziani ultraottantenni rappresentavano la fascia di popolazione che ha subito gli incrementi maggiori in tutti i profili prescrittivi esaminati. Gli inibitori di pompa protonica (31.1%), gli inibitori dell’aggregazione piastrinica (30.1%) e le statine (23.8%) sono i farmaci che hanno avuto gli

aumenti più significativi. In generale, quindi, la prescrizione di farmaci agli anziani ha subito incrementi considerevoli nel corso degli ultimi dieci anni. Lo studio continuerà esaminando più nel dettaglio la situazione dei pazienti anziani esposti a politerapia cronica.

Utilizzo dei farmaci nei soggetti anziani residenti in Regione Lombardia

In uno studio in collaborazione con la Direzione Generale Sanità della Regione Lombardia (progetto EPIFARM-Anziani), è stata analizzata la prevalenza d’uso dei farmaci nella popolazione residente di 1.555.142 anziani (eta ≥ 65 anni) nel corso del 2005. L’89% delle donne e l’87% degli uomini di 65 o più anni, hanno avuto nel corso del 2005 la prescrizione di almeno un farmaco. In media, ogni anziano trattato ha ricevuto la prescrizione di 5 diversi farmaci. I farmaci cardiovascolari sono risultati i più prescritti (66%), seguiti dai gastrointestinali (42%) antimicrobici (41%), e muscoloscheletrici (38%). Inoltre, il 76% delle donne e il 75 % degli uomini sono risultati esposti ad una terapia cronica (4 o più confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani senza differenze tra uomini e donne era esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22% degli uomini a politerapia cronica (5 o più farmaci cronici). L’analisi multivariata ha messo in evidenza che l’età e l’ASL di appartenenza sono i principali predittori della politerapia cronica.

Uso degli antipsicotici nei Nuclei Alzheimer E’ stato condotto uno studio per valutare l’uso degli antipsicotici nei pazienti con demenza. Dei 349 pazienti reclutati, il 60% erano in trattamento con un antipsicotico (49% con un antipsicotico tradizionale e 51% con un antipsicotico atipico o di nuova generazione). Il 45% dei pazienti prendeva un solo antipsicotico, il 14% due e l’1% tre antipsicotici contemporaneamente. Il risperidone era il farmaco più prescritto, seguito da promazina, olanzapina e aloperidolo. Nel 40% dei casi il paziente assumeva un altro psicofarmaco (antidepressivo o benzodiazepina). L’uso di antipsicotici era correlato al sesso (maggiore nelle donne), all’età (maggiore nei soggetti più anziani) e alla presenza di disturbi del comportamento. Non è emersa nessuna influenza dell’uso di questi farmaci su mortalità, rischio di ospedalizzazione, cadute e uso di contenzione fisica.

Uso degli antipsicotici e rischio di mortalità in una popolazione di “ultraottantenni” con demenza

Con l’obiettivo di studiare l'associazione tra l'uso a lungo termine dei farmaci antipsicotici e il rischio di morte nella popolazione dei grandi anziani (> 80 anni) affetti da demenza è stata condotta un’analisi sulla popolazione dello studio Monzino, confrontando la mortalità tra i pazienti dementi che ricevevano un antipsicotico rispetto a quelli che non ricevevano il farmaco. Ai follow-up di 1, 2, 3, o 4 anni non sono state osservate differenze significative (p>0,33) nel tasso di mortalità tra i dementi che ricevevano l’antipsicotico (30,5%, 49,2%, 64,4%, 68,6%) e quelli che non lo ricevevano (33,5%, 49,8%, 63,5%, 71,7%). Anche la regressione logistica, che ha considerato il potenziale effetto di fattori confondenti come l'età, il sesso, l'istruzione e la comorbilità non ha mostrato alcun effetto dell’uso di antipsicotici sulla mortalità e la differenza nel tasso di mortalità non è risultata significativamente diversa.

Studio sull’utilizzo di inibitori delle colinesterasi nei malati di Alzheimer: risultati del progetto EPIFARM Scopo dello studio è stato quello di esaminare l’utilizzo degli inibitori delle colinesterasi (ChEI) dal 2002 al 2007 nelle tre ASL di Milano, Brescia e Lecco e di stimare la quota di pazienti affetti da malattia di Alzheimer trattati con questi farmaci. La prescrizione di questi farmaci aumentava da 0,5% nel 2002 a 0,7% nel 2004 per rimanere costante fino al 2007. La quota di pazienti affetti da Alzheimer lieve-moderato di età più bassa (65-69 anni) era la più trattata, mentre la percentuale di trattati diminuiva con l’età. Al contrario la prevalenza dell’Alzheimer lieve-moderato aumentava all’aumentare dell’età. Seguendo nel tempo una popolazione selezionata di pazienti che assumevano ChEIs a partire dal 2004, notiamo che dopo tre anni il 40% circa di essi rimaneva ancora in trattamento. La maggior parte di essi continuava ad assumere questi farmaci a carico del SSN pur peggiorando nel loro stato cognitivo (secondo MMSE test). Questo andamento denota un uso inappropriato di questi farmaci, contravvenendo alle indicazioni di rimborsabilità dettate dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).

