2222° Corso di Critical Appraisal ed Ecografia in NefrologiaCorso di Critical Appraisal ed Ecografia in NefrologiaCorso di Critical Appraisal ed Ecografia in NefrologiaCorso di Critical Appraisal ed Ecografia in Nefrologia

A.O. A.O. ““Villa SofiaVilla Sofia--CervelloCervello”” –– Ospedali Riuniti PalermoOspedali Riuniti Palermo

Domenico Ferrara

Lecco , 3-4 Ottobre 2014

Il rene policistico

Il rene policistico autosomico dominante (ADPKD) è la malattia cistica a trasmissione genetica più frequente.

Definizione

Note caratteristiche sono:il grande numero di cisti con diversa dimensione l’aumento di volume dei reni

… cenni storici..

‘… the structure of kidneys was entirely subverted by numerous vesicles of different sizes…’

Domenico Gusmano Galeazzi , 1757

Eustachio Bartolomeo 1524-74

prima descrizione

ADPKD, prime informazioni

Malattia ereditaria con interessamento renale e sistemico

Incidenza tra 1:400 e 1:1000 nati vivi

3° causa di ESRD

La progressione del danno renale è dovuta principalmente all’ingrandimento delle cisti

Geni responsabili identificati: PKD1 (85%), PKD2 (10%)

Assenza di anamnesi familiare positiva (5-10%)

ReneNormale

Rene ADPKD

Nascita e crescita cistica: 2 stepsNascita e crescita cistica: 2 steps

Proliferazione delle cellule epiteliali tubulari

Secrezione di liquido nelle cisti da parte di tali cellule

Sezione di un tubulo

Sezione di un tubulo

Attivazione di una cellulaAttivazione di una cellula

ProliferazioneProliferazione

Secrezione di liquidoSecrezione di liquido

Nascita e crescita cistica: 2 stepsNascita e crescita cistica: 2 steps

Rene Normale

ADPKDADPKD

ClCl--

ClCl--

ClCl--

ClCl--

HH22OO HH22OO

HH22OO

Transcritional Transcritional misregulationmisregulation

Mitotic Mitotic orientation defectorientation defect

Cysts formation Cysts formation along the nephronalong the nephron

Polycystic kidneyPolycystic kidney

Formazione delle cisti Formazione delle cisti

localizzazione ciliare

Patogenesi – Attori:

CILIO PRIMARIO

POLICISTINA -1 (PC1, TRPP1)

POLICISTINA -2 (PC2, TRPP2)

Struttura del cilio

New Engl J Med 2011

Struttura del cilium

Le Policistine

Torres V. et al; Kidney Int. 2009 July ; 76(2): 149–168.

La PC1 (policistina1) e la PC2 (policistina2) sono proteine di membrana con funzione di canali di trasporto presenti sulle cellule tubulari renali.

Policistine Localizzazione

La Policistina 1: • tubulo contorto

distale• dotto collettore

La Policistina 2:

• tubulo contorto distale

• ansa di Henle

Torres V. et al; Kidney Int. 2009 July ; 76(2): 149–168.

Le Policistine normali

In condizioni normali le policistine permettono un flusso di calcio intracellulare che controlla:

La Proliferazione cellulareIl trofismo cellulareLa stimolazione ormonale

Torres V. et al; Kidney Int. 2009 July ; 76(2): 149–168.

Le Policistine in ADPKD

Le policistine alterate non permettendo il regolare flusso di calcio intracellulare determinano:

• L’accumulo di cAMP• Aumento secrezione di fluido con

accumulo nelle cisti• Aumento della proliferazione

cellulare.

Torres V. et al; Kidney Int. 2009 July ; 76(2): 149–168.

� nei primi 10 anni di vita reni normali dal punto di vista anatomico e funzionale

� dai 20 ai 30 anni ecografia positiva e paziente asintomatico

� dai 30 ai 40 anni paziente sintomatico

� dai 40 ai 50 anni alterazioni della funzione renale

� dopo i 50 anni insufficienza renale cronica fino all’ uremia

La variabilità comunque dipende dal genotipo e fenotipo (manifestazioni cliniche, età di insorgenza, complicanze)

Storia clinica

0

20

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Ren

al

fun

cti

on

(%

)

(Age years)(Age years)

Renal SizeRenal Size

Modified from figure by V.E. Torres

Storia clinica

ADDUCINADPKD

ADPKD: una malattia sistemica

RENALI

1. CISTI RENALI2. DOLORE RENALE3. EMORRAGIA RENALE 4. IPERTENSIONE 5. IVU6. NEFROLITIASI7. INSUFFICIENZA RENALE

GASTROINTESTINALI

ANORMALITA’ CARDIOVASCOLARI1. ANEURISMI INTRACRANICI2. ANORMALITA’ VALVOLARE 3. ANEURISMI AORTICI 4.ANEURISMI CORONARICI5. IPERTROFIA VENTRICOLARE SN.

1. CISTI EPATICHE 2. CISTI PANCREATICHE3. DIVERTICOLI COLICI4. ERNIE INGUINALI5. COLANGIOCARCINOMA 6. FIBROSI EPATICA CONGENITA 7. DILATAZIONE DOTTI BILIARI

Cadnapaphornchai MA, et al. CJASN 2009

Torres V., Harris, & Pirson, 2007

Emorragia cistica

Dolore causato da emorragia cistica -taglienteè molto comune e descritto come -localizzato

- insorgenza improvvisa.

Il dolore è causato da un acutaespansione della cisti e la Distensione della capsula renale.

E’ associata ad ematuria e passaggio di coaguli, con colica renale.Può verificarsi anche emorragia subcapsulare e retroperitoneale o emoperitoneo.Vascular endothelial growth factor prodotto dall’epitelio cistico promuove l’angiogenesi, che incrementa il rischio di emorragia intracistica ed ematuria.

Infezione cistica e pielonefrite

(UTI) Donne > Uomini

Bajwa, Gupta,Warfield, & Steinman, 2001;

Insufficienza renale

• Età insorgenza– <40: 2%– 70-75: 50-75%

• Fattori di rischio– Giovane età alla diagnosi– Sesso maschile– Genotipo (PKD1 versus PKD2)– Frequenti episodi di ematuria – Ipertensione arteriosa– Volume renale

RENALI

1. CISTI RENALI2. DOLORE RENALE3. EMORRAGIA RENALE 4. IPERTENSIONE 5. IVU6. NEFROLITIASI7. INSUFFICIENZA RENALE

GASTROINTESTINALI

ANORMALITA’ CARDIOVASCOLARI1. ANEURISMI INTRACRANICI2. ANORMALITA’ VALVOLARE 3. ANEURISMI AORTICI 4.ANEURISMI CORONARICI5. IPERTROFIA VENTRICOLARE SN.

1. CISTI EPATICHE 2. CISTI PANCREATICHE3. DIVERTICOLI COLICI4. ERNIE INGUINALI5. COLANGIOCARCINOMA 6. FIBROSI EPATICA CONGENITA 7. DILATAZIONE DOTTI BILIARI

ADPKD: una malattia sistemica

Manifestazioni gastrointestinali

CISTI EPATICHE 50-70%

CISTI PANCREATICHE 10%

DIVERTICOLI COLON 50-70%

ERNIA INGUINALE 15%

COLANGIOCARCINOMA RARO

FIBROSI EPATICA CONGENITA RARA

DILATAZIONE DOTTI BILIARI RARA

Cisti epatiche

- EXTRARENALE PIU’ FREQUENTE

- 20% NELLA 3a DECADE ; 50-75% DOPO 6a DECADE

- FREQUENTEMENTE ASINTOMATICO

- RARAMENTE CAUSA DI INSUFFICIENZA EPATICA

Torres V., AJKD, 2007

ADPKD epatico: sintomi

EFFETTO MASSA-DISTENSIONE ADDOMINALE, DOLORE, SENSO DI RIPIENEZZA

-ERNIA, PROLASSO UTERINO, INCONTINENZA

- RESPIRO CORTO - OSTRUZIONE DELLE VENE (ASCITE, EDEMA, TROMBOSI)

- vena cava inferiore, vene epatiche, vena porta

- OSTRUZIONE DOTTI BILIARI: COLESTASI, ITTERO, COLANG ITI

… altre gastrointestinali …

Morris-Stiff G. Br J Surg 1997

Prevalenza Ernie ADPKD > altre malattie renali (45% > 8%) ADPKD > chirurgia generale (45% > 4%)(ernie inguinali, incisionali e paraombelicali)

Cisti PancreaticheSi presentano nell’8% dei soggetti con

ADPKD, sono asintomatiche.

La diverticolosi colica e la diverticolite sono più frequenti nei soggetti con ADPKD rispetto ad altre malattie r enali.

Vescicole seminali, nel 40% dei maschi, raramente determinano infertilità.

… altre localizzazioni cistiche …

Ovariche non sono associate con ADPKD.

… altre ancora …

- LESIONI CONTENENTI LIQUIDO (analogo a quello cerebro-spinale)

- 8% DEI SOGGETTI CON ADPKD

- ASINTOMATICHE

- AUMENTATO RISCHIO DI EMATOMA SUBDURALE

- NESSUN TRATTAMENTO

… aracnoidee …

RENALI

1. CISTI RENALI2. DOLORE RENALE3. EMORRAGIA RENALE 4. IPERTENSIONE 5. IVU6. NEFROLITIASI7. INSUFFICIENZA RENALE

GASTROINTESTINALI

ANORMALITA’ CARDIOVASCOLARI1. ANEURISMI INTRACRANICI2. ANORMALITA’ VALVOLARE 3. ANEURISMI AORTICI 4.ANEURISMI CORONARICI5. IPERTROFIA VENTRICOLARE SN.

1. CISTI EPATICHE 2. CISTI PANCREATICHE3. DIVERTICOLI COLICI4. ERNIE INGUINALI5. COLANGIOCARCINOMA 6. FIBROSI EPATICA CONGENITA 7. DILATAZIONE DOTTI BILIARI

ADPKD: ADPKD: una malattia sistemica

Saccular aneurysm Fusiform aneurysm Pathologic dilation

….valvulopatie ed ADPKD…..

26% prolasso mitralico

31% insufficienza mitralica

8% insufficienza aortica

15% insufficienza tricuspide

6% prolasso tricuspide Hossack KF. et al. NEJM 1988

Timio M. et al. Clin Nephrol 1992

Lumiaho A. et al. AJKD 2001

Funzione renale ed Ipertrofia ventricolare

E Paoletti, AJKD 2005

The prevalence of LVH in CKD stage 1 to 2, stage 3 to 5 & controls

Chapman AB et al. JASN 1997

Ipertrofia Ventricolare Sinistra (LVM) in ADPKD

LVH is present in 48% of ADPKD

ANEURISMI CEREBRALI 5-10 %

ANOMALIE VALVOLARI CARDIACHE 25-30 %

ANEURISMA AORTA TORACO-ADDOM. NON NOTA

ANEURISMI ARTERIE CORONARICHE NON NOTA

Frequenza manifestazioni cardiovascolari

… la genesi: alterata espressione e/o funzione del gen e PKD nella muscolatura liscia vascolare e nei miofibroblas ti …

… ANEURISMA AORTICO ….

Maggiore prevalenza rispetto alla popolazione generale (4-11.7% vs 1%)

Rugleri PM. Et al.Radiology 1994

Chapman AB et al. NEJM 1992

Le rotture rappresentano il 4-7% delle morti, si presentano ad età più giovane vs popolazione generale

Graf S. et al. NDT 2002

La rottura degli aneurismi cerebrali sembra raggrupparsi in alcune famiglie con ADPKD Belz MM. et al. AJKD 2001

Belz MM. et al. Kidney Int 2003

… ANEURISMI CEREBRALI …

Rischio emorragico

Dimensioni dell’aneurisma

Precedente emorragia

- ANEURISMI < 10 mm : 0.05% per anno

- ANEURISMI 10 - 24 mm: 1% per anno

- ANEURISMI > 24 mm: 6% entro 1 ann o

- PREGRESSA ROTTURA: 0.5-1% per anno

RISCHIO ROTTURA ANEURISMI ASINTOMATICI

RISCHIO ROTTURA ANEURISMI SINTOMATICI- Circa 4% per anno

NON STORIA DIEMORRAGIA

PREGRESSA EMORRAGIA

Probabilita’ di rottura aneurismi cerebrali

Fattori di rischio di rottura:

1. DIMENSIONI DELL’ANEURISMA 2. LOCALIZZAZIONE NELLA CIRCOLAZIONE POSTERIORE3. STORIA DI PREGRESSA EMORRAGIA SUBARACNOIDEA

NEJM, 1998

Aneurismi intracranici: sintomi rottura…

ROTTURA ANEURISMA: EMORRAGIA SUBARACNOIDEA- CEFALEA INUSUALE, NAUSEA, VOMITO, FOTOFOBIA

- DEFICIT NEUROLOGICO, LETARGIA, CONVULSIONI

- ANGIO-TAC (RMN), PUNTURA LOMBARE, ANGIOGRAFIA

Sintomi diversi da emorragia subaracnoidea- Cranial nerve palsy (oculomotore)

- Convulsioni (compressione da parte di ampi aneuri smi)

- Attacchi ischemici transitori (emboli da aneurisma o da compressione di

vasi)

SCREENING GENERALIZZATO: NON INDICATOMAGGIOR PARTE ANEURISMI:

- PICCOLI (< 7 mm)- BASSO RISCHIO DI ROTTURA- NON RICHIEDONO TRATTAMENTO

Aneurismi intracranici: raccomandazioni..

ECOGRAFIA ADDOME

- screening di tutti gli individui ADULTI (eccetto PKD2 < 30 aa.)

TAC ADDOME

- PKD2 < 30 anni - estensione della malattia cistica (rene e fegato)- calcoli renali, calcificazioni parenchimali- visualizzazione arteria renale

RISONANZA MAGNETICA- se contrasto iodato controindicato

Stabilire la severita’ della malattia cistica

Cosa fare dinanzi al paziente con ADPKD:

VALUTAZIONE FUNZIONE RENALE (creatininemia e cleara nce)

ESAME URINE (microalbuminuria, proteinuria)

MONITORAGGIO P.A. (stadio precoce di ipertensione?)

PROFILO LIPIDICO

ECOCARDIOGRAMMA (valvulopatie, dilatazione aorta)

ANGIOTAC-RM ENCEFALO (storia familiare di aneurismi )

Definire il profilo di rischio renale e cardiovasco lare

Cosa fare dinanzi al paziente con ADPKD:

• Recenti studi hanno provato a caratterizzare il dolore nell’ADPKD sia quantitativamente che qualitativamente.

basso ventre(71%),

addome (61%),

• Pazienti ADPKD riferiscono dolore localizzato testa (49%),

torace (30%),

arti(27%),

e spesso con irradiazione radicolare.

• La causa del dolore al fianco non è sempre determinata, mentre il dolore acuto è spesso associato a nefrolitiasi, cisti emorragica ed infezione urinaria

Pain in ADPKD… ed il dolore??

…cause di dolore…�Ematuria (35 – 50%)

�Sanguinamento intracistico da rottura (UTI or strenuous activity)

�Calcolosi�Se correlato a sanguinamento cistico riposo da 2 a 7 giorni �Può causare dolore al fianco

�Calcoli:(fino al 20%)�Blocco flusso urinario (Ostruzione) �Può dare dolore

� Pielonefrite (30 - 50%)�Infezione del rene o di una cisti (Febbre alta o sintomi: terapia con antibiotici e.v.)

�Febbre e dolore al fianco

… dolore al rene

AJKD,vol 35,n.4 2000

ACUTO:- emorragia cistica- Infezione urinaria- Pielonefrite- Carcinoma Renale

CRONICO:-Trazione sul peduncolo renale -Distensione capsula renale-Dolore basso ventr - Alterazioni croniche della postura- Discopatie del trattolombosacrale-sazietà precoce

Spesso è identificato all’addome anteriore che come al basso ventre

E’ descritto come : rasoio affillato, simile al coltello, sordo, doloroso, crampiforme, senso di ripienezza.

Management del dolore cronico renale

Management del dolore cronico renale

WHO 3-step Pain Ladder

lieve(1-4)

moderato(5-6)

severo (7-10)

Morphine

Hydromorphone

Methadone

Levorphanol

Fentanyl

Oxycodone

± Adjuvants

A/Codeine

A/Hydrocodone

A/Oxycodone

A/Dihydrocodeine

Tramadol

± Adjuvants

ASA

Acetaminophen

NSAIDs

± Adjuvants

Fenestrazione chirurgicadi cisti renale

Aspirazione cisti

Denervazione renale

NefrectomiaEmbolizzazione arteriosa transcatetere

Chirugia epatica:

Fenestrazione cisti epatica

Chirugia……

Parziale riduzione epatica

Management del dolore cronico renale

Modificazione comportamentale psicologica

Crioterapia, panni caldi

Alexander Technique(correzione postura)

Sistemica, analgesici non narcotici- da soli - combinati

Stimolazione elettrica nervosa transcutanea (TENS)

Agopuntura

Stimolazione corda spinale

Tecniche non invasive

Management del dolore cronico renale

… concludendo

Le cause del dolore sono multiple ed ogni paziente necessita di una particolare attenzione.

Nuovi interventi medici, radiologici e chirurgici al dolore sono necessari per i pazienti con ADPKD.

1749-1832

“soltanto il dolore di cui si ha personale esperienza può aiutare a capire il dolore degli altri”.

Goethe