Differenziazione sessuale, pubertà, iperandrogenismi e sindrome dellovaio policistico Prof. Guido...

Differenziazione sessuale, pubertà, iperandrogenismi e sindrome

dell’ovaio policistico

Prof. Guido Ambrosini

Università degli Studi di Padova

Determinazione del sessoI cromosomi sessuali possiedono i geni che regolano lo sviluppo degli organi sessuali interni ed esterni e determinano il fenotipo maschile o

femminile

♂ Maschio XY ♀Femmina XXY contiene i geni SRY (Sex-determining Region Y)

SESSO GENETICO

Lo sviluppo dell’embrione in senso maschile o femminile dipende dalla presenza o dall’assenza del “fattore di determinazione testicolare” (TDF)

una proteina zinc-finger prodotta dal gene SRY

Il differenziamento sessuale inizia nell’embrione alla VII settimana di sviluppo

-Dotti di Wolff (maschio)

- Dotti di Müller (femmina)

DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

Stadio bipotenziale alla VI settimana

I cromosomi sessuali inducono il differenziamento delle gonadi mediante il gene SRY che si trova sul cromosoma Y

La proteina TDF fa proliferare la midollare della gonade testicolo

altrimenti prolifera corteccia della gonade ovaia

Gonadi maschili producono molti ormoni androgeni, ovaie producono pochi ormoni androgeni :

• se le cellule ricevono ormoni androgeni si sviluppano caratteri ♂

• altrimenti si sviluppano caratteri ♀


Nel ♂ per azione del MRH (Fattore di regressione dei dotti di Müller), prodotto dalle cellule del Sertoli, il dotto di Müller va incontro a completa regressione e permane il dotto di Wolff

Nella ♀ in assenza dell’MRH dal dotto di Müller si svilupperanno i genitali interni femminili e in assenza di testosterone il dotto di Wolff andrà in regressione

Le gonadi producono ormoni, a seconda dello schema di produzione:

Testosterone Genitali interni maschili+Diidrotestosterone (DHT) Genitali esterni maschili +Fattore di regress. dei dotti di Müller (MRH) Regr. genit. interni femminili

oppure

No testosterone No genitali interni maschili+No diidrotestosterone (DHT) Genitali esterni femminili +No fattore di regressione dei dotti di Müller Genitali interni femminili


♂

♀

Stadio bipotenziale:Alla VI settimana gli organi riproduttivi

hanno la potenzialità di svilupparsi in strutture maschili o femminili

L’assenza di MRH permette alla gonade di trasformarsi nelle strutture femminili. Il dotto di Wolff degenera

Il gene SRY (proteina TDF) indirizza la gonade a trasformarsi nei testicoli che producono testesterone e MRH che provoca la degenerazione del dotto di Müller

SVILUPPO DELLE GONADI

♂

♀

3 categorie principali:

• Anomalie della differenziazione gonadica

• Pseudoermafroditismi maschili

• Pseudoermafroditismi femminili

• Altre alterazioni minori: nel ♂: ipospadia, ambiguità genitali

nella ♀: Sdr Rokitansky-Kuster-Haüser, anomalie ostruttive mülleriane segmentarie

ANOMALIE DELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

Individui dotati di genitali esterni con caratteristiche inappropriate o ambigue per l’uno o per l’altro sesso:

•Pseudoermafroditismi maschili

•Pseudoermafroditismi femminili

•Ermafroditismi veri

STATI INTERSESSUALI

Individui con anomalie del corredo cromosomico sessuale o con alterazioni geniche causa di gravi disturbi della differenziazione gonadica:

•Sdr Klinefelter o disgenesia dei tubuli seminiferi:Genotipo 47 XXY

•Sdr di Turner completa e sue varianti:Genotipo X0

•Sdr di Swyer o disgenesia gonadica:Genotipo 46 XY

•Ermafroditismo vero:Presenza di tessuto sia ovarico che testicolare nello stesso individuo nella stessa gonade o in gonadi diverse

DISORDINI DELLA DIFFERENZIAZIONE GONADICA

Generato da diverse possibili condizioni diverse:

•Mosaicismo dei cromosomi sessuali

•Chimerismo (presenza nello stesso individuo di più linee cellulari con diversa origine genetica: es. ovocita binucleato con 2 spermatozoi diversi)

•Traslocazione (o scambio di materiale genico tra un cromosoma Y e un autosoma o un cromosoma X)

•Gene autosomico mutante

ERMAFRODITISMO VERO

Individuo con gonadi di tipo maschile ma con dotti genitali e genitali esterni incompletamente mascolinizzati o dotati in vario grado di caratteristiche fenotipiche femminili.