Differenze intraregionali nella prescrizione di antibiotici nei pazienti lombardi non ospedalizzati Durante il 2005 un totale di 3.120.851 di persone (il 34% della popolazione) ha ricevuto almeno una prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle dei più piccoli (0-17 anni) e dei più anziani (80 o più anni) con 41.6% e 41.9%, rispettivamente. Numerose differenze sono state ritrovate tra le diverse ASL nella prevalenza (da 28.7% di Milano a 39.4% di Brescia) e nelle DIDs (defined daily doses per 1,000 abitanti) (da 12.2 DID a Sondrio a 19.8 DID a Brescia). L’età e la zona di residenza erano le principali determinanti dell’esposizione ai farmaci. In particolare, i pazienti con età inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più di 65 anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65) e i residenti a Brescia (OR: 1.66; 95% CI: 1.65-1.66) hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli antibiotici. In conclusione sono state trovate notevoli differenze sia qualitative che quantitative all’interno della regione Lombardia nella prescrizione di farmaci antibiotici. Queste differenze dovrebbero perciò essere tenute in considerazione quando si monitora la resistenza antimicrobica ai farmaci e quando si pianificano degli interventi di formazione professionale allo scopo di migliorare l’uso razionale degli antibiotici. Co-prescrizione di farmaci antipsicotici in pazienti trattati con inibitori delle colinesterasi Scopo di questo studio è stato quello di valutare la co-prescrizione di antipsicotici in pazienti anziani che assumevano inibitori delle colinesterasi (ChEIs) dal 2002 al 2008 e evidenziare possibili cambiamenti susseguenti ai due principali warnings emanati dall’Agenzia italiana dei farmaci (AIFA), finalizzati ad una riduzione del loro utilizzo. La co-prescrizione di antipsicotici atipici in pazienti che assumevano ChEIs è diminuita da 21% nel 2002 a 14.6% nel 2008 (OR 0.92; 95%CI:0.90, 0.94; p<0.001), mentre la prevalenza di prescrizione degli antipsicotici tipici è salita leggermente (OR 1.08; 95%CI:1.03, 1.13; p=0.001). In confronto ai due warnings,la prevalenza dei pazienti che ricevevano una co-prescrizione di antipsicotici era significativamente più bassa nel 2005 rispetto al 2004 (23.1% vs. 28.0%; OR 0.79; 95%CI:0.73-0.86; p<0.001) e nel 2007 rispetto al 2006 (19.4% vs. 23.0%; OR 0.79; 95%CI:0.73-0.86; p<0.001). Dopo la pubblicazione del primo warning la prevalenza prescrittiva di risperidone e olanzapina è calata significativamente, mentre è aumentata quella della quetiapina. La prescrizione di alloperidolo è aumentata, specialmente dopo il secondo warning. Nonostante l’emanazione dei due warnings la prescrizione di questi farmaci risulta ancora elevata nei soggetti più a rischio. Differenze geografiche nella prevalenza della politerapia cronica nelle persone anziane Lo scopo dello studio è stato quello di confrontare le differenze geografiche nella prevalenza della politerapia cronica di anziani che risiedono in Lombardia per un periodo di undici anni. Questo studio ha analizzato quasi due milioni di pazienti di età compresa tra i 65-94 anni registrati nel Database amministrativo della Regione Lombardia dal 2000 al 2010. La politerapia cronica è stata definita come l’utilizzo di cinque o più farmaci in un mese per almeno sei mesi (consecutivi o non) in un anno. I nostri risultati hanno mostrato la presenza di cluster di alta e bassa prevalenza di politerapia cronica, che non sono risultati influenzati dall’età. La prevalenza di politerapia cronica si è vista solo debolmente correlata con il ricovero in ospedale (2000: ρ = 0,08, p = 0,0032; 2005: ρ = 0,11, p <0,0001; 2010: ρ = 0.18, p <0.0001), ma non con la mortalità. In conclusione, i nostri risultati mostrano differenze geografiche nella prevalenza di anziani in politerapia cronica, solo in parte spiegato da condizioni cliniche del paziente. Questo sottolinea la necessità di interventi mirati sulla pratica prescrittiva per ridurre la prevalenza di politerapia in specifiche aree. Studi per il miglioramento dell’apropratezza prescrittiva Non aderenza terapeutica tra i pazienti anziani in politerapia recentemente dimessi dall’ospedale Una scarsa aderenza alle terapie farmacologiche può avere un impatto importante sul piano clinico, contribuendo alla peggioramento della salute, all'aumento dei costi sanitari e anche della mortalità. Poco si sa circa l'aderenza ai farmaci tra gli anziani con multi morbilità recentemente dimessi dall’ospedale, che vivono a casa e che richiedono regimi terapeutici complessi. Per descrivere l'aderenza alle prescrizioni

