Diabete Mellito Tipo 2: è tempo per una terapia ... · Divisione di Endocrinologia e Malattie del...

Diabete Mellito Tipo 2:è tempo per una terapia personalizzata?

Coordinamento ScientificoStefano Del Prato

Giorgio Sesti

Comitato di EspertiRiccardo C. Bonadonna, Agostino Consoli, Domenico Cucinotta,

Andrea Giaccari, Francesco Giorgino, Roberto MiccoliGabriele Riccardi, Vincenzo Trischitta

Attualità in Diabetologia e Malattie MetabolicheLa posizione degli Esperti®

DMT2 terapia personalizzata:Layout 1 6-09-2013 16:09 Pagina Cop.I

DMT2 terapia personalizzata:Layout 1 6-09-2013 16:09 Pagina Cop.II

Coordinamento organizzativo

Attualità in Diabetologia e Malattie MetabolicheLa posizione degli Esperti®

Stefano Del Prato (Coordinatore Scientifico)Dipartimento di Medicina Clinica e SperimentaleUniversità di Pisa

Giorgio Sesti (Coordinatore Scientifico)Dipartimento di Medicina Sperimentale e ClinicaUniversità degli Studi «Magna Græcia» di Catanzaro

Riccardo C. BonadonnaDivisione di Endocrinologia e Malattie MetabolicheOspedale Civile Maggiore di Verona

Agostino ConsoliDipartimento di Medicina e Scienze dell’InvecchiamentoUniversità degli Studi di Chieti «G. d’Annunzio»

Domenico CucinottaDipartimento di Medicina Interna e Terapia MedicaUniversità degli Studi di Messina

Andrea GiaccariDivisione di Endocrinologia e Malattie del MetabolismoPoliclinico Gemelli - Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma

Francesco GiorginoDipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi

Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia,

Andrologia e Malattie Metaboliche

Università degli Studi di Bari «Aldo Moro»

Roberto MiccoliDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

Università di Pisa

Gabriele RiccardiDipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia

Università degli Studi di Napoli «Federico II»

Vincenzo TrischittaDipartimento di Medicina Sperimentale - Università degli Studi

«La Sapienza», Roma

Laboratorio di Ricerca di Diabetologia ed Endocrinologia

IRCCS «Casa Sollievo della Sofferenza», San Giovanni Rotondo

AUTORI

Diabete Mellito Tipo 2:è tempo per una terapia personalizzata?

DMT2 terapia personalizzata:Layout 1 6-09-2013 16:09 Pagina 1

INDICE

Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 5

Esiste un razionale per una terapia patogenetica? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 7

Esiste un razionale per una terapia farmacogenetica? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 10

Esiste un razionale per una terapia incentrata sul fenotipo? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 13

Esiste un unico target glicemico per tutte le persone con diabete tipo 2? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 15

Approccio incentrato sulla persona con diabete o sullo stadio clinico della malattia? . . . . . . . . . pag. 18

Trattamento stepwise o trattamento multiplo dopo l’intervento sullo stile di vita? . . . . . . . . . . . pag. 20

Cosa dicono le Linee Guida internazionali? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 21

Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 28


INTRODUZIONE

Il diabete tipo 2 è una patologia ad eziopatogenesi multifattoriale ed eterogenea, cui contribuiscono siauna diminuita sensibilità all’azione insulinica a livello dei tessuti periferici (fegato, muscolo e tessuto adi-poso) sia alterazioni della secrezione insulinica insufficiente per compensare la ridotta azione dell’ormone.La patologia è particolarmente rilevante per le complicanze micro- e macrovascolari a carico di diversi or-gani e apparati dell’organismo con un importante impatto sulla qualità della vita dei pazienti e, in gene-rale, sulla salute pubblica.Il trattamento del diabete mellito tipo 2 è diventato sempre più complesso e, in qualche misura, controver-so, con un numero crescente di farmaci e sempre maggiore attenzione posta sui potenziali effetti avversi econ maggiore incertezza per quanto riguarda i vantaggi di un intensivo controllo glicemico sulle compli-canze macrovascolari. Molti clinici sono indecisi su quali strategie terapeutiche seguire per trattare in mo-do ottimale le persone con diabete tipo 2. Diverse Linee Guida e Raccomandazioni sono state sviluppateallo scopo di aiutare il medico nella scelta più appropriata, anche se esiste una sostanziale carenza di evi-denze scientifiche che possano indirizzare verso una strategia terapeutica rispetto ad un’altra o verso unfarmaco rispetto a un altro. Vi è tuttavia la convinzione che la terapia di una patologia cronica e comples-sa come il diabete tipo 2 non possa prescindere da una personalizzazione basata sulle caratteristiche pato-genetiche, farmacogenetiche, fisiopatologiche, fenotipiche, culturali e motivazionali.Lo scopo di questo documento è di fornire un’analisi basata sulle attuali conoscenze in tema di personaliz-zazione della terapia del diabete tipo 2 affrontando il razionale e le possibilità di applicazione di terapieincentrate sulla patogenesi, sulla farmacogenetica, sul fenotipo, sul target metabolico, sulle attitudini dellapersona con diabete, sull’approccio stepwise o combinato di più farmaci.

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Stefano Del Prato Giorgio Sesti


ESISTE UN RAZIONALE PER UNA TERAPIAPATOGENETICA?

Nella scelta della terapia anti-iperglicemica si possonodistinguere tre orientamenti, basati rispettivamente:1. Sulle caratteristiche del paziente, approccio su cui si

orienta l’algoritmo terapeutico proposto nel recenteConsensus Statement congiunto EASD/ADA(1);

2. Sul raggiungimento degli indicatori di processo,ovvero sul controllo del fenotipo intermedio, prin-cipalmente emoglobina glicosilata;

3. Sui meccanismi primari della malattia. La terapia patogenetica personalizzata può essere con-siderata la sintesi tra terapia orientata sul paziente eterapia orientata sulla malattia. Rispetto all’obiettivoterapeutico, le strategie terapeutiche possono essere ditipo: 1. Eziopatogenetico, tendenti a correggere diretta-

mente l’alterazione eziopatogenetica;2. Compensatorio, che si prefiggono di attivare mec-

canismi capaci di compensare le alterazioni eziopa-togenetiche;

3. Sintomatico, mirate a intercettare aspetti clinici dirilevante impatto sugli esiti e sulla qualità di vitadel paziente.

Obiettivo metabolico e bersaglio molecolare della te-rapia possono anche essere diversi, poiché un farmacopuò agire su uno specifico meccanismo patogeneticooppure esercitare effetti compensatori attivando mec-canismi molecolari diversi da quelli patogenetici. La

metformina, per esempio, agisce su un meccanismopatogenetico riducendo la produzione endogena diglucosio dovuta all’insulino-resistenza epatica tipicadel diabete tipo 2. Nel contempo attiva processi com-pensatori tramite l’attivazione del sensore di energiaintracellulare AMPK per il quale non si conoscono al-terazioni nel diabete tipo 2.Il più recente algoritmo EASD/ADA(1) ricalca da vici-no l’impostazione degli Standard di Cura del DiabeteMellito SID-AMD(2). Secondo gli approcci descrittiin questi documenti il trattamento con metforminadovrebbe essere seguito dall’aggiunta di un farmacoidentificato tra cinque classi di farmaci. La scelta traquesti farmaci, si suggerisce, dovrebbe essere fatta sul-la scorta di una serie di parametri quali gli esiti clinici,l’efficacia terapeutica, il rischio di ipoglicemia, l’ef -fetto sul peso corporeo, l’analisi dei costi, la vulnera-bilità individuale, il fenotipo glicemico, la motivazio-ne del paziente e la disponibilità del sistema sanitario(Fig. 1). Nessun riferimento viene, invece, fatto aimeccanismi patogenetici della malattia diabetica,quando i vari farmaci potrebbero avere indicazionibasate proprio sull’azione che essi possono esercitaresui processi responsabili del diabete tipo 2.La metformina, come già ricordato, agisce sulla produ-zione epatica di glucosio basale migliorando l’insulino-sensibilità epatica(3). Effetti analoghi sono esercitati daiglitazoni(4) che sono anche in grado di aumentare lasensibilità periferica all’insulina dei tessuti periferici(5).Il deficit di secrezione insulinica è largamente ricon-ducibile alla riduzione della massa funzionale beta-cellulare(6). I classici insulino-secretagoghi sulfonilu-reici come, ad esempio, la glibenclamide stimolano lasecrezione basale e post-stimolo dell’insulina senzaesercitare un particolare effetto sulla dinamica di se-crezione bifasica(7). Gli agonisti del recettore GLP-1(8)