Possibili cause

•Mancata risposta all’HCG e all’LH con ipoplasia delle cellule del Leydig

•Difetto specifico e familiare della biosintesi del Testosterone

•Insensibilità familiare periferica agli androgeni

•Difetti del metabolismo intracellulare del Testosterone

•Deficit della sintesi del fattore di regressione dei dotti di Müller o della risposta a tale fattore

•Aberrazione dell’organogenesi testicolare

PSEUDOERMAFRODITISMO MASCHILE

Individuo con cariotipo femminile, ovaie di normale aspetto e sviluppo e con genitali esterni e caratteri sessuali secondari più o meno estesamente mascolinizzati.Per lo più legati ad un eccesso di androgeni durante la vita fetale

Possibili cause

•Assunzione materna di progestinici 19-norderivati del testosterone

•Sdr adrenogenitale

•Deficit di 11β-idrossilasi

•Deficit di 3β-idrossilasi

PSEUDOERMAFRODITISMO FEMMINILE

Periodo dell’età evolutiva caratterizzato da:

complesse mutazioni somatiche e psicologiche

che portano progressivamente l’individuo alcompletamento della crescita staturo-ponderale

e al raggiungimento della piena maturità sessuale e delle capacità riproduttive

PUBERTA’

Il ‘primum movens’:

riattivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con la ripresa della secrezione pulsatile del GnRH (ipotalamico) in seguito all’allentamento dell’azione del gonadostato

Aumentata secrezione di gonadotropine (FSH e LH) dall’ipofisi (in particolare aumento di ampiezza e frequenza dei picchi di LH rispetto a FSH)

Stimolazione delle gonadi.

PUBERTA’

Regione del SNC deputata al controllo inibente della secrezione del GnRH

Attivo fino alla pubertà

Ipersensibile agli estrogeni

Blocca i neuroni deputati alla secrezione di GnRH laddove il resto dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade è perfettamente in grado di funzionare

GONADOSTATO

Maturazione caratteri sessuali primari

(gonadi)

Maturazione caratteri sessuali secondari (peli pubici e ascellari, seno e genitali esterni)

Growth spurt (scatto della crescita)

PUBERTA’

Il momento di inizio e conclusione sono sotto

controllo genetico e variano in gruppi etnici diversi (es. afroamericani pubertà più precoce rispetto ai coetanei caucasici)

stato nutrizionale e condizioni socio-economiche sembrano essere la causa di progressivo anticipo degli ultimi (2-3 mesi ogni decade!!)

Dimagrimento improvviso = amenorrea

Sovrappeso del 30% accelera inizio sviluppo

PUBERTA’

Marshall e Tanner negli anni ’70 hanno descritto i cambiamenti della pubertà in base a una scala di valutazione tuttora universalmente utilizzata:

♂ genitali (necessaria misurazione testicoli con orchidometro :

passaggio da 3 a 4 ml segna avvio maturazione puberale) e peluria pubica*

♀ seno (necessaria valutazione attenta della reale componente

ghiandolare mammaria) e peluria pubica*

*(valutare come significativi i ‘peli terminali’ scuri, lunghi arricciati)

INIZIO DELLA PUBERTÀ

8-13 anni nelle femmine

9-14 anni nei maschi

Adrenarca: iniziale produzione di androgeni da parte del surrene (circa 2 anni prima dell’avvio della crescita staturale)

Allentamento del gonadostato

Gonadarca: attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade

Telarca: sviluppo della ghiandola mammaria

Pubarca: comparsa dei peli pubici

Menarca: primo flusso mestruale (in media tra 10 e 16 anni)

PUBERTA’

Sviluppo puberale ♂ Sviluppo puberale ♀

Comparsa di due caratteri sessuali secondari aduna età inferiore a -2 DS rispetto alla media dellapopolazione e con avanzamento significativo della maturazione scheletrica:

PUBERTA’ PRECOCE

< 8 ANNI NELLE ♀

< 9 ANNI NEI ♂

Pubertà precoce vera

Pseudopubertà precoce

Pubarca prematuro isolato

Telarca prematuro isolato

PRECOCITA’ PUBERALE

Si definisce ‘vera’ o ‘centrale’ o ‘GnRH dipendente’ quando lo sviluppo puberale consegue ad una prematura attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.

Va differenziata dalla “pseudopubertà precoce”: eccessiva produzione periferica di steroidi sessuali (estrogeni/androgeni) non conseguente ad aumento di GnRH che porta quindi a comparsa di caratteri sessuali secondari ma non a maturazione gonadica

PUBERTA’ PRECOCE

La valutazione clinica deve essere volta a cogliere le modificazioni cliniche, auxologiche, ormonali tipiche della pubertà ‘fisiologica’

LH, FSH, 17-beta- estradiolo basali

GnRH test

Eco pelvi: valutazione morfologia ovaio (cisti?), utero (rapporto corpo/collo)

RMN regione ipotalamo-ipofisaria (lesioni espansive?cisti?)

PUBERTA’ PRECOCE

Test da stimolo con GnRH:

somministrazione di 100 mcg ev di GnRH e prelievi seriati (0’-30’-60’) per LH e FSH

Per valutare se l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi è attivato o no.