farmaceutiche in una coorte di pazienti anziani trattati con politerapia e dimessi da un reparto di medicina interna italiana, abbiamo condotto uno studio osservazionale chiedendo ai pazienti e ai relativi caregivers informazioni sull’aderenza alle terapie farmacologiche in due periodi di follow -up. Un campione di pazienti anziani (65 anni o più), dimessi da un reparto di medicina interna in Italia per tutto il 2012 sono stati seguiti per tre mesi dopo la dimissione, con un'intervista telefonica strutturata per raccogliere informazioni sulle terapie farmacologiche e sull’aderenza ai farmaci 15 giorni (primo follow-up) e tre mesi (secondo follow-up) dopo la dimissione. Tra i 100 pazienti reclutati la non aderenza è stato rilevata in 49 pazienti (55,1%) al primo follow-up e in 55 (69,6 %) a tre mesi dalla dimissione. Sospensione volontaria di un farmaco e cambiamento del dosaggio senza consultazione medica sono stati i principali motivi della mancata adesione in entrambi i follow-up. Il numero di farmaci prescritti alla dimissione è risultato correlato alla non-aderenza in entrambe le interviste di follow-up. Nessuna associazione è stata trovata tra età e non- aderenza. Solo 25 pazienti (28,1%) al primo follow-up e 20 (25,3%), al secondo avevano chiare le indicazioni per cui dovevano assumere i loro farmaci. Dallo studio è emerso che il con più è alto il numero di farmaci prescritti alla dimissione maggiore è la probabilità di non-aderenza e che un'elevata percentuale di pazienti non ha chiare le indicazioni per cui devono assumere i loro farmaci. La semplificazione dei regimi terapeutici e del numero di pillole alla dimissione, così come una migliore spiegazione del motivo per cui i farmaci devono essere assunti dovrebbero essere gli obiettivi di intervento per il miglioramento dell’aderenza alle terapie farmacologiche. Effetto di un intervento integrato di e-learning, basato sulla valutazione geriatrica multidimensionale, nel migliorare la qualità della prescrizione farmacologica in pazienti anziani ospedalizzati. Progetto ELICADHE-AIFA Con il progressivo invecchiamento della popolazione, i sistemi sanitari si trovano a dover fronteggiare il continuo incremento di pazienti anziani affetti da patologie croniche multiple, a cui vengono spesso prescritti più farmaci contemporaneamente (politerapie), in assenza di chiare indicazioni di beneficio/rischio globale e con il rischio di reazioni avverse e interazioni tra farmaci e di inapproriatezza prescrittiva. Inoltre, la valutazione clinica tradizionale non è in grado di fornire sufficienti informazioni per identificare e gestire i numerosi bisogni di cura e assistenza di questi pazienti “fragili”. Al fine di diffondere queste conoscenze è stato avviato uno studio multicentrico, a cluster, controllato e randomizzato a singolo cieco, dove i due gruppi paralleli (intervento vs controllo) sono costituiti da un campione di reparti ospedalieri di medicina interna e geriatria collocati sul territorio nazionale. Obiettivi primari sono valutare se un programma di formazione a distanza, mediante e-learning, indirizzato a medici ospedalieri, che operano in unità per acuti, e finalizzato all'apprendimento e all’implementazione della Valutazione Geriatrica Multidimensionale, in aggiunta a elementi di farmacologia geriatrica e appropriatezza prescrittiva (FGeAP) (gruppo intervento), sia superiore al semplice insegnamento di nozioni generali di farmacologia dell’anziano (FG) (gruppo controllo), nel ridurre la prescrizione di farmaci potenzialmente inappropriati (FPI) o di potenziali interazioni tra farmaci (PIF), durante l’ospedalizzazione e alla dimissione dei pazienti anziani. Gli scopi secondari sono quelli di valutare l’impatto dell’intervento integrato di e-learning sulla durata dell’ospedalizzazione, sulla mortalità intra-ospedaliera e in generale, sulla ri-ospedalizzazione e istituzionalizzazione durante il follow-up a 12 mesi. I risultati dello studio pilota indicano che il 26% dei pazienti nel gruppo intervento e il18 % del gruppo controllo sono in trattamento al momento del ricovero con almeno un farmaco inappropriato secondo i criteri di Beers. Queste percentuali scendono rispettivamente al 21% e al 16% alla dimissione. Il 56% dei pazienti del gruppo intervento e il 77% del gruppo controllo stanno assumendo al momento del ricovero farmaci a potenziale rischio di rischio di interazioni (il 12% e il 15% dei pazienti rispettivamente, a rischio di interazioni la cui rilevanza clinica è considerata come maggiore). Per quanto concerne l’uso di farmaci inappropriati o duplicati emerge una riduzione in entrambi i gruppi, mentre relativamente alle interazioni tra farmaci, si registra un calo per quelle classificate con rilevanza clinica maggiore.

Razionalizzazione delle prescrizioni da farmaci nella ASL di Bergamo La valutazione attraverso macro-indicatori dei profili prescrittivi prima e dopo un’intervento strutturato di razionalizzazione riferita a 4 aree terapeutiche critiche (antibioticoterapia, antipertensivi, anti-infiammatori non steroidei-FANS e inibitori della pompa protonica-IPP) ha messo in evidenza che - anche in una realtà locale già “ben posizionata” in termini di consumi e di spesa rispetto alle altre ASL lombarde - l’attivazione e l’implementazione di iniziative mirate a promuovere l’appropriatezza prescrittiva attraverso l’integrazione

tra Ospedale e Territorio e con un valido supporto scientifico, possono contribuire a ridurre la spesa, a contenere i consumi ed a promuovere l’uso del farmaco equivalente. All'interno del Gruppo di Lavoro sull’appropriatezza prescrittiva negli anziani è stata realizzata un'applicazione in linguaggio Java per la valutazione della prescrizione di farmaci attraverso le funzionalità di:

‐ verifica delle interazioni tra farmaci ‐ verifica delle inappropriatezze prescrittive ‐ analisi dell'attività anticolinergica ‐ indicazione del dosaggio appropriato in caso di ridotta funzionalità renale