e gli inibitori della Dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4), alcontrario, determinano un netto incremento sia dellaprima sia della seconda fase di secrezione insulinicaoltre che determinare una riduzione della secrezionedi glucagone(9).Insulino-sensibilità e secrezione di insulina sono iprincipali, ma non gli unici, meccanismi patogeneticidel diabete tipo 2. Altri fattori intervengono a renderela malattia eterogenea e la terapia complessa (Fig. 2).Ad esempio, l’assunzione del pasto in pazienti condiabete tipo 2 è seguita da un paradossale aumento

Messaggi chiave

• La patogenesi del diabete tipo 2 è complessa emolteplici sono i meccanismi che contribuisconoallo sviluppo e alla progressione dell’iperglicemia.

• Il contributo di tali meccanismi varia nel singolopaziente.

• Non sono al momento disponibili indicatori ap-plicabili in campo clinico per identificare il ruolodi ciascuno di questi meccanismi patogenetici nelsingolo paziente.

• L’eventuale possibilità di siffatti indicatori richie-derà comunque un lavoro di validazione in ambi-to clinico.

• La terapia patogenetica personalizzata dovrà an-che dimostrarsi portatrice di maggiori benefici ri-spetto alle strategie terapeutiche correnti.

DIABETE MELLITO TIPO 2: È TEMPO PER UNA TERAPIA PERSONALIZZATA?

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Figura 1. Terapia anti-iperglicemica proposta da EASD/ADA. (Mod. da: Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012)(1)

Metformina• Alta efficacia• Basso rischio di ipoglicemia• Nessun effetto sul peso/perdita di peso• Effetti avversi: gastrointestinali/acidosi lattica• Basso costo

Se necessario per raggiungere il target personalizzato di HbA1c dopo 3 mesi, passare alla combinazione di due farmaci:

Dieta, controllo del peso, aumento dell’attività fisica

Metformina Metformina Metformina Metformina Metformina

Sulfoniluree (SU)

• Alta efficacia• Rischio moderato

di ipoglicemia• Aumento di peso• Effetti avversi:

ipoglicemia• Basso costo

Tiazolidinedioni(TZD)

• Alta efficacia• Basso rischio di

ipoglicemia• Aumento di peso• Effetti avversi: edema,

Insufficienza cardiaca,fratture ossee

• Alto costo

Inibitori DPP-4(DPP-4-i)

• Efficacia intermedia• Basso rischio di

ipoglicemia• Nessun effetto

sul peso• Effetti avversi: rari• Alto costo

Agonisti recettore GLP-1

(GLP-1-RA)• Alta efficacia• Basso rischio di

ipoglicemia• Perdita di peso• Effetti avversi:

gastrointestinali• Alto costo

Insulina

• Altissima efficacia• Alto rischio di

ipoglicemia• Aumento di peso• Effetti avversi:

ipoglicemia• Costo variabile

Se necessario per raggiungere il target personalizzato di HbA1c dopo 3 mesi, passare alla combinazione di tre farmaci:

Se dopo 3-6 mesi di terapia di combinazione che include l’insulina non si riesce a raggiungere il target di HbA1c, procedere con una terapia insulinica più complessa,

di solito in combinazione con uno o due agenti non-insulinici:

TZDoppure DPP-4-ioppure GLP-1-RAoppure Insulina

SUoppure DPP-4-ioppure GLP-1-RAoppure Insulina

Insulina (dosi multiple giornaliere)

Inibitori DPP-4

SUoppure TZDoppure Insulina

SUoppure TZDoppure Insulina

TZDoppure DPP-4-ioppure GLP-1-RA

Agonisti recettore GLP-1

Insulina

+

+ + + + +

+ + + +

+ + + + +

Metformina Metformina Metformina Metformina Metformina

Sulfoniluree Tiazolidinedioni

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della secrezione di glucagone che contribuisce a man-tenere un’attiva produzione epatica di glucosio e,quindi, a sostenere l’iperglicemia postprandiale(10,11). I farmaci incretino-mimetici, soprattutto quelli a bre-ve durata d’azione, determinano una riduzione dei li-velli postprandiali di glucagone(12) contribuendo amigliorare la tolleranza ai carboidrati.Una via alternativa per ridurre la glicemia postpran-diale sta nella riduzione dell’assorbimento dei carboi-drati ingeriti con il pasto per quanto non sia mai statodimostrato, nella persona con diabete, un aumentodell’assorbimento. La classe degli inibitori delle alfa-glucosidasi intestinali (AG-i) sfrutta esattamente que-sto effetto. Anche gli agonisti del recettore del GLP-1a breve durata d’azione, ad esempio exenatide, manon quelli a lunga durata d’azione, come liraglutide,

hanno la capacità di rallentare lo svuotamento gastri-co e quindi l’assorbimento dei carboidrati(13).Al contrario dell’assorbimento intestinale, alcuni datidimostrerebbero un aumento del riassorbimento tubu-lare di glucosio nel paziente con diabete tipo 2 media-to da un aumento dell’espressione dei co-trasportatorisodio-glucosio del tubulo renale (SGLT2)(14). In que-st’ottica gli SGLT2-inibitori possono fornire un’op-portunità per una terapia patogenetica se non com-pensatoria.Da quanto detto risulta chiaro che la moltitudine dimeccanismi patogenetici impone spesso il ricorso allaterapia di combinazione. Una risposta per quanto ri-guarda i possibili vantaggi e svantaggi delle terapie dicombinazione potrà venire dallo studio GRADE(Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: a compa-

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Figura 2. Componenti essenziali del sistema glucosio-insulina e possibilità terapeutiche.

Intestino:assorbimento

di nutrienti

Organiinsulino-indipendenti:

utilizzazione

Rene:glicosuria

“short-acting”GLP-1-RA,Acarbosio

Met, TZDSU, Glinidi,

DPP-4-i, GLP-1-RA,Insulina

???

Glucosio plasmatico

Fegato:produzione endogena

Isola del Langerhans:secrezione di insulina

e glucagone

Organiinsulino-dipendenti:

utilizzazione

TZD

SGLT2-i


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rative Effectiveness study) supportato dal National In-stitute of Health (NIH) americano. Lo studio valuteràin un ampio numero di soggetti con recente diagnosidi diabete tipo 2 tutte le possibili combinazioni verifi-candone la rispettiva efficacia in termini di migliora-mento della HbA1c e di persistenza dell’efficacia stes-sa nel tempo. Nel frattempo, DeFronzo sostenendol’importanza di un attacco simultaneo dei principalimeccanismi patogenetici dell’iperglicemia diabeticaha proposto uno schema terapeutico “ottimale” checomprende, oltre all’intervento sullo stile di vita, unatripla combinazione di farmaci con l’obiettivo di rag-giungere una HbA1c <6,0% (Fig. 3). I risultati preli-minari di questo studio, presentati al recente congres-so ADA (American Diabetes Association) sembranoconfermare l’efficacia di un siffatto approccio. Un altro tentativo di terapia basato sulla correzionedei difetti patogenetici è stato testato in 400 pazienticon diabete tipo 2 con l’obiettivo di correggere, in uncaso, il difetto di secrezione basale di insulina me-diante la somministrazione di insulina NPH (NeutralProtamine Hagedorn) e, nell’altro, ripristinando il pic-co di insulina prandiale con un analogo rapido del-l’insulina. In entrambi i casi, la terapia insulinica eraassociata a placebo, o metformina, o rosiglitazone, ola combinazione dei due(15). Non sorprendentemente,il miglior risultato, in termini di HbA1c, è stato otte-nuto con la terapia combinata (insulina+metfor -mina+rosiglitazone), indipendentemente dal tipod’insulina, risultato che pone l’accento su come unaterapia patogenetica che corregga diversi aspetti con-temporaneamente abbia il maggiore potenziale anti-iperglicemizzante.In realtà, sia la proposta di DeFronzo(14) sia quella diGram et al.(15), pur riconoscendo una base patogeneti-ca, non persegue la personalizzazione del trattamento.Identificare i difetti patogenetici caratteristici di un