-Pubertà precoce: picco LH/FSH>1 e LH >8mU/ml

-Pseudopubertà precoce: risposta piatta a GnRH

PUBERTA’ PRECOCE

Dal punto di vista eziologico ci sono due forme: idiopatica (quando non sono identificabili fattori causali) e secondaria a lesioni organiche

Le forme idiopatiche sono significativamente più frequenti soprattutto nel sesso femminile e nelle fasce di età più avanzate (meno lontane dall’età ‘fisiologica’)

Fattori di rischio di forme secondarie: sesso maschile ed esordio puberale molto precoce

PUBERTA’ PRECOCE VERA

IDIOPATICA SECONDARIA

Sporadica Neoplastica (amartoma, glioma, astrocitoma)

Familiare Flogistica (meningite, encafalite, ascessi)

Malformativa (idrocefalo, cisti aracnoidea,mielomeningocele, NF, sclerosi tuberosa)

Iatrogena (chemio-radioterapia)

Traumatica (trauma cranico)

• Esordio molto precoce pubertà

• Ritardo mentale o problemi psicologici legati alla precoce attivazione puberale

• Tendenza a progressione molto rapida caratteri sessuali ed età ossea

• Prognosi staturale particolarmente severa in relazione al target genetico familiare

PUBERTA’ PRECOCE: INDICAZIONI AL TRATTAMENTO

• Il trattamento è rappresentato da analoghi del gNRH che determina down-regulation e quindi ridotta secrezione LH e FSH legandosi ai recettori ipofisari per LHRH

• Dopo un’iniziale e fugace stimolazione del rilascio di gonadotropine, queste vengono stabilmente soppresse

PUBERTA’ PRECOCE: TRATTAMENTO

E’ indipendente dalle Gonadotropine-: caratterizzata da elevati valori di steroidi sessuali (prodotti da ovaio/testicolo o surrene) e valori molto bassi di Gonadotropine (inibite)

Può essere ad evoluzione sia iso che eterosessuale a seconda dello steroide sessuale prodotto in eccesso e/o che si tratti di un soggetto femmina o maschio

PSEUDOPUBERTA’ PRECOCE

• Sindrome aderno-genitale

• Tumori secernenti: β-HCG (Germinomi, corionepiteliomi, epatoblastomi,

teratomi, seminomi) Testosterone (T. a cell Leydig) Deidroepiandrosterone o altri androgeni (Surrene o

ovaio)

• Sindrome Mc Cune Albright: displasia fibrosa poliostotica, macchie cutanee caffè-latte a margini irregolari, pseudopubertà precoce

Cause di pseudopubertà precoce

Comparsa di peluria pubica prima degli 8anni nella femmina e dei 9 anni nel maschio, in assenza di altri segni di sviluppo puberale

Più frequente nelle femmine

Nella > parte dei casi condizione benigna dovuta elevazione prematura degli steroidi surrenalici che generalmente precede di poco lo sviluppo puberale

!!può essere il primo segno di tumore surrenalico, gonadico o pubertà precoce vera

Pubarca prematuro isolato

Sviluppo mono/bilaterale della ghiandola mammaria nella femmina prima degli 8 anni, in assenza di altri segni di sviluppo puberale

Possibile:

•Pubertà precoce centrale

•Assunzione di estrogeni

•Sindrome Mc Cune Albright

•Cisti ovariche/neoplasie secernenti B-HCG

Telarca prematuro isolato

PUBERTA’ RITARDATA

Mancata comparsa dei caratteri sessuali secondari e dello scatto staturale all’età di 14 anniIn senso stretto quando si fa diagnosi di deficit gonadotropo transitorio e reversibile cioè quando vi è un ritardo nella maturazione del sistema ipotalamo-ipofisi

Cause:Genetica (familiarità)Patologie croniche graviMalassorbimento

Menarca ritardato: comparsa del primo flusso mestruale tra 16 e 18 anni

Iperincrezione di androgeni nella donnaManifestazioni cliniche:

• Acne (principalmente al volto)• Ipertricosi (eccessivo sviluppo dell’apparato pilifero nelle

zone di distribuzione tipiche del sesso femminile)• Irsutismo (eccessivo sviluppo dell’apparato pilifero in

zone di distribuzione tipiche del sesso maschile)• Alterazioni mestruali/amenorrea• Sterilità

• Virilizzazione• Ipertrofia del clitoride• Calvizie androide

IPERANDROGENISMI FEMMINILI

Più frequenti

•Abbassamento del tono della voce•Ipertrofia delle masse muscolari•Ipotrofia mammaria•Influsso psicologico

Nella donna i principali androgeni presenti nel plasma sono:

TESTOSTERONE• Il più attivo, in condizioni fisiologiche concentrazione di 0.2-0.8 ng/ml)• Produzione: 25% ovaio, 25% surrene, 50% conversione perif. Androstenedione• 80% legato a SHBG, 19% all’Albumina, 1% libero