L'applicativo sviluppato interroga un database “embedded” per le rilevazione delle funzionalità descritte. L’applicativo si interfaccia inoltre con il software aziendale “Farmasafe” utilizzato nel reparto di Medicina Interna degli Ospedali Riuniti di Bergamo. Mediante la creazione di viste sulle tabelle dei dati dei pazienti e delle terapie in atto l’applicativo scarica automaticamente le informazioni relative ai farmaci prescritti ai pazienti appartenenti al reparto. A fronte di una scarsa letteratura relativa al problema dell’aderenza terapeutica nei soggetti anziani in politerapia, il GLM ha inoltre ritenuto interessante approfondire questo aspetto in un campione di soggetti anziani dimessi dal Reparto di Medicina Interna, attraverso il coinvolgimento del personale infermieristico. L’aderenza alla terapia è infatti una condizione fondamentale al fine di ottenere il massimo beneficio da un trattamento farmacologico. Obiettivo principale è quello di a) valutare il grado di aderenza alla terapia Interna dell’AO OORRBG; b) identificare le classi di farmaci maggiormente associate ad una ridotta aderenza; c) identificare le principali cause di un’aderenza non ottimale; d) valutare l’impiego di integratori, omeopatici e fitoterapici. Al fine di facilitare e standardizzare la raccolte delle informazioni il GLM Anziani ha messo a punto una scheda elettronica diraccolta dati sul server dell’AO OORRBG. Studi sulla politerapia e la multimorbilita’ Progetto REPOSI (REgistro delle POliterapie SImi) Il progetto REPOSI è uno studio collaborativo con la Società Italiana di Medicina Interna (SIMI) realizzato con l’obiettivo di attivare una rete-osservatorio dei reparti di medicina interna per lo studio dei pazienti con età di 65 anni o più con polipatologie e politerapie. Hanno aderito al progetto 38 reparti di medicina interna distribuiti su tutto il territorio nazionale. Nel corso di 4 settimane indice sono stati reclutati 1.332 pazienti. Utilizzando questa coorte sono state condotte diverse analisi che hanno portato ai seguenti risultati:

1. al ricovero i pazienti reclutati avevano un numero medio di 5 diagnosi ed assumevano in media 5 farmaci ciascuno. Il 52% degli anziani assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto per una media di 11 giorni.

2. Il confronto dimissione-ricovero ha evidenziato che alla dimissione si osserva sia una crescita del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%).

3. Non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di mortalità tra i pazienti in politerapia e gli altri.

4. All’analisi multivariata la mortalità intraospedaliera e la durata della degenza sono risultate correlate positivamente all’età, alla comparsa di eventi clinici intercorrenti durante il ricovero, e alla comorbilita (indice di Charlson).

‐ Con l’obiettivo di identificare l’esistenza di cluster di malattie negli anziani ospedalizzati affetti da multimorbilità (coesistenza di 2 o più malattie) e di identificare quelli a maggior rischio di eventi avversi durante il ricovero e di outcome sfavorevole alla dimissione, è stata condotta una analisi di regressione logistica che ha permesso di identificare diversi cluster di malattie, di cui i principali erano: cluster cardiopolmonare (scompenso cardiaco, fibrillazione atriale e BPCO), cluster cerebrovascolare cognitivo (CVD e demenza), cluster metabolico (dislipidemia, ipertensione e malattie della tiroide). I pazienti in questi cluster presentavano un’associazione positiva con l’assunzione di politerapie all’ingresso ed erano associate a un più alto rischio di mortalità intraospedaliera.

‐ Con l’obiettivo di valutare l’appropriatezza d’uso dei farmaci antiulcera e reflusso gastroesofageo (GERD) al momento del ricovero e della dimissione è stata condotta una stratificazione dei pazienti trattati con questi farmaci secondo la presenza di patologie o associazioni di farmaci che ne richiedessero l’uso. I pazienti trattati erano 466 al ricovero e 647 alla dimissione. Circa il 62,5% dei pazienti al ricovero e 64,1% alla dimissione riceveva il farmaco senza una reale necessità d’uso. Tra i pazienti trattati in maniera inappropriata il numero totale di altri farmaci prescritti è risultato significativamente

associato alla prescrizione di farmaci antiulcera peptica o GERD, sia all’analisi univariata, che dopo aver corretto i risultati per età, sesso e numero di diagnosi.

‐ Con l’obiettivo di verificare l’esistenza di un’associazione tra la presenza di infezione batterica o polmonite contratta in comunità (CAP) e l’uso di farmaci inibitori della secrezione acida gastrica, quali gli inibitori della pompa protonica (IPP) e gli antagonisti dei recettori H2 (anti-H2) è stata condotta un’analisi di regressione logistica che ha permesso di osservare che i soggetti con più di 64 anni ricoverati in reparti di medicina interna o geriatria hanno dimostrato una relazione significativa tra la presenza di infezione batterica e l’assunzione di PPI. Questa associazione è maggiore nei soggetti che assumono il farmaco da oltre 14 giorni e anche dopo aver corretto i risultati per età, sesso e comorbidità.

‐ Con l’obiettivo di valuatere l’aderenza alle attuali linee guida per la profilassi cardio-embolica negli anziani di 65 o più anni affetti da fibrillazione atriale (FA) ricoverati in reparti di medicina interna, è stata condotta un’anali specifica sui dati raccolti. Si è visto che al ricovero, il 27% dei pazienti non sono in profilassi antitrombotica, percentuale che sale al 33% alla dimissione. Inoltre, il 68% dei pazienti con FA ha un punteggio al CHADS2 >2 all’ingresso in ospedale, mentre alla dimissione questa percentuale sale al 76%. Il 44% dei pazienti con FA al ricovero e il 41% alla dimissione non stanno effettuando una profilassi appropriata in base all’indice di CHADS2. Risulta quindi che nei reparti di medicina interna studiati, meno del 50% dei pazienti con FA stanno seguendo correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel migliorarne l’aderenza.