individuo, peraltro, è compito oggigiorno pratica-mente impossibile, almeno in ambito clinico. Questoobiettivo potrebbe essere facilitato dalla disponibilitàdi biomarcatori di facile acquisizione, economici e af-fidabili, in grado di riflettere l’entità delle varie altera-zioni patogenetiche che sottendono l’iperglicemia nelsingolo paziente. Purtroppo, tali biomarcatori sono almomento sconosciuti mentre gli indicatori disponibi-li, quali età, indice di massa corporea, filtrato glome-rulare e così via sono molto lontani dal poter essereconsiderati soddisfacenti. Inoltre, anche quando do-vessero rendersi disponibili, rimarrà da provare comela terapia patogenetica personalizzata possa veramentegarantire maggiori benefici in termini di persistenzadell’efficacia e in termini di prevenzione della compli-canza d’organo.

ESISTE UN RAZIONALE PER UNA TERAPIAFARMACOGENETICA?

Messaggi chiave

• I polimorfismi genetici di un singolo nucleotide(SNP) possono modulare l’efficacia dei farmaci ei loro effetti collaterali ma in misura clinicamentemodesta.

• Le attuali conoscenze di farmacogenetica non for-niscono ancora un contributo per la personalizza-zione della terapia.

• Oltre che ottenere una migliore caratterizzazionedel ruolo di SNP relativamente frequenti, sarà ne-cessario studiare anche il ruolo degli SNP con fre-quenza relativamente rara (inferiore al 5%) cosìcome quello dei livelli di espressione genica e deiprofili epigenetici prima che si possa arrivare a unutilizzo clinico delle conoscenze di farmacogene-tica.

Figura 3. Approccio alla terapia patogenetica del DMT2. (Mod. da: DeFronzo RA. Diabetes 2009)(14)

HbA1c <6,0%

EfficaciaIpoglicemia

PesoDurata

Protezione ß-cellulare

Intervento suStile di vita +

TRIPLA COMBINAZIONE DI FARMACI:

MET + TZD + EXENATIDE


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La farmacogenetica può essere utile per scoprire targetmolecolari alternativi dei farmaci comunemente usa-ti, identificare nuovi meccanismi cellulari e molecola-ri della malattia e, infine, confermare il ruolo di de-terminanti genetici della malattia già noti, ma deiquali restano ignoti ruolo biologico e meccanismo pa-togenetico. Ma non vi è dubbio che la finalità più evi-dente degli studi di farmacogenetica resta quella diidentificare il substrato genetico in grado di predireefficacia e sicurezza del farmaco nel singolo individuocosì da realizzare il sogno di una terapia veramente“personalizzata”.Un esempio di studio di farmacogenetica è quello cheha dimostrato come il diabete neonatale, dovuto allapresenza di una mutazione del gene che codifica perla proteina Kir6.2, sia altamente responsivo alle sulfo-

niluree(16) come illustrato nella Figura 4. Un altro esempio, pur non così clamoroso, è rappre-sentato dall’associazione di una variante del geneSLC01B, che codifica per una proteina che regola lacaptazione epatica delle statine, con il rischio di mio-patia in corso di terapia ipo-colesterolemizzante(17). Gli studi di farmacogenetica che hanno valutato la re-lazione tra farmaci antidiabetici orali e varianti gene-tiche sono stati rivisitati in una review di recente pub-blicazione(18). Questi studi hanno preso in esame geniche codificano per proteine coinvolte nel metaboli-smo o nel trasporto del farmaco, proteine che rappre-sentano il target o il recettore del farmaco e, infine,proteine con un importante ruolo nel mantenimentodell’omeostasi del glucosio e dei tratti fenotipici a es-so correlati. Uno studio longitudinale retrospettivo(19)

ha messo in relazione la variabilità genetica del cito-cromo CYP2C9 e l’efficacia delle sulfoniluree sulla ri-duzione dei livelli di HbA1c. Per quanto dimostrabi-le, questo effetto rimane ben lungi dal possibile im-piego nella pratica clinica.Tre diversi studi hanno dimostrato un ruolo, nellamodulazione dell’efficacia della metformina, di va-rianti geniche di SLC47A1. Questo gene codifica perMATE1, uno dei trasportatori del farmaco responsa-bili della sua escrezione renale(20-22). Alcuni di questi

• È auspicabile l’identificazione di modelli preditti-vi di efficacia e tossicità terapeutica, basati su ca-ratteristiche socio-culturali, fisiopatologiche e cli-niche dei singoli pazienti. È ragionevole ipotizza-re che le conoscenze di farmacogenetica, e più ingenerale di medicina molecolare, potranno mi-gliorare le performance di tali modelli e contri-buire a definire una terapia farmacologica “perso-nalizzata”.

Figura 4. Riduzione del livello di HbA1c con il passaggio da insulina a SU in pazienti con diabete neonatale. (La linea trat-teggiata indica la dose media di glibenclamide). (Mod. da: Pearson ER, et al. N Engl J Med 2006)(16)

Emog

lobi

na g

licat

a (%

) 12

10

8

4

6

0Terapia

InsulinicaTerapia conSulfoniluree

14

Emog

lobi

na g

licat

a (%

)

Dose

di G

liben

clam

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(mg/

kg/d

ie)

8

7

5

4

6

0Prima della

terapia con Sulfoniluree

Mesi di terapia

con Sulfoniluree

1-3 3-6 6-9 9-12

9

0,60

0,80

0,40

0,20

0,00

1,00


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studi hanno riportato che queste varianti possanomodulare l’effetto anti-iperglicemizzante(20,21) e l’effi -cacia nella prevenzione del diabete(22). L’effetto è spe-cifico per l’efficacia del farmaco, dato che la variabili-tà genetica di SLC47A1 non correla con l’efficaciadelle modifiche dello stile di vita sulla prevenzione deldiabete(22) (Fig. 5). Le informazioni desunte da questi studi, per quantodi notevole interesse per la comprensione dell’azionedel farmaco, non sono però ancora pensabili per unaimplementabilità nella pratica clinica perché spieganosolo una modesta frazione della variabilità dell’effica-cia terapeutica.Un terzo gruppo di studi ha preso in esame il ruolodella variabilità dei geni KCNJ11/ABCCB, che codifi-cano per le proteine Kir6.2 (il canale del potassio im-portante nella secrezione insulinica) e SUR1 (il recet-tore delle sulfoniluree), sull’efficacia delle stesse sulfo-niluree(23). I risultati ottenuti sono contrastanti, purevidenziando, nel complesso, un’associazione fra va-riabilità genica ed efficacia del farmaco(23). Anche inquesto caso, però, il significato clinico di questi studiè di scarsa rilevanza.Altri studi di farmacogenetica(24,25) hanno valutatol’efficacia delle sulfoniluree relativamente a variantigeniche di TCF7L2, il gene con il maggior grado diassociazione con il rischio di diabete tipo 2. I risultati