ANDROSTENEDIONE• Produzione: 50% ovaio, 50 % surrene

DEIDROEPIANDROSTERONE (DEA)• Produzione: 10% ovaio, 90 % surrene

DEIDROEPIANDROSTERONE SOLFATO (DEAS)• Produzione: 100 % surrene

ANDROGENI FEMMINILI

Cause

Ovariche:

• Sindrome dell’ovaio policistico e anovularietà croniche• Tumori androgeno secernenti: T. a cell. di Sertoli-Leydig, T. a cell. dell’ilo, T. a cell. lipidiche (o

ipernefroide), Ginandroblastoma (o T. misto dello stroma gonadico)

• Patologie non tumorali: Iperplasia dello stroma, Iperplasia delle cell. ilari, Luteoma della gravidanza

Surrenaliche:• Sindrome adreno-genitale o iperplasia surrenalica congenita (Deficit della 21-idrossilasi)

• Sindrome e malattia di Cushing

• Tumori virilizzanti del surrene

Periferiche (irsutismo idiopatico) (non aumento dei livelli circolanti di testosterone):

• Iperfunzione locale della 5α-reduttasi

Deficit della proteina vettrice (SHBG):

• Ridotta sintesi epatica nell’ipotiroidismo e acromegalia

• Aumentato metabolismo nell’ipertiroidismo

• Deficit congenito, epatopatie degenerative, iperprolattinemia

Irsutismo iatrogeno

IPERANDROGENISMI FEMMINILI

SURRENE E PRODUZIONE ORMONALE

La produzione di ormoni steroidei da parte del surrene avviene a caricodella corticale del surrene

Cortisolo Principale ormone della famiglia dei glucocorticoidi

Aldosterone Principale ormone della famiglia dei mineralcorticoidiAgisce sul rene, dove regola l’assorbimento di sodio e l’escrezione di potassio, contribuendo così a regolare la quantità di sali presenti nell’organismo.

SURRENE E PRODUZIONE ORMONALE

Malattia ereditaria che colpisce entrambi i sessi

Causata da un difetto enzimatico trasmesso geneticamente, che riguarda la sintesi surrenalica di cortisolo e aldosterone

Nella forma più comune (circa il 95% dei casi) l’alterazione genetica consiste nel deficit dell’enzima 21-idrossilasi

SINDROME ADRENO-GENITALE

La 21-idrossilasi è responsabile di una delle tappe che portano alla sintesi di cortisolo e aldosterone

Il deficit dell’enzima porta ad una ridotta sintesi di cortisolo e aldosterone

Di conseguenza, si accumulano i composti intermedi, che dovrebbero essere trasformati dall’enzima. Il principale di questi è 17 idrossi-progesterone

L’ipofisi risponde all’ assenza in circolo di cortisolo con la produzione di ACTH che stimola le ghiandole surrenali ad iniziare le tappe di produzione di cortisolo. L’ ACTH stimola i surreni (iperplasia del surrene) aggravando quindi l’accumulo di 17 idrossi-progesterone

Dal 17 idrossi-progesterone derivano anche gli ormoni sessuali maschili (androgeni); perciò l’accumulo di 17 idrossi-progesterone porta ad un aumento di androgeni

SINDROME ADRENO-GENITALE:PATOGENESI

COLESTEROLOCOLESTEROLO

5- PREGNENOLONE5- PREGNENOLONE

PROGESTERONEPROGESTERONE

DEOSSICORTICOSTERONEDEOSSICORTICOSTERONE

CORTICOSTERONECORTICOSTERONE

18-IDROSSICORTICOSTERONE18-IDROSSICORTICOSTERONE

ALDOSTERONEALDOSTERONE

5- PREGNENOLONE5- PREGNENOLONE

17-OH PROGESTERONE17-OH PROGESTERONE

11- DEOSSICORTISOLO11- DEOSSICORTISOLO

CORTISOLOCORTISOLO

DHEA

4 ANDROSTENEDIONE

TESTOSTERONE

ESTROGENI

COLESTEROLO DESMOLASICOLESTEROLO DESMOLASI

21-IDROSSILASI21-IDROSSILASI

11 11 IDROSS.IDROSS.

3 3 IDROSSISTER. DEIDROG. IDROSSISTER. DEIDROG. 17 17 IDROSSILASI IDROSSILASI

3 3 IDROSSISTER. DEIDR. IDROSSISTER. DEIDR.

21-IDROSSILASI21-IDROSSILASI

11 11 IDROSS.IDROSS.