‐ Con l’obiettivo di studiare l’associazione tra demenza e mortalità intra-ospedaliera dei pazienti reclutati nel registro REPOSI, si è visto che la presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del rischio di mortalità (odds ratio = 2,1 IC95%: 1,0-4,5).

‐ E’ stato inoltre studiato come l'associazione di particolari patologie croniche (cluster) con la politerapia. Dalle analisi si è visto che tra i diversi gruppi di malattie, il più alto numero medio di farmaci è presente nei pazienti affetti da scompenso cardiaco (SC) e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), SC più insufficienza renale cronica (IRC), BPCO più malattie coronariche (CHD), diabete mellito più CRF e diabete mellitu più CHD più malattie cerebrovascolari (CVD). La più forte associazione tra i cluster di malattie e la politerapia è stata trovata per il diabete mellito più CHD più CVD, il diabete più CHD, e HF più fibrillazione atriale (FA).

‐ E’ stata inoltre valutata la prevalenza della prescrizione antidepressivi e i fattori ad essa correlati e la coerenza tra prescrizione di antidepressivi e la presenza di diagnosi specifiche che richiedono questi farmaci. Il numero di pazienti trattati con farmaci antidepressivi al momento del ricovero ospedaliero era di 115 (9,9%) e alla dimissione 119 (10,3%). In un'analisi multivariata, un numero elevato di farmaci (OR = 1,2, IC 95% = 1,1-1,3), l’uso di farmaci ansiolitici (OR = 2,1, IC 95% = 1,2-3,6 e OR = 3.8, 95% CI = 2,1 -6,8), e la diagnosi di demenza (OR = 6.1, 95% CI = 3,1-11,8 e OR = 5,8, IC 95% = 3,3-10,3, rispettivamente, al momento del ricovero e dimissione) erano indipendentemente associati con la prescrizione degli antidepressivi. Una diagnosi specifica che supporta l'uso di antidepressivi era presente solo in 66 (57,4%) pazienti al momento del ricovero e 76 (66,1%) al momento della dimissione.

‐ Con l’obiettivo di identificare i fattori associati al rischio di riospedalizzazione entro 3 mesi dalla dimissione di un campione di pazienti anziani ricoverati in reparti di medicina interna e geriatria, è stata analizzata una coorte di 1178 pazienti dell’età di 65 e più anni dimessi da 66 reparti di medicina interna e geriatria nel 2010. 766 sono stati seguiti tramite intervista telefonica a 3 mesi e sono stati inclusi in questa analisi. Dai risultati è emerso che il 19% dei pazienti sono stati riospedalizzati almeno una volta entro i 3 mesi dalla dimissione. Solo gli eventi avversi durante l'ospedalizzazione, il ricovero precedente e patologie vascolari e epatiche sono risultati significativamente associati al rischio di riospedalizzazione. In conclusione, i risultati dimostrano la necessità di una maggiore assistenza medica nei confronti dei pazienti anziani dimessi dall'ospedale con tali caratteristiche.

‐ Con l’obiettivo di valutare l'associazione tra uso di farmaci anticolinergici e compromissione dello stato cognitivo e funzionale, è stato calcolato per ciascun paziente il carico anticolinergico totale attraverso l’uso di due differenti scale l’Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) scale e l’Anticholinergic Risk Scale (ARS) ed il punteggio ottenuto è stato correlato alle performance cognitive e funzionali misurate attraverso apposite scale (Short Blessed Test e Barthel Index, rispettivamente). I pazienti con maggior carico anticolinergico alla ACB scale avevano un peggior deficit cognitivo e un minor grado di autonomia nelle attività strumentali. L’associazione è risultata significativa anche dopo correzione per età, sesso, scolarità, ictus e TIA (9,2, IC 95%, 8,6-9,9 vs 8,5, 95% CI, 7,8-9,2, p = 0,05). Si è osservata una relazione dose-risposta tra il punteggio totale misurato alla scale ACB e il deficit cognitivo. I pazienti individuati dalla ARS avevano un maggior deficit cognitivo e funzionale, ma la relazione dose-

risposta è stata osservata solo per le attività della vita quotidiana. Nessuna correlazione è stata osservata con la lunghezza della degenza ospedaliera.

‐ Abbiamo valutato la prevalenza di pazienti esposti a interazioni tra farmaci potenzialmente gravi (DDIs) al momento del ricovero e della dimissione ospedaliera con l’obiettivo di stimare il rischio di mortalità intra-ospedaliera e di eventi clinici avversi, re-ospedalizzazione e mortalità a 3 mesi. L'analisi multivariata ha evidenziato un’associazione significativa con la mortalità a 3 mesi tra i pazienti esposti ad almeno 2 interazioni potenzialmente gravi (OR = 2.62, 95% CI, 1,00-6,68, p = 0,05). Eventi avversi potenzialmente correlati a DDIs potenzialmente gravi sono stati riportati in 2 pazienti che sono deceduti durante il ricovero, in 5 pazienti re-ospedalizzati ed in uno deceduto a 3 mesi dopo la dimissione. L’ospedalizzazione è associata ad un aumento delle DDIs potenzialmente gravi. Un attento monitoraggio delle DDIs potenzialmente gravi ed in particolare di quelle create al momento della dimissione è importante per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi farmaco-correlati.