dello studio indicano che i soggetti portatori dell’alle-le di rischio sono gli stessi che meno facilmente rag-giungono valori di HbA1c <7% quando trattati consulfoniluree. Mediante il Genome-Wide Association Study (GWAS),il gene ATM è risultato associarsi con l’efficacia tera-peutica della metformina(26). Successivi studi e meta-analisi(27) hanno confermato questo dato. Può essereinteressante ricordare che ATM è il gene dell’atassiateleangectasia, malattia spesso associata a diabete mel-lito. Ciononostante, la forza dell’associazione diTCF7L2 e ATM con l’efficacia terapeutica dei farma-ci non ne permette alcuna implementazione clinica.In conclusione, tutti gli studi finora pubblicati dimo-strano che le attuali conoscenze di farmacogeneticasono in grado di spiegare solo una piccola proporzio-ne della varianza interindividuale della risposta al far-maco e non possono, quindi, essere utilizzate perun’efficace personalizzazione della terapia anti-diabe-tica. Maggiori informazioni potranno essere disponi-bili quando oltre a varianti geniche relativamente fre-quenti sarà stato valutato anche il ruolo di varianti ra-re e/o delle differenze dei profili di espressione geneti-ca e degli effetti epigenetici.In generale, è auspicabile la creazione di modelli pre-dittivi di efficacia e tossicità terapeutica basati su ca-ratteristiche socio-culturali, fisiopatologiche e clini-

Figura 5. Incidenza del diabete nello studio DPP in base al genotipo rs8065082 del gene SLC47A1.(Mod. da: Jablonski KA, et al. Diabetes 2010)(22)

Casi

/100

per

sone

-ann

o

0

2

4

6

8

10

12

14

Placebo Metformina Stile di vita

Genotipo 1: CC Genotipo 2: CT Genotipo 3: TT


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che dei singoli pazienti. È del tutto probabile che leconoscenze presenti e future di farmacogenetica, e piùin generale di altri parametri molecolari, possano es-sere integrati nei modelli predittivi basati sul dato cli-nico e fenotipico così da migliorarne le performance erendere plausibile una terapia farmacologica “perso-nalizzata”.

ESISTE UN RAZIONALE PER UNA TERAPIAINCENTRATA SUL FENOTIPO?

Se un approccio terapeutico di tipo “patogenetico”potrebbe considerare le alterazioni cellulari e moleco-lari a livello di specifici tessuti e organi e se un ap-proccio di tipo “farmacogenetico” potrebbe conside-rare le varianti genetiche e le alterazioni epigenetichepresenti nel singolo individuo, l’approccio terapeuti-co basato sul fenotipo dovrebbe tener conto delle ca-ratteristiche cliniche del paziente relativamente aipossibili benefici della terapia, ma anche ai possibilieffetti collaterali(28). Ciononostante, gli studi sinoracondotti non hanno ancora consentito di estrapolareelementi fenotipici sufficientemente efficaci per una

sicura personalizzazione della terapia farmacologica.Peraltro, il documento ADA/EASD propone(1), per laprima volta, la valutazione di specifici fenotipi conparticolare riguardo ad età, peso, obesità, diabete au-toimmune, diabete monogenico. Vari parametri utiliper la definizione del fenotipo possono essere presi inconsiderazione ai fini della personalizzazione della te-rapia con farmaci ipoglicemizzanti o anti-iperglicemi-ci: a) parametri che definiscono il controllo glico-me-tabolico (il livello di HbA1c di partenza, la prevalenteiperglicemia a digiuno o postprandiale, il rischio diipoglicemia); b) parametri relativi alle caratteristichecliniche generali del paziente (durata del diabete, età,fragilità, rischio derivante da episodi ipoglicemici, fe-notipo sovrappeso/obeso, presenza di sindrome meta-bolica…); c) presenza di specifiche comorbilità (in-sufficienza renale, epatica, cardiaca); d) presenza diautoimmunità beta-cellulare (diabete autoimmunedell’adulto o LADA) o di diabete monogenico. Traquesti, la situazione in cui si può cogliere l’importan -za della caratterizzazione del fenotipo è, certamente,quella del paziente con prevalente iperglicemia a di-giuno piuttosto che quella del paziente con prevalenteiperglicemia postprandiale. I vari farmaci possonoben essere classificati in base all’esclusiva o prevalenteefficacia su iperglicemia a digiuno o postprandiale(Tab. 1).Ad esempio, in un recente studio multicentrico italia-no(29), pazienti con prevalente iperglicemia postpran-diale sono stati randomizzati al trattamento con nate-glinide o glibenclamide, due secretagoghi con diversaefficacia sulla glicemia postprandiale. Lo studio ha di-mostrato un miglior controllo della glicemia a distan-za di 1 h e 2 h da un pasto misto con l’impiego di na-teglinide, farmaco capace di stimolare la fase precocedella secrezione di insulina rispetto a glibenclamideche tende a indurre una stimolazione tonica della be-ta-cellula. I pazienti diabetici con autoimmunità beta-cellulare(pazienti con LADA, identificati dalla positività dellaricerca di auto-anticorpi anti-GAD) progredisconopiù rapidamente verso gradi più severi di iperglicemiae, nella maggior parte dei casi, richiedono terapia in-sulinica entro 6 anni dalla diagnosi(30). Questa attitu-dine è tanto maggiore quanto più elevato è il titoloanticorpale di anti-GAD(31). L’identificazione di que-sti soggetti può avere importanti implicazioni tera-

Messaggi chiave

• Le caratteristiche cliniche generali, il pattern del-l’iperglicemia, le basi fisiopatologiche (insulino-resistenza, difetto beta-cellulare) le comorbilità,l’autoimmunità per la beta-cellula possono in-fluenzare la scelta della terapia anti-iperglicemica.

• Pochi studi clinici di qualità hanno confrontatotra loro le diverse terapie ipoglicemizzanti in pa-zienti con un fenotipo specifico.

• La disponibilità di farmaci attivi in modo preva-lente sull’iperglicemia a digiuno o postprandialerende possibile un approccio finalizzato a correg-gere l’eventuale alterazione glicemica prevalente.

• A parità di effetto sulla riduzione della HbA1c,alcuni farmaci potrebbero, meglio di altri, correg-gere le alterazioni molecolari e cellulari alla basedell’insulino-resistenza nel diabetico tipo 2 conobesità viscerale.

• Il profilo di sicurezza rappresenta il fattore piùimportante per l’impiego di alcuni farmaci in sot-togruppi specifici di pazienti (anziani, a rischio diipoglicemia, con IRC, cardiopatici).


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peutiche dato che un trattamento insulinico precocepare garantire una migliore protezione beta-cellularerispetto all’uso di sulfoniluree(32) oltre a consentire ilraggiungimento di un controllo metabolico(33).I glitazoni sembrano avere un’efficacia terapeuticamaggiore nel paziente diabetico obeso, soprattuttonel caso di obesità viscerale(34). I glitazoni miglioranola sensibilità insulinica sia riducendo l’accumulo ecto-pico di trigliceridi sia esercitando un effetto anti-in-fiammatorio(34). La metformina pure esercita un certoeffetto insulino-sensibilizzate prevalentemente espres-so a livello epatico con meccanismi largamente diver-si da quelli dei glitazoni. L’efficacia della metforminanon è molto diversa tra soggetti obesi e soggetti nonobesi, come dimostrato da un ampio studio condottosu una coorte di diabetici del Regno Unito(35). In que-sta popolazione, il valore di partenza dell’Indice diMassa Corporea (IMC) non era predittivo dell’entitàdi riduzione della HbA1c.Nel paziente obeso, la perdita di peso può migliorarela risposta alla terapia ipoglicemizzante. Questo aspet-to appare particolarmente evidente con gli agonistidel recettore del GLP-1 che, com’è noto, sono in gra-do di promuovere un certo grado di calo ponderale.In studi condotti con exenatide e liraglutide, i soggettiche riportavano una maggiore perdita di peso eranoanche quelli che conseguivano risultati lievemente mi-gliori in termini di riduzione dei livelli di HbA1c(36,37).Gli incretino-mimetici hanno dimostrato di corregge-re, oltre al peso corporeo, anche altri fattori di rischiocardiovascolare, quali i livelli di pressione arteriosa edi lipidi circolanti(36,38). Risultati analoghi sono statiosservati anche in soggetti a rischio di diabete, il 45%