VIA NORMALE DELLA STEROIDOGENESIVIA NORMALE DELLA STEROIDOGENESI

COLESTEROLOCOLESTEROLO

5- PREGNENOLONE

PROGESTERONE

DEOSSICORTICOSTERONE

CORTICOSTERONE

18-IDROSSICORTICOSTERONE

ALDOSTERONEALDOSTERONE

5- PREGNENOLONE

17-OH PROGESTERONE

11- DEOSSICORTISOLO

CORTISOLOCORTISOLO

DHEADHEA

4 ANDROSTENEDIONE4 ANDROSTENEDIONE

TESTOSTERONETESTOSTERONE

ESTROGENIESTROGENI

•COLESTEROLO DESMOLASICOLESTEROLO DESMOLASI

•21-IDROSSILASI21-IDROSSILASI

•11 11 IDROSS.IDROSS.

•3 3 IDROSSISTER. DEIDROG. IDROSSISTER. DEIDROG. •17 17 IDROSSILASI IDROSSILASI

•3 3 IDROSSISTER. DEIDR. IDROSSISTER. DEIDR.

•21-IDROSSILASI21-IDROSSILASI

•11 11 IDROSS.IDROSS.

STEROIDOGENESI NELLE SINDROMI ADRENO-GENITALISTEROIDOGENESI NELLE SINDROMI ADRENO-GENITALI

Forma classicaAlla nascita genitali ambigui e turbe elettrolitiche da carenza di cortisolo

Forma ad insorgenza tardivaInsorgenza puberale: pseudopubertà precoce eterosessualeInsorgenza postpuberale: irsutismo, raro virilismo, irregolarità mestruali

Forma cripticaEvidenziata solo con test all’ACTH

DEFICIT 21-IDROSSILASI: VARIANTI

ANOVULARIETA’Situazione disfunzionale in cui risultano alterate la capacità ovulatoria ed eventualmente anche l’andamento del ciclo mestruale pur conservandosi la secrezione degli estrogeni

Anomalie della secrezione ciclica dell’FSH per eccesso del feed-back negativo (situazioni che producono persistenza della secrezione di estrogeni all’inizio del ciclo)

•Eccesso di conversione degli androgeni circolanti in estrogeni (obesità, situazioni di stress)

•Ipotiroidismo, malattie epatiche con rallentato metabolismo estrogenico

Anomalie della secrezione ciclica dell’LH con difetto del feed-back positivo (inadeguatezza del picco degli estrogeni per carenza di FSH o insufficienza intrinseca dei follicoli)

•Iperinsulinismo (diabete di tipo II, obesità)

La sindrome dell’ovaio policisticoLa sindrome dell’ovaio policistico

DEFINIZIONE

La PCOS è una patologia eterogenea a causa indeterminata caratterizzata da:

Morfologia ovarica alterata (ovaio PCO) Anomalie della steroidogenesi ovarica Iperinsulinemia Alterata produzione e secrezione delle

gonadotropine ( LH)

EPIDEMIOLOGIA

• 4-8% delle donne in età fertile

• Causa più comune di sterilità anovulatoria

• 75% delle donne PCOS sono infertili

SEGNI E SINTOMI

irregolarità mestruali ( 50%)

amenorrea (20%)

anovularietà

irsutismo (70%)

alopecia androgenica

acne (33%)

infertilità

obesità (35 – 50%)

acanthosis nigricans

poliabortività

PCOS: FISIOPATOLOGIAPCOS: FISIOPATOLOGIA

Si caratterizza per le seguenti alterazioni ormonali:

• LH/FSH > 2.5 (con FSH normale o leggermente ridotto)LH/FSH > 2.5 (con FSH normale o leggermente ridotto)• A degli estrogeni con A relativo soprattutto dell’E1A degli estrogeni con A relativo soprattutto dell’E1• Anomalie produzione del progesterone Anomalie produzione del progesterone • A degli androgeni (aumento del Testo dal 50 al 150%, dell’A4,A degli androgeni (aumento del Testo dal 50 al 150%, dell’A4, E del dheas)E del dheas)• D dell’SHBG D dell’SHBG

L’alterato LH/FSH determina un continuo e parziale sviluppodei follicoli che non raggiungono la piena maturazione ma vanno incontro a:

1) AtresiaAtresia: sotto lo stimolo dell’LH vengono secrete elevate quantità di androgeni2) Formazione di Cisti Follicolari MultipleCisti Follicolari Multiple (ø di 4-6 mm) circondate da cellule tecali iperplasiche spesso luteinizzate

Squilibri ormonali

LH/FSH > 2,5LH/FSH > 2,5

FSHFSHLH LH

Arresto maturazione Arresto maturazione follicolifollicoli

Luteinizzazione cells tecali + Luteinizzazione cells tecali + iperplasia stromaleiperplasia stromale

1) Atresia follicolare1) Atresia follicolare2) Cisti follicolari2) Cisti follicolari

AndrogeniAndrogeni

Aromatizzazione periferica in E1Aromatizzazione periferica in E1 SHBGSHBG

EstrogeniEstrogeni IGF-1IGF-1

Conseguenza di questi complessi squilibri sono:Conseguenza di questi complessi squilibri sono:

a) Aspetto ecografico caratteristico dell’ovaio

Caratteristiche tipiche: Superficie 2x, volume >2.8x, spessore tunica esterna > 50%(formante capsula bianca,perlacea e sclerotica), stroma sottocorticale 5x, molti follicoli di cui nessuno dominante distribuiti in superficie a rosario

b) Aumento degli androgeni:

• impatto negativo su sviluppo e maturazione follicolare• inibiscono recettore LH FSH indotto • ad elevate concentrazioni inibiscono sintesi dell’enzima aromatasi e così la loro trasformazione in estrogeni

c) A del rischio a causa dell’iperestrogenismo, di K mammario e K endometrio

IPERINSULINEMIA

E’ presente in alcune pazienti PCOS obese e non obese una resistenza periferica all’insulina con iperinsulinismo. L’insulinoresistenza sarebbe dovuta ad un’anomalia nella traduzione del segnale dopo legame al recettore, oltre all’obesità

La regolazione della fosforilazione del recettore insulinicosarebbe modificata da influenze su base genetica.

80% DELLE PAZIENTI OBESE 30-40% DELLE PAZIENTI NORMOPESO

- attiva il recettore IGF1 stimolando la produzione tecale degli androgeni

- ha azione diretta sul fegato dove inibisce la sintesi di SHBG

- altera il profilo lipidico in senso aterogeno

EFFETTI DELL’ IPERINSULINEMIA (1)

• obesità e intolleranza glucidicaobesità e intolleranza glucidica• dei trigliceridi, dei trigliceridi, delle HDL delle HDL• del rischio di diabete gestazionaledel rischio di diabete gestazionale• ipertensione arteriosa in 5ipertensione arteriosa in 5ª-6ª decadeª-6ª decade

CRITERI DIAGNOSTICI(2003-Rotterdam PCOS Consensus)

• Oligo o anovulazione

• Segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo (se il testosterone totale supera i 4.8 nmol/L si deve indagare per altre cause di iperandrogenismo)

• Ovaio policistico all’ecografia (o all’ispezione diretta): 12 o più follicoli di diametro medio tra 2-9 mm e/o aumento del volume ovarico (>10 cm3)

Devono essere escluse altre cause di iperandrogenismo come l’iperplasia surrenale congenita, la sindrome di Cushing o tumori secernenti androgeni.

La diagnosi è data dalla presenza di almeno due criteri:

DovrebbeDovrebbe mirare a:

• regolarizzare i cicli mestruali• ripristinare l’ovulazione (e dunque la fertilità)• ridurre i segni clinici dell’iperandrogenismo• arrestare la tendenza al progressivo aggravamento

Attualmente non esiste una terapia che tratti la sindrome radicalmente scegliere la strategia più adatta a risolvere il problema più importante

TERAPIA

Desiderio di gravidanza?Desiderio di gravidanza?

Si Si No No

Proposta di approccio terapeutico:Proposta di approccio terapeutico:

DESIDERIO DI GRAVIDANZADESIDERIO DI GRAVIDANZA nono

Valutazione del Problema Principale

Se irregolarità mestrualiSe irregolarità mestruali± irsutismo:± irsutismo:

• Estroprogestinici (l’estrogeno più usato è l’etinilestradioloetinilestradiolo, il progestinico è il ciproterone acetatociproterone acetato per le sue proprietà antiandrogeniche)

Se iperandrogenismo e Se iperandrogenismo e Irsutismo:Irsutismo:

• spironolattone• flutamide• finasteride • glutamide

Spironolattone*:

• è un antiandrogeno • inibisce la sintesi di Diidrotestosterone• sua efficacia è maggiore se usato in sinergismo con contraccettivi orali • l’efficacia della Flutamide è simile a quella dello spironolattone

* - Futterweit, 1999 “PCOS: perspectives and management” Obstet Gynecol Surv - Kidson, 1998 “Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment”, Med J Aust - Lee O et al, 2000 “Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for Hirsutism and/or acne”, The Cochraine Library

Glutamide:

• è antiandrogeno esclusivamente periferico • agisce solo a livello dell’unità pilo-sebacea

TRATTAMENTO DELL’INFERTILITA’

OBIETTIVI

Diminuire il peso corporeo Ottenere l’ovulazione Raggiungere la maturazione endometriale Evitare la sindrome da iperstimolazione

ovarica Evitare le gravidanze plurigemellari

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’

CALO DEL PESOCALO DEL PESO

L’iperinsulinismo è direttamente proporzionale al BMI

Una del peso (7%) la sensibilità all’insulina e favorisce il ripristino dell’ovulazione

1) > parte pz non riesce a dimagrire2) 10-30% pz con PCOS sono normopeso

MA

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’CLOMIFENE CITRATO

50-150 mg/die x 5 gg

Trattamento di I linea per l’induzione dell’ovulazione

MECCANISMO D’AZIONE: down-regulation dei recettori per gli estrogeni a livello ipotalamico

RISULTATI: 80% ovulazione 35-40% gravidanza (3-6 cicli ovulatori) 75% delle gravidanze entro III ciclo

PROBLEMI: effetto antiestrogenico a livello endometriale, cervicale, ovocitario

Le pazienti resistenti al CC (20-25%) presentano livelli più elevati di androgeni, obesità marcata e insulinoresistenza.

antiestrogenoantiestrogeno

Compete con i recettori specifici a livello Compete con i recettori specifici a livello ipotalamo-ipofisi inibendo feed-back negativo E2ipotalamo-ipofisi inibendo feed-back negativo E2

Pulsazioni GnRh, LH, FSHPulsazioni GnRh, LH, FSH

FSH con maturazione del follicolo ed E2FSH con maturazione del follicolo ed E2

Feed-back positivo E2 sull’asse ipotalamo-ipofisiFeed-back positivo E2 sull’asse ipotalamo-ipofisi

Picco ovulatorio di LH ovulazione e Picco ovulatorio di LH ovulazione e formazione del corpo luteoformazione del corpo luteo

Livelli Testosterone ed androstenedioneLivelli Testosterone ed androstenedione

White MC, 1994, “Pcos : 2 diagnosis and management.”

Clomifene Citrato

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’METFORMINA

850mg 2v/die o 500mg 3v/die x 6 mesi

MECCANISMO D’AZIONE: abbassa i valori glicemici senza causare ipoglicemia, aumentando la sensibilità all’insulina a livello epatico e muscolare. Regolarizza il ciclo mestruale, induce l’ovulazione e le possibilità di gravidanza.

RISULTATI: - ovulazione 60% in 3-6 mesi (non dati sulla % di gravidanza) - +CC: ovulazione 66%; gravidanza 34% - pz. resistenti a CC: 40% ovulazione; 25% gravidanza*

*Costello MF, Eden JA, A systemic rewiev of the reproductive system effects of metformin in patients with PCOS. Fertil Steril 2003;79:1-13.

PROBLEMI: Studi osservazionali e solo su pazienti obese. Effetti secondari (nausea, vomito, diarrea) che inducono ad abbandonare il trattamento.

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’METFORMINA + rFSH METFORMINA + rFSH

Associazione Metformina + rFSH, come stimolazione sia nelle IUI sia nelle FIVET*

*Yarali H, 2002, “Coadministration of metformin during rFSH treatment in patients with clomiphene citrate-resistant Pcos: a prospective randomized trial.” Hum Reprod# Kjotrod SB et al., Metformin treatment before IVF/ICSI in women with PCOS ; a prospective, randomized, double bind study. Hum Reprod 2004;19:1315-22.

• maggior controllo della crescita follicolare

• maggior numero di follicoli maturi, evitando lo sviluppo multifollicolare

• minor rischio di gravidanza multipla e di iperstimolazione ovarica

Pretrattamento con metformina in IVF# non migliora la stimolazione o l’outcome clinico incremento del pregnacy rate


• Ha effetto positivo sui alcuni fattori di rischio di aborto del I trimestre (iperinsulinemia, insulinoresistenza, iperandrogenismo, obesità).

• statisticamente significativa dell’incidenza di aborto precoce.

• Categoria B: non è associata ad outcome fetale negativo, ad anomalie congenite, di peso o lunghezza alla nascita.

• Diminuzione di incidenza di diabete gestazionale nelle pazienti che ne hanno fatto uso anche dopo il I trimestre.

METFORMINA E RISCHIO DI ABORTOMETFORMINA E RISCHIO DI ABORTO

Glueck CJ, Wang P et al., Pregnancy outcomes among women with PCOS treated with metformin. Hum Reprod 2002;17:2858-2864.

Troglitazone: Miglior risposta in pz con BMI più basso vs Metformina

Interrompere somministrazione in caso di gravidanza

Mancano studi che ne attestino teratogenicità

Dunaif A, 1996, “The insulin sensitising agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the Pcos”

Ehrmann D, 1997, “Troglitazone improves defects in unsulin action,insulin secrection, ovarian steroidogenensis, and fibrinolysis in women Pcos”


RESEZIONE OVARICA CUNEIFORME

Mediante diatermocoagulazione o vaporizzazione laser per via laparoscopica (drilling)

Androgeni intraovarici

Normalizzazione dei meccanismi di feed-back ovarici-ipofisari

tecnica utilizzata in passato

Farquhar C, 2000, “Laparoscopic drilling by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory Pcos.”


GONADOTROPINE ESOGENEGONADOTROPINE ESOGENE

Induzione dell’ovulazione nelle pazienti che non rispondono a CC o CC+metformina 3 – 6 tentativi con tecniche di I livello falliti (IVF) difficoltà nel controllare il numero di follicoli prodotti



INDUZIONE DELL’OVULAZIONE

Protocollo step-up convenzionale

Protocollo step-up a basse dosi

Protocollo step-down



75 UI ogni 5-7 gg

Protocollo chronic low-dose

basso dosaggio per 14 gg e minimo ogni 7 gg

gravidanze 20 %

gravidanze gemellari 22%

Protocollo step-up convenzionale

gravidanze 33,3%

gravidanze gemellari 14%

Nel protocollo chronic low–dose il n° di follicoli, la concentrazione di E2 il giorno di HCG e il rischio di OHSS.

Hedon B et al. A comparative prospective study of a chronic low-dose vs a conventional ovulation stimulation regimen using rFSH in anovulatory infertile woman. Hum Reprod 1998;13:2688.



Protocollo chronic low-dose

basso dosaggio per 14 gg e minimo ogni 7 gg

cicli monofollicolari 32%

ovulazione 51,3%

Protocollo step-down

IL PROTOCOLLO CHRONIC LOW-DOSE SEMBRA ESSERE IL MIGLIORE IN TERMINI DI % DI OVULAZIONE, DI GRAVIDANZE OTTENUTE, RIDUCENDO IL RISCHIO DI OHSS E DI GRAVIDANZE MULTIPLE

150 UI e con follicolo dominante

cicli monofollicolari 68%

ovulazione 70,3%

Christin-Maitre S et al. A comparative randomized multicentric study comparing the step-up versus the step down protocol in PCOS. Hum Reprod 2003;18:1626.

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’PCOS e sterilità

III GIORNATE ALGHERESI DI GINECOLOGIA E OSTETRICIA

ANTAGONISTI ANTAGONISTI • Usati in IVF

• Prevengono la luteinizzazione precoce

• Permettono la crescita omogenea dei follicoli

• Consentono stimolazioni più brevi, con minori quantità di FSH e valori di E2

più bassi

• Non vi sono differenze di risultato in termini di pregnancy rate rispetto al protocollo lungo

• Permettono l’induzione dell’ovulazione con gli agonisti

• Riducono il rischio di OHSS

• Da somministrare anche in fase follicolare precoce?

Hwang JL et al Hum Reprod 2004. Cardone VS, Fertil Steril 2004.

PROSPETTIVE FUTURE

INIBITORI DELL’AROMATASI INIBITORI DELL’AROMATASI

inibizione dell’aromatasi periferica, del livello di estrogeni

liberazione dell’asse ipotalamo-ipofisi dal feedback negativo

delle gonadotropine endogene

Gli inibitori dell’aromatasi non provocano la down-regulation degli ER, hanno un t/2 rapido, non hanno effetti avversi su organi e tessuti estrogeno-dipendenti

L’ultima generazione di questi farmaci è stata recentemente approvata per il trattamento del carcinoma della mammella nelle donne in post-menopausa

PROSPETTIVE FUTURE

NELLE PAZIENTI CC RESISTENTI PER L’INDUZIONE DELL’OVULAZIONE*

2,5 mg/die dal III al VII giorno del ciclo

75% ovulazione

17% gravidanza

Spessore endometriale adeguato con valori di E2

NELL’IPERSTIMOLAZIONE OVARICA CON FSH#

2,5 mg/die dal III al VII giorno del ciclo + rFSH

UI di rFSH

cicli cancellati

% gravidanza simili o superiori al solo rFSH

*Mohamed F et al., Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to CC. Fertil Steril 2001;75:305-309.#Mohamed F et al., Aromatase inhibition reduces the dose of gonadotrophin required for controlled ovarian hyperstimulation. J Soc Gynecol Investing 2004;11:406-415

INIBITORI DELL’AROMATASI INIBITORI DELL’AROMATASI

PROSPETTIVE FUTUREIN VITRO MATURATIONIN VITRO MATURATION

1994: prima gravidanza ottenuta in una paziente PCOS

Vantaggi: - semplificazione del trattamento - riduzione dei costi - assenza di effetti collaterali - no OHSS

- Lo sviluppo del follicolo dominante non sembra influire sul risultato*

*Chian RC et al, State of art in in-vitro oocyte maturation. Curr Opin Obstet Gynecol 2004;16:211

- 36h prima del OPU si somministra HCG o LH (priming) migliora la maturazione degli ovociti e la qualità

embrionaria#

#Chian RC et al,Prospective randomized study of hcg priming before immature oocyte retrieval fron unstimulated women with PCOS. Hum Reprod 2000;15:265.

- Difficoltà nella sincronizzazione endometriale- Blanda stimolazione con FSH?

CONCLUSIONE

Viste tutte le possibili opzioni terapeutiche, attualmente è molto basso il numero di pazienti PCOS anovulatorie che non ottengono la gravidanza desiderata

Differenziazione sessuale, pubertà, iperandrogenismi e sindrome dellovaio policistico Prof. Guido...

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