‐ Abbiamo valutato la prevalenza di pazienti esposti all’uso di farmaci potenzialmente inappropriati nell’anziano (PIMs) secondo i criteri di Beers (versione 2003 e 2012) con l’obiettivo di stimare il rischio di eventi clinici avversi, re-ospedalizzazione e mortalità a 3 mesi. Abbiamo anche valutato l'associazione tra l’uso di farmaci anticolinergici utilizzando l’Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) scale e il rischio di esiti avversi. La prevalenza di pazienti trattati con almeno un PIM secondo i criteri di Beers era del 20,1% e 23,5% usando i criteri 2003 e 2012 rispettivamente. Non è stata osservata una correlazione significativa tra PIM e rischio di eventi avversi, re-ospedalizzazione e mortalità a 3 mesi sia all’analisi univariata che multivariata, dopo correzione per età, sesso e indice di comorbilità (CIRS). Al contrario è stato osservato un aumentato rischio di re-ospedalizzazione per l’uso di farmaci anticolinergici sia all’analisi univariata (OR = 1.73, 95% CI, 1,16-2,56, p = 0,006) che multivariata (OR = 1.67 95% CI, 1,12-2,53, p = 0,01).

‐ Abbiamo valutato la prevalenza di pazienti affetti da gotta con l’obiettivo di descrivere le principali comorbidità asocciate. Su 1380 pazienti inclusi nelle analisi, il 10% era affetto da gotta o iperuricemia. Abbiamo osservato che la maggior parte dei pazienti affetti erano uomini (61% vs 48%; P=0.003) con un indice di massa corporea più alto rispetto alla popolazione restante (27.7 vs 25.8; P=0.0004). Questi pazienti presentavano un elevato numero di comorbidità (7 vs 5.6; P<0.0001); e consumavano più farmaci (6.8 vs 5.0; P<0.0001). L’indice di comorbidità (CIRS) era peggiore in questi pazienti (OR 1.28 95%CI 1.15-1.41). Le diagnosi più frequentemente associate alla gotta erano: l’ipertensione (85% vs 76%, P=0.011); l’insufficienza renale cronica (45% vs 14%, P<0.0001), il diabete (37% vs 26%, P=0.005), l’infarto del miocardio (37% vs 14%, P< 0.0001), e le coronaropatie (30% vs 21%, P=0.025). All’analisi multivariata solo l’insufficienza renale cronica e l’infarto del miocardio erano associate alla gotta. Inoltre, la gotta era associata ad un aumentato rischio di avere un evento clinico avverso durante il ricovero ospedaliero (OR 1.66, 95%IC 1.16 – 2.36), ma non ad un maggior rischio di riospedalizzazione o di morte.

‐ Per valutare i predittori di prescrizioni inappropriate di allopurinolo sono state confrontate le caratteristiche dei pazienti trattati impropriamente con quelli trattati correttamente. Tra i 2.712 pazienti eleggibili per l'analisi, 303 (11,2%) erano trattati con allopurinolo al momento del ricovero e 292 (12,6%) tra i 2.314 pazienti dimessi. Solo 16 (5,3%) dei pazienti trattati con allopurinolo al momento del ricovero e 22 (7,5%) al momento della dimissione erano trattati in maniera appropriata. Tra i fattori analizzati, iperuricemia asintomatica, politerapia, insufficienza renale cronica, diabete, cardiopatia ischemica, BPCO e fibrillazione atriale sono risultati associati in maniera statisticamente significativa con un maggiore uso di allopurinolo. La prevalenza della prescrizione inadeguata di allopurinolo è rimasta quasi la stessa al momento del ricovero e alla dimissione. L'uso inappropriato di questi farmaci è principalmente legato alla iperuricemia asintomatica. L'attenta valutazione delle condizioni cliniche e una più rigorosa aderenza alle linee guida evidence-based sono essenziali per un uso razionale di questi farmaci.

Studi sull’epilessia Prevalenza ed incidenza dell’epilessia nella provincia di Lecco Lo scopo dello studio è stato quello di calcolare prevalenza ed incidenza dell’epilessia nella provincia di Lecco. La popolazione in esame comprendeva 320.609 soggetti, raccolti nel database della regione Lombardia dal 2000 al 2008. L’epilessia è stata definita con la comparsa di due o più attacchi epilettici non

provocati nelle 24 ore e confermati dall’esame neurologico. 2663 pazienti sono stati inclusi nelle analisi. La prevalenza totale era di 8,28 per 1,000 (donne 7,83 e uomini 8,75), con un leggero incremento con l’aumento dell’età. L’incidenza totale annuale era di 52,82 per 100,000 (donne 50.53; uomini 55.20). Anche in questo caso il picco d’incidenza si è osservato nel gruppo dei più anziani. La prevalenza standardizzata era di 6.20 per 1000 e l’incidenza standardizzata era di 48.35 per 100,000. Abbiamo, quindi, riscontrato che la prevalenza nella provincia di Lecco era comparabile a quella trovata in altri studi, mentre l’incidenza era tra le più alte. Questi risultati hanno confermato che l’utilizzo di databases amministrativi sono un valido supporto nel monitorare sia temporalmente che spazialmente la frequenza di una patologia come l’epilessia. Studio di validazione del database amministrativo della regione Lombardia per la diagnosi di epilessia Lo studio aveva l’intento di correlare i dati sull’epilessia raccolti ad uso amministrativo dalla regione Lombardia a un gruppo indipendente di pazienti epilettici residenti nella provincia di Lecco dal 2000 al 2008. I pazienti che presentavano un codice ICD-9 e un’esenzione per epilessia, avevano almeno un farmaco antiepilettico in monoterapia o in combinazione ed effettuavano almeno un elettroencefalogramma sono stati inclusi nello studio. Tra i 15728 pazienti in carico agli 11 medici generici operanti in provincia di Lecco, 71 presentavano diagnosi di epilessia. Il miglior algoritmo sviluppato ha incluso le variabili “elettroencefalogramma” e “farmaci antiepilettici” ed ha incluso 61 su 71 pazienti con epilessia, con una sensibilità dell’85.9% (CI 76.0%-92.2%), e 15623 su 15657 pazienti senza epilessia, con una specificità del 99.8% (CI 99.7%-99.8%). Valutazione della qualita’ dei servizi Valutazione della qualità dei servizi per il malato di demenza Un campione di Nuclei Alzheimer (NA) della Regione Lombardia è stato confrontato con un campione di Residenze Sanitario Assistenziali (RSA) per valutare la qualità e l’impatto delle caratteristiche strutturali, organizzative ed assistenziali sullo stato cognitivo, funzionale e comportamentale di un campione di 450 pazienti affetti da demenza seguiti per 18 mesi. I pazienti degenti nei NA sono risultati meno compromessi sul piano cognitivo e funzionale, con una maggior frequenza di disturbi del comportamento di quelli delle case di riposo senza NA. Al follow-up a 18 mesi i pazienti degenti nei NA avevano un minor rischio di essere ospedalizzati, di essere sottoposti a contenzione fisica e di andare incontro ad una sospensione della terapia con antipsicotici. Non è emersa nessuna differenza per quanto concerne la mortalità e le cadute.

Censimento e valutazione delle Unità di Valutazione Alzheimer in Regione Lombardia In collaborazione con la Federazione Alzheimer è stato avviato uno studio con l’obiettivo di valutare la qualità delle Unità di Valutazione Alzheimer (UVA) in Lombardia, dopo un censimento di queste strutture concluso nel 2008. Il campione ha coinvolto 18 UVA delle 81 presenti su tutto il territorio lombardo. Le varie strutture sono state confrontate sulla base di un sistema di indicatori che hanno indagato sia gli aspetti strutturali delle UVA (ad es. accessibilità e connessione territoriale), sia gli aspetti organizzativi (come i tempi di prenotazione di una visita e la composizione dell’equipe medica), sia sulle ricadute di questi aspetti sulla fase del “dopo diagnosi”. L’analisi quantitativa ha mostrato un punteggio medio pari a 50% per gli indicatori di struttura, 46% per quelli di processo e 56% per quelli di esito, denotando maggiori difficoltà da parte delle UVA negli aspetti organizzativi.

Si sono inoltre evidenziate differenze tra i singoli centri che, portate all’attenzione delle singole realtà, consentiranno di avviare, ove opportuno, azioni rivolte ad aumentare gli standard qualitativi, in modo da garantire ai malati e alle loro famiglie servizi più efficienti ed efficaci. Percezione dei caregivers dei benefici terapeutici degli inibitori della colinesterasi (ChEIs) Lo scopo dello studio è stato quello di raccogliere in un ampio campione di caregiver le loro opinioni, percezioni e aspettative sui benefici terapeutici dei ChEIs e l'impatto che ha avuto la loro presa in cura del paziente. Per questo è stato usato un questionario creato ad hoc che era accessibile online per quasi quattro mesi sul sito web della Federazione Alzheimer Italia ed era diviso in tre sezioni: 1) raccolta delle informazioni sul paziente con demenza, 2) raccolta delle informazioni sulla percezione del caregiver dei benefici terapeutici dei ChEIs, 3) raccolta delle informazioni riguardanti i caregivers. 369 questionari sono risultati validati ed inclusi nell’analisi; di questi, 329 hanno dato informazioni anche sui caregivers. Il

risultato più importante è stato quello di dare voce alle persone che si occupano dei malati di demenza per conoscerne le aspettative e il giudizio circa i trattamenti ad oggi disponibili. Sistema di supporto computerizzato alla prescrizione (InterCheck ®) I sistemi di supporto computerizzato alla prescrizione (Computerizzati Support Systems prescrizione o CPSSs) sono software sviluppati per evidenziare prescrizioni inappropriate e ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse da farmaci (ADR). Abbiamo sviluppato un sistema di supporto computerizzato alla prescrizione chiamatao InterCheck® al fine di ottimizzare la prescrizione farmacologica nei pazienti anziani con complessa comorbidità. - Per valutare l'efficacia di InterCheck ® nel ridurre l'uso di farmaci potenzialmente inappropriati (PIMs),

di interazioni tra farmaci potenzialmente gravi (DDIs) e il carico anticolinergico abbiamo condotto uno studio prospettico su due campioni di pazienti anziani ricoverati in un reparto di geriatria. Nella fase di osservazione il numero di pazienti esposti ad almeno un PIM è rimasto invariato tra ricovero (n = 29, 39,1%) e dimissione (n = 28, 37,8%). Nella fase di intervento 25 pazienti (41,7%) erano esposti ad almeno un PIMs al momento del ricovero e 7 (11,6%) alla dimissione (p <0,001). Analogamente il numero di pazienti esposti ad almeno una DDI potenzialmente grave è diminuito rispettivamente da 27 (45,0%) a 20 (33,3%), p = 0,703. Il numero di nuove interazioni farmacologiche potenzialmente gravi è diminuito da 37 (59,0%) nella fase di osservazione a 9 (33% .0), p <0,001. InterCheck ® si è dimostrato utile nel ridurre significativamente il numero di pazienti esposti a PIMs ed il numero di DDIs potenzialmente gravi.

Informazione sui farmaci Servizio di informazione sui farmaci nell’anziano Ogni giorno è disponibile gratuitamente, per gli anziani e per i medici, un servizio telefonico o via e-mail di informazione sui farmaci. Questo servizio risponde ogni anno a oltre 600 quesiti.

Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale GISAS. Studio clinico controllato del Gruppo Italiano per lo Studio degli Antipsicotici di Seconda Generazione Lo studio valuta il profilo efficacia-tollerabilità di tre antipsicotici – aripiprazolo, olanzapina e aloperidolo – attraverso l’applicazione di un disegno sperimentale pragmatico su un ampio campione di pazienti con diagnosi di schizofrenia seguiti nei servizi di salute mentale di tutto il territorio italiano, e con un follow-up a 12 mesi. Sono stati randomizzati e seguiti fino al follow-up 301 pazienti. Diffusione e valutazione di uno strumento finalizzato all’empowerment di pazienti e familiari nella salute mentale: i percorsi di cura condivisi (PCC) Viene descritto il processo di implementazione e di valutazione di uno strumento costruito in modo condiviso da utenti, operatori e familiari avente come scopo il miglioramento e la valutazione del livello di condivisione delle strategie di cura. Tale obiettivo veniva perseguito attraverso l’adozione di forme di “contratto” su obiettivi esplicitati in cui tutte le figure coinvolte si impegnano ad assumersi compiti concordati e a compiere azioni giudicate utili al raggiungimento degli obiettivi e al miglioramento del clima di lavoro del gruppo. La valutazione del grado di adempimento dei contratti veniva valutata separatamente da utente, familiare e operatore. L’impatto dei PCC sulla relazione operatore-paziente e su ruolo e identità dell’operatore è stato studiato con un approccio qualitativo, ed è stato condotto un processo di triangolazione del contenuto delle interviste con dati quantitativi derivanti da questionari per utenti, familiari e operatori sullo stesso tema. Monitoraggio dei tentati suicidi La registrazione su base routinaria dei tentati suicidi e dei gesti autlesivi in Pronto Soccorso è attiva dal 2009 presso tutti i Pronto Soccorso della Provincia Autonoma di Trento. Alla fine di novembre 2012 i casi raccolti erano 596, a carico di 507 persone.

European Network of Bipolar Research Export Centres – ENBREC Come prodotto finale del progetto che ha integrato il lavoro di gruppi europei con competenze diverse impegnati nello studio di eziologia, diagnosi e trattamento del disturbo bipolare, è stato predisposto un pacchetto di strumenti di assessment per le persone con disturbo bipolare, l’ENBREC Toolkit e una batteria di test per la valutazione del funzionamento cognitivo. Valutazione della qualità dei Servizi del Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia e Valdinievole con la partecipazione degli utenti Lo studio ha indagato la qualità dell’offerta assistenziale per pazienti con disturbi gravi seguiti intensivamente dai servizi di salute mentale con modalità di predisposizione e somministrazione degli strumenti che valorizzano e utilizzano le competenze degli utenti stessi. Il questionario prodotto con un gruppo di pazienti è stato sottoposto una prima e una seconda volta, dopo una discussione dei miglioramenti da introdurre nel servizio. Database delle prescrizioni della Regione Lombardia Sono state analizzate tutte le dispensazioni di litio effettuate tra il 2000 e il 2010 in un'area che comprendeva circa tre milioni di persne, il 30% della popolazione lombarda. Banca dati HoNOS Utilizzando la banca dati HoNOS (Health of the Nation Outcome Scale) che comprende valutazioni ripetute di 6500 pazienti dei servizi di salute mentale, sono stati messi a punto due modelli per l'individuazione del cambiamento affidabile e clinicamente significativo (reliable and clinically significant change) nella valutazione routinaria d'esito. Abbiamo combinato due approcci per valutare l'esito: i modelli gerarchici lineari (HLM) e il cambiamento affidabile e clinicamente significativo (RCSC), che sono stati applicati ad un campione di 842 utenti. Studio di affidabilità e validazione della traduzione italiana della Beck Cognitive Insight Scale (BCIS) Lo studio ha l’obiettivo di verificare la validità e l’attendibilità della versione italiana della BCIS e la presenza di differenze strutturali e di punteggio tra soggetti clinici e controlli; studiare la relazione tra i punteggi della BCIS e quelli di altre scale per i sintomi psicotici e la gravità della malattia; valutare l'utilità della scala come strumento per la valutazione d'esito. Survey e studio ecologico sull’abuso di sostanze nella ASL di Como Nel quadro del progetto “Istituzione di una rete di rilevamento regionale per la stima dei consumi di sostanze d’abuso in Lombardia mediante l’analisi delle acque reflue. Un metodo innovativo basato sulle evidenze”, è stata condotta una ricerca sui comportamenti d’uso di alcol tabacco e sostanze illegali da parte degli studenti delle scuole medie superiori della città di Como.