dei quali con sindrome metabolica(39,40). Pertanto, insoggetti con sovrappeso od obesità e sindrome meta-bolica questi farmaci potrebbero trovare un razionaled’impiego.Nei pazienti obesi va ricordato il ruolo della chirurgiabariatrica. Due recenti studi(41,42) hanno confrontatodirettamente la terapia medica e due tecniche di chi-rurgia bariatrica in pazienti con diabete tipo 2 e obe-sità. In entrambi i casi è stata dimostrata una maggio-re efficacia della chirurgia bariatrica, rispetto alla tera-pia medica, sui livelli di HbA1c (Fig. 6). La personalizzazione della terapia dovrebbe tenereconto non solo dell’efficacia, ma anche dei possibilieffetti collaterali delle scelte terapeutiche, soprattuttoquando si considerino particolari categorie di pazien-ti. Ad esempio, i pazienti anziani, che vanno più facil-mente incontro a disidratazione e malnutrizione, do-vrebbero essere trattati con cautela con analoghi delGLP-1 che possono indurre nausea e perdita di peso equindi peggiorare la condizione di disidratazione emalnutrizione(43).La presenza di comorbilità deve essere sempre atten-tamente valutata. Il paziente con malattia cardiovascolare potrebbe av-vantaggiarsi di terapie con possibili effetti cardiopro-tettivi. Le incretine potrebbero rappresentare unesempio per i loro supposti effetti cardioprotettivi di-retti e indiretti(26,27), al momento al vaglio di specificistudi d’intervento.Una concomitante steatosi epatica (NAFLD/NASH)potrebbe giovarsi dell’uso del pioglitazone, che dimi-nuisce l’accumulo di lipidi a livello epatico, miglio-rando una parte delle alterazioni istologiche epatoci-

Tabella 1Efficacia di diversi farmaci ipoglicemizzanti su iperglicemia a digiuno e postprandiale

Metformina Insulina Acarbosio Glinidi DPP-4-i GLP-1-RA Insulina SU Pioglitazone GLP-1-RAbasale (a breve durata prandiale (a lunga durata

d’azione) d’azione)

Efficacia suiperglicemia

A digiuno ++ +++ - -/+ + + + +/++ ++ ++

Postprandiale + + ++ ++ ++ +++ +++ ++ +/++ ++


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tarie(44). Anche per gli agonisti del recettore del GLP-1sono stati segnalati effetti favorevoli su grasso e funzio-ne epatica, anche se rimane da stabilire se si tratti diun effetto diretto piuttosto che la conseguenza dellaperdita di peso e del miglioramento del controllo gli-cemico(45). Se alcuni farmaci possono fornire particola-ri vantaggi, altri dovrebbero essere attentamente valu-tati per condizioni che potrebbero limitarne l’uso.L’esempio tipico è fornito dalla cautela, se non la con-troindicazione, che l’uso di alcuni farmaci (metformi-na, sulfoniluree, agonisti del recettore del GLP-1…)trova quando sia presente un’insufficienza renale(46).Analogamente, insufficienza ventricolare sinistra,osteoporosi, fumo di sigaretta potrebbero essere ele-menti di cautela per l’uso di pioglitazone per il rischiodi insufficienza cardiaca, fratture e neoplasia vescicale.

ESISTE UN UNICO TARGET GLICEMICO PERTUTTE LE PERSONE CON DIABETE TIPO 2?

Il controllo della glicemia nel paziente diabetico cor-regge i sintomi della malattia e riduce il rischio dicomplicanze a lungo termine. Al fine di raggiungerequest’obiettivo occorre, ovviamente, mirare a targetglicemici stringenti. Fin dove ci si debba, possa, spin-gere è, però, ancora materia di dibattito.Gli studi epidemiologici mostrano(47) una correlazio-

Messaggi chiave

• Gli studi epidemiologici dimostrano una relazio-ne diretta e continua tra livelli di glicemia e com-plicanze micro- e macrovascolari nelle personecon diabete.

• Lo studio ACCORD ha evidenziato un effettoparadosso dello stretto controllo glicemico sullamortalità cardiovascolare, significativamente au-mentata, in controtendenza rispetto agli eventinon fatali che diminuiscono.

• Meta-analisi degli studi d’intervento suggerisconoche il compenso glicemico ottimale rallenta laprogressione della micro-angiopatia e riduce glieventi cardiovascolari ma non ha alcun effettosulla mortalità.

• Al fine di evitare l’eccesso di eventi cardiovascola-ri fatali associato alla terapia ipoglicemizzante in-tensiva potrebbe essere utile mirare a un compen-so ottimale solo nei soggetti giovani, con brevedurata della malattia, senza comorbilità e accon-tentarsi di un compenso meno stretto nei soggetticon pregressi eventi cardiovascolari.

• Sulla base di questi criteri clinici e prognostici èpossibile individuare target diversi di HbA1c(meno di 6,5 - tra 6,5 e 7,0 - tra 7,0 e 8,0).

Figura 6. Effetti della chirurgia bariatrica e della terapia medica sui livelli di HbA1c e sull’Indice di Massa Corporea (IMC)in diabetici tipo 2 obesi. (Mod. da: Schauer PR, et al. N Engl J Med 2012)(42)

Valori alla visita

Varia

zion

e de

ll’em

oglo

bina

gl

icos

ilata

(%)

-0,5

0,0

-1,5

-2,0

-3,0

-1,0

-2,5

-3,5Baseline 3 6 9 12

MesiMesi

P<0,001

P<0,001

P<0,001

P<0,001

Varia

zion

e di

IMC -2

0

-6

-8

-4

-10

-12Baseline 3 6 9 12

Gastrectomia verticaleTerapia medica intensiva Bypass gastrico

Terapia medica intensiva 8,9 7,7 7,1 7,4 7,5 36,3 35,4 34,8 34,5 34,4Bypass gastrico 9,3 6,8 6,3 6,4 6,4 37,0 31,8 28,2 26,9 26,8Gastrectomia verticale 9,5 7,1 6,7 6,7 6,6 36,1 31,3 28,3 27,3 27,2


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ne diretta tra livelli di HbA1c e complicanze micro- emacro-angiopatiche. Il dato epidemiologico ha perlungo tempo rappresentato il razionale per un tratta-mento intensivo che inducesse la quasi “normalizza-zione” della glicemia al fine di prevenire o ritardarel’insorgenza delle complicanze croniche del diabete(Fig. 7). I trial d’intervento mostrano, però, un quadro più ar-ticolato. In una recente meta-analisi si evidenzia che laterapia ipoglicemizzante intensiva è in grado di ridurrele complicanze micro-angiopatiche e gli eventi cardio-vascolari, senza esercitare beneficio sulla mortalità e, inparticolare, sugli eventi cardiovascolari fatali(48). Que-sto paradosso è ancora più evidente se si leggono conattenzione i risultati dello studio ACCORD(49). Inquesto studio, il gruppo di pazienti con diabete tipo 2in trattamento intensivo, pur raggiungendo valorimedi di HbA1c di 6,4% rispetto a 7,5% del gruppoin trattamento standard, non presentava riduzioni diincidenza di infarto del miocardio non fatale. In que-sti stessi soggetti la mortalità totale e quella per causecardiovascolari aumentava, invece, in maniera statisti-camente significativa. Tale dato sembrerebbe confer-mato in una valutazione retrospettiva di circa trenta-mila pazienti diabetici tipo 2 in trattamento con ipo-glicemizzanti orali, nei quali il rischio di mortalità più

basso si osservava per valori di HbA1c compresi tra7,0 e 8,0% mentre tendeva ad aumentare sia per valo-ri al di sopra di questo intervallo che per valori piùbassi (Fig. 8)(50).Quale spiegazione dare a questo paradosso? Un even-to cardiovascolare rappresenta la manifestazione clini-ca di un processo di aterosclerosi che interessa le arte-rie di medio calibro; questo processo è sicuramentecondizionato dai livelli di glicemia, come dimostratoda una serie di studi in vitro, nell’animale e anche nel-l’uomo. In presenza di iperglicemia aumenta lo stressossidativo a livello dell’endotelio con alterazione dellapermeabilità vasale (disfunzione endoteliale) che fa-vorisce il passaggio di proteine, in particolare lipopro-teine ricche in colesterolo, nello spazio sub-endotelia-le. L’iperglicemia comporta anche la formazione diAGE (Advanced Glycosilation End-products) che svol-gono un importante effetto pro-infiammatorio. Leproteine della parete vasale tendono, quindi, ad aggre-gare formando una struttura a rete, grazie a ponti gli-cosilici, che favorisce l’intrappolamento di lipoprotei-ne aterogene e del processo di aterogenesi(51). In unafase precoce della malattia il miglioramento del con-trollo della glicemia potrebbe, quindi, rallentare l’ini -ziale processo aterosclerotico. Di contro, quando laparete arteriosa si presenta infarcita di lipidi e, in par-

Figura 7. Incidenza di complicanze cardiovascolari e livelli di HbA1c nella coorte dell’UKPDS.(Mod. da: Stratton IM, et al. BMJ 2000)(47)

Inci

denz

a/10

00/a

nno

HbA1c %

0

10

20

30

40

50

60

70

<6 6-7 7-8 8-9 9-10 >10

Infarto miocardico (fatale + non fatale)

Microangiopatia


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te, già calcificata, la possibilità di indurre una regres-sione diventa remota. Pertanto, il compenso glicemi-co ottimale, per esercitare un effetto benefico sullamalattia cardiovascolare ischemica, dovrebbe essereinstaurato precocemente in tutti i soggetti possibil-mente sin dalla diagnosi della malattia e, comunque,in tutti coloro con breve durata di diabete. Al contra-rio la lunga durata del diabete(52), l’ispessimento me-dio intimale a livello carotideo(53), la presenza di calci-ficazioni a livello aorto-coronarico(54) sono consideratimarker di patologia cardiovascolare avanzata e di dif-ficile remissione anche a fronte di un ottimo control-lo glicemico. Nel paziente con malattia cardiovascolare, anche asin-tomatica, lo scarso beneficio della correzione aggressi-va dell’iperglicemia si somma all’elevato rischio deipossibili effetti collaterali e, in particolare, dell’ipogli-cemia. La riduzione dei livelli circolanti di glucosioinnesca una serie di eventi, in larga parte dovuti all’at-tivazione del sistema adrenergico, che possono favori-re l’insorgenza dell’evento cardiovascolare acuto. Ov-viamente, la prognosi dell’ipoglicemia è condizionatadalle condizioni cliniche del paziente diabetico; essa èpiù comunemente favorevole in una persona giovanee senza comorbilità, ma può diventare molto severa inpresenza di stenosi coronariche o carotidee.Un’analisi post-hoc dello studio ACCORD(55) ha di-

mostrato una più elevata mortalità cardiovascolare neipazienti che avevano una maggiore frequenza di ipo-glicemie severe, specialmente tra i diabetici con un’etàpiù avanzata.Il Position Statement ADA e ACC/AHA(56), sulla scor-ta dell’analisi dei risultati degli studi ACCORD, AD-VANCE e VADT, ha ipotizzato che i potenziali rischidel controllo glicemico intensivo potrebbero eccederei benefici in pazienti con lunga durata del diabete,storia clinica di malattie cardiovascolari, severe ipogli-cemie, età avanzata/condizione di salute instabile. Pertale motivo in questi soggetti è stato raccomandato dievitare il più possibile il rischio di ipoglicemie severeanche a costo di mantenere i livelli di HbA1c a valoripiù alti di quelli ottimali. Il documento della Joint Task Force dell’ADA/EASD(1)

ha preso in considerazione le evidenze disponibili peridentificare una serie di parametri che giustificasseroun controllo glicemico più o meno stringente, in ter-mini di livelli di HbA1c. Sono state considerate variecaratteristiche dei pazienti tra cui motivazione e ade-renza alla terapia, rischio di ipoglicemia, durata dellamalattia, aspettativa di vita, comorbilità, supporto cli-nico sulla base dei quali stratificare i pazienti con dia-bete tipo 2 in diverse fasce cui corrispondono diffe-renti obiettivi glicemici. Se per la popolazione diabe-tica in generale si prevede un obiettivo di HbA1c

Figura 8. Rischio di morte per tutte le cause in relazione ai livelli di HbA1c in una coorte di circa trentamila pazienti dia-betici tipo 2 in trattamento con ipoglicemizzanti orali valutati retrospettivamente. (Mod. da: Currie CJ, et al. Lancet 2010)(50)

HR (9

5% C

I)

HbA1c (%)

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

2,2

2,4

6,56,0 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,5 11,0 11,5


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<7%, target più stringenti (6,0-6,5%) vengono attri-buiti a pazienti giovani e senza complicanze e obietti-vi meno stringenti (7,0-8,0%) a pazienti più anziani,con comorbilità e con elevato rischio di ipoglicemie.Gli standard di cura SID/AMD avevano già suggeritouna simile strategia. In quel documento si raccoman-dava di mirare a obiettivi più ambiziosi (HbA1c≤6,5%) nei pazienti di nuova diagnosi o con diabetedi durata <10 anni e senza precedenti malattie cardio-vascolari mentre si suggeriva di accontentarsi di uncompenso meno stringente (HbA1c 7-8%) in pazien-ti con diabete di lunga durata (>10 anni) o con prece-denti malattie cardiovascolari e/o comorbilità. Pertan-to, sulla base di queste Raccomandazioni, appare op-portuno che gli obiettivi terapeutici siano individua-lizzati tenendo conto dei parametri clinici e progno-stici che caratterizzano ciascun paziente diabetico.

APPROCCIO INCENTRATO SULLAPERSONA CON DIABETE O SULLO STADIOCLINICO DELLA MALATTIA?

L’aderenza alla terapia rappresenta un elemento deci-sivo ai fini del successo terapeutico, in particolare nel-le patologie croniche quali il diabete mellito. Ne con-segue che, quale che sia il tipo di approccio (fisiopato-logico, fenotipico, farmacogenetico, ecc.) utilizzatoper la scelta del trattamento, esso dovrà necessaria-mente tenere conto di questa variabile. Questo con-cetto è stato enfatizzato anche nell’ultima versionedelle Raccomandazioni di cura del diabete mellito ri-lasciata dall’American Diabetes Association, in cui si ri-badisce che gli obiettivi della terapia ipoglicemizzantedevono tenere conto delle caratteristiche individualidel soggetto da trattare, ivi incluso il suo livello diaderenza(57). Analogamente secondo il Position State-ment dell’ADA/EASD sull’individualizzazione deitarget glicemici, l’obiettivo terapeutico deve esseregraduato in funzione anche del livello di aderenza delpaziente(58) (Fig. 9).Una distinzione tra aderenza e compliance è opportu-na. Secondo l’International Society for Pharmacoecono-mics and Outcome Research(59) con il termine “com-pliance” si intende il livello di coincidenza tra com-portamento del paziente e la prescrizione terapeutica(in genere espresso in % e considerato buono se>80%), mentre la “aderenza” è un concetto più am-pio, che fa riferimento alla persistenza nel tempo del-la compliance. Il grado di aderenza può essere valutatocon tecniche dirette, come il dosaggio dei livelli delfarmaco nei liquidi biologici (molto attendibili, madifficilmente applicabili) o indirette, come l’utilizzodi diari o di questionari, la verifica del consumo delfarmaco alle visite di controllo, il numero di prescri-zioni ritirate in farmacia, ecc.Le barriere che si frappongono tra la prescrizione delregime terapeutico e la sua effettiva e persistente ap-plicazione da parte del paziente sono state oggetto dinumerose valutazioni. Secondo una recente analisi,esse possono essere suddivise in fattori dipendenti dalpaziente (livello socio-culturale e capacità di interfac-ciarsi con la patologia, depressione, scarsa fiducia nel-le cure, ecc.) e fattori legati al trattamento (complessi-tà del regime terapeutico, costi, eventi avversi, interfe-renza con lo stile di vita)(60) (Tab. 2).Tra le principali cause di scarsa aderenza legate al pa-ziente vi è la depressione. Questa condizione è fre-quente nei soggetti con diabete mellito e una recentemeta-analisi ne conferma la significativa associazione

Messaggi chiave

• L’aderenza/compliance del paziente è essenziale aifini dell’efficacia del trattamento di tutte le pato-logie croniche, incluso il diabete tipo 2, indipen-dentemente dal tipo di approccio utilizzato per lascelta del trattamento.

• Una scarsa aderenza dipende da fattori riferibili alpaziente (livello socio-culturale, capacità di ge-stione della malattia, presenza di depressione,ecc.) e alla terapia (complessità, effetti collaterali,costi, ecc.) e condiziona negativamente gli esiticlinici.

• È necessario valutare, prima della prescrizione deltrattamento, l’esistenza di eventuali ostacoli a unabuona aderenza e attuare gli interventi in grado dirimuoverli.

• La valutazione periodica del grado di aderenzadeve fare parte del piano complessivo di cura deldiabete tipo 2. L’educazione terapeutica rappre-senta uno strumento efficace per mantenere unbuon livello di aderenza.

• Nella personalizzazione della terapia l’aderenzadel paziente è un elemento decisionale di prima-ria importanza.


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con un basso livello di aderenza(61). Tra i fattori legati al trattamento, sicuramente il piùimportante è la complessità dello stesso e la conse-guente difficoltà da parte del paziente ad applicarlo.Anche nei soggetti con diabete, il numero e le dosigiornaliere dei farmaci e la via di somministrazione

sono fattori che influenzano e riducono nettamente illivello di aderenza; di grande importanza è poi il pro-blema degli effetti collaterali e in particolare dell’ipo-glicemia(62). Le conseguenze di una scarsa aderenza sono facilmen-te immaginabili, ma difficilmente quantificabili. In

Figura 9. Caratteristiche dei pazienti da cui dipendono gli obiettivi del trattamento.(Mod. da: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011)(58)

Target più stringente Target intermedio Target meno stringente

6,0% 7,0% 8,0%

Basso Moderato Alto

Considerazioni psico-socio-economiche

Altamente motivati,aderenti, informati,eccellente capacità di auto-curaed eccellente sistema di cure di supporto

Meno motivati, non aderenti,conoscenza limitata,

ridotta capacità diprendersi cura di sé

Complicanze vascolari

Nessuna Patologia cardiovascolare

Nessuna Patologia microvascolare precoce Patologia microvascolare avanzata

Rischio di ipoglicemia

Nessuna Poche o lievi Multiple o severe

Comorbidità

40 45 50 55 60 65 70 75

Età del paziente (anni)

5 10 15 20

Durata di malattia (anni)

Tabella 2Barriere all’aderenza alla terapia (Mod. da: Bailey CJ, et al. Int J Clin Pract 2011)(60)

Fattori legati al paziente Fattori legati al regime del trattamento

• Paura • Complessità terapeutica

• Informazione e competenze • Frequenza di somministrazione

• Autosufficienza • Costi

• Depressione • Reazioni avverse

• Mancanza di fiducia negli immediati o futuri benefici della terapia • Interferenza con lo stile di vita


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una rassegna sistematica degli studi condotti sui rap-porti tra aderenza e compenso glicemico, utilizzazio-ne di risorse ed esiti clinici nel diabete mellito tipo 2emergeva che una riduzione del 10% del livello diaderenza si associava a un aumento dello 0,1% diHbA1c, del 3,6% degli accessi al pronto soccorso, del6,6% dei ricoveri ospedalieri e ad un incremento con-sistente della spesa sanitaria complessiva(63).Sono stati proposti vari metodi per migliorare l’ade -renza, che sostanzialmente consistono nella indivi-duazione delle barriere e nella loro rimozione, ovepossibile. Alcuni provvedimenti, come la semplifica-zione della terapia (riduzione del numero di farmaci edi dosi giornaliere, utilizzo di farmaci con minor ri-schio di effetti collaterali, rispetto delle esigenze so-cio-lavorative del paziente, ecc.) sono relativamentesemplici da attuare(64). Una rassegna sistematica su aderenza, soddisfazionedel paziente e costi ha esaminato la differenza tracombinazioni precostituite e combinazioni estempo-ranee di farmaci ipoglicemizzanti orali giungendo allaconclusione che la combinazione fissa migliori in ma-niera significativa aderenza e gradimento del paziente,riducendo i costi(65).Gli interventi che mirano a rimuovere le barriere le-gate al paziente sono più impegnativi e non semprecoronati da successo, ma vanno tenacemente perse-guiti se si vogliono ottenere i risultati attesi. Tra questiinterventi spicca la necessità di stabilire un dialogocontinuo e costante tra medico e paziente, utilizzandoun livello di comunicazione adeguato e finalizzato almiglioramento delle conoscenze e delle capacità digestione della patologia da parte del paziente(60).In conclusione, l’aderenza del paziente alla terapia èuno dei principali fattori limitanti la traslazione nellapratica clinica quotidiana delle indicazioni di tratta-mento codificate nelle Linee Guida. Il livello di aderenza non è però un elemento che devecondizionare, a priori, l’applicazione di un trattamen-to personalizzato del diabete tipo 2. È invece indi-spensabile che il livello di aderenza sia preliminar-mente valutato e, se necessario, implementato attra-verso gli strumenti disponibili. È ancora più impor-tante che questa valutazione e la successiva, periodicaimplementazione siano una parte integrante del pro-getto di cura complessivo del soggetto con diabetemellito tipo 2.

TRATTAMENTO STEPWISE OTRATTAMENTO MULTIPLO DOPOL’INTERVENTO SULLO STILE DI VITA?

Non esistono in letteratura posizioni univoche che in-dirizzino verso la scelta di un trattamento stepwise o diun iniziale trattamento di combinazione dopo il falli-mento del solo intervento sullo stile di vita (o contem-poraneamente all’implementazione di quest’ultimo).Il Position Statement proposto da EASD/ADA(1), adesempio, suggerendo che alla diagnosi i pazienti moltomotivati, con moderata iperglicemia e con HbA1cprossima al valore target dovrebbero iniziare il tratta-mento con metformina insieme all’intervento sullostile di vita, propone di fatto un trattamento inizialemultiplo (stile di vita+farmaco). Diversi Documentidi Consenso internazionali hanno descritto algoritmiper il trattamento dell’iperglicemia in pazienti neo-diagnosticati(66). In genere, una terapia iniziale di com-binazione o anche una terapia insulinica iniziale in as-sociazione all’intervento sullo stile di vita sono sugge-riti per livelli di HbA1c elevati. Al contrario, per eleva-zioni più modeste dei livelli di HbA1c, viene suggeritodi iniziare con la monoterapia associata a dieta e attivi-tà fisica e di passare alla terapia multipla se, dopo 6mesi, i livelli di HbA1c non hanno ancora raggiunto il

Messaggi chiave

• Dopo l’intervento sullo stile di vita, se il controlloglicemico è opportunamente monitorato e inten-sificazioni della terapia vengono conseguente-mente e tempestivamente implementate, è verosi-mile che vi sia una differenza molto modesta diefficacia tra trattamento stepwise o trattamento dicombinazione.

• Livelli di HbA1c elevati possono far propendereper un trattamento multiplo iniziale, consideran-do eventuali azioni di tipo additivo/sinergico dialcuni farmaci e la possibile riduzione degli eventiavversi favorita dall’uso di più farmaci a dosaggiridotti.

• Non sono a oggi disponibili studi sugli effetti alungo termine e sull’impatto sulla progressionedella malattia dei due diversi approcci. I risultatidi studi quali lo studio GRADE potrebbero con-tribuire a chiarire il quadro.

• È necessario considerare l’implicazione economi-ca in una terapia combinata iniziale.


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valore target. In entrambi i casi, l’obiet tivo è il rag-giungimento di HbA1c <6,5% entro 6 mesi.Secondo l’algoritmo AACE/ACE(28) il trattamentomultiplo (2 farmaci) alla diagnosi andrebbe prescrittoa pazienti che rientrino nella finestra di HbA1c 7,6-9,0%.In ogni caso, di là dalle indicazioni fornite da LineeGuida e Documenti di Consenso, esiste un razionaleteorico per un’iniziale terapia di combinazione già al-la diagnosi. Questo è legato alla precoce e importanteriduzione di HbA1c che potrebbe essere raggiuntacon quest’approccio, al potenziale miglioramento del-la funzione beta-cellulare, alla possibilità di usare dosisub-massimali di ciascun farmaco minimizzando cosìgli effetti avversi(67). Inoltre, la terapia combinata po-trebbe permettere, utilizzando agenti con meccanismid’azione complementari o sinergici(68), di agire sui di-versi difetti patogenetici alla base del diabete mellitotipo 2, molti dei quali rappresentano punti d’attaccodei farmaci oggi disponibili (Fig. 10).Tuttavia, scarsi sono i dati clinici che possono forniresostegno a questo razionale teorico. Dati concernentil’iniziale terapia combinata di metformina e sitaglip-tin mostrano un guadagno in termini della riduzionedi HbA1c rispetto alla terapia con sola metformina,con un aumento della percentuale dei pazienti cheraggiunge il target(69). Risultati analoghi sono emersida uno studio di confronto tra monoterapia inizialecon pioglitazone o terapia iniziale di combinazionepioglitazone+sitagliptin(70).Queste sono tuttavia informazioni parcellari e ottenu-te in un piccolo numero di pazienti. Lo studio GRADE, che ha da poco iniziato il recluta-mento e che si propone di confrontare efficacia e si-curezza di diversi approcci iniziali di monoterapia odi terapia di combinazione, potrà fornire indicazionipiù precise. Fino alla dimostrazione del contrario,quindi, la terapia di combinazione iniziale comporte-rebbe un costo maggiore in assenza di una prova certadi evidente beneficio.Allo stato attuale, quindi, la scelta di intensificare laterapia secondo uno schema stepwise o di intervenirein prima battuta con una terapia di combinazione de-ve essere basata su un consapevole giudizio clinico.Parametri da prendere in considerazione ai fini di unatale scelta sono sicuramente l’età, la motivazione e lostato generale di salute del paziente(71). Un individuo

giovane senza complicanze, con livello culturale emotivazione adeguata, sarà il candidato ideale a esseretrattato con una terapia di combinazione sin dall’ini-zio. Inoltre, al fine di evitare una possibile inerzia te-rapeutica, i soggetti con HbA1c >8-9% alla diagnosipotrebbero essere subito avviati ad una terapia dicombinazione, tenendo presente, tuttavia, che oltreun terzo potrebbe comunque raggiungere il target an-che in monoterapia con metformina. In ogni casonon esiste al momento evidenza certa che, pur imple-mentata con i farmaci giusti, la terapia iniziale dicombinazione sia più vantaggiosa a lungo termine.

COSA DICONO LE LINEE GUIDAINTERNAZIONALI?

Fino a dieci anni fa, la scarsità di farmaci per la curadel diabete (sostanzialmente metformina, sulfonilureee insulina) non rendeva particolarmente utile l’intro -duzione di Linee Guida che accompagnassero il me-dico nella scelta terapeutica. L’introduzione di un nu-mero sempre maggiore di farmaci con meccanismid’azione assai diversi fra loro (pioglitazone, gliptine oinibitori del DPP-4 e agonisti del recettore del GLP-1)ha invece sollecitato le Società Scientifiche internazio-nali o “gruppi di esperti” a elaborare e promuovere lepiù diverse Linee Guida. Sostanzialmente tutte le Li-

Messaggi chiave

• Le Linee Guida sottolineano la necessità di valu-tare la terapia ma non forniscono elementi certi eoggettivi per una reale applicazione pratica di taleconcetto.

• Non esistono evidenze che dimostrino la superio-rità della terapia personalizzata. La valutazionedelle evidenze alla base delle Raccomandazioni èspesso carente.

• Le Linee Guida dovrebbero essere basate in primoluogo su evidenze e solo in secondo luogo sullapersonalizzazione. Sia le prime sia le seconde do-vrebbero sempre essere accompagnate da un ade-guato e condiviso grading di evidenza e di forza.

• La scelta di un farmaco dovrebbe tenere in consi-derazione anche una valutazione dei costi econo-mici, sia diretti sia indiretti (automonitoraggio,rischio di ospedalizzazione, ecc.).


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Figura 10. Bersagli terapeutici di metformina, incretine e della combinazione incretine+metformina.

ALTERATA SECREZIONE INSULINICA

Inappropriata secrezione di

glucagone

Aumentata produzione

epatica di glucosio

Aumentato riassorbimento

renale di glucosio

RIDOTTO GLP-1

Ridotto uptake di glucosio

Alterato metabolismo

degli adipociti

Alterata segnalazione

cerebrale

METFORMINA INCRETINEINCRETINE

+METFORMINA



nee Guida convergono sulla necessità di iniziare iltrattamento farmacologico del diabete tipo 2 conmetformina (per alcune Linee Guida al momentostesso della diagnosi, per altre solo in presenza di par-ziale scompenso metabolico dopo il fallimento del-l’intervento sullo stile di vita). Tale convergenza nasceda importanti considerazioni: 1) economicità del far-maco, 2) sostanziale assenza di effetti collaterali a me-dio-lungo termine (salvo nei casi in cui è controindi-cata) e soprattutto 3) superiorità nel confronto, a pari-tà di controllo metabolico, rispetto alle altre (vecchie)terapie, almeno nel paziente obeso. Resta quindi im-portante comprendere quale eventuale farmaco asso-ciare alla metformina quando questa appare inefficace.Tutti i nuovi farmaci sono stati testati e validati perefficacia sia in monoterapia sia in associazione conmetformina, dimostrando nella stragrande maggio-ranza dei casi una “non-inferiorità”, almeno in termi-ni di efficacia sul controllo metabolico, sia rispetto asulfoniluree che fra di loro. Tuttavia, manca qualsiasidimostrazione di maggiore efficacia di tali farmaci intermini di endpoints cosiddetti “hard”, quale rischiocardiovascolare (in termini di eventi) o almeno di du-rata di efficacia (durability), dimostrata ad esempioper l’ormai sospeso rosiglitazone, ma non per il pio-glitazone. Allo stesso modo, approcci apparentementerazionali non sono mai stati suffragati da studi dise-gnati ad hoc. Ad esempio, gli agonisti del recettore delGLP-1 si dimostrano particolarmente favorevoli, perla riduzione del peso corporeo rendendo pertanto “ra-zionale” l’utilizzo di questa classe di farmaci nei pa-zienti che vedono nell’eccesso ponderale un ulterioreproblema di salute. Nessuno studio ha, però, mai af-frontato una possibile diversità di efficacia nei pazien-ti obesi in confronto con pazienti non-obesi, o ancheun confronto di efficacia fra farmaci differenti nei solipazienti obesi.In assenza di evidenze che aiutino la selezione di unparticolare approccio terapeutico, le diverse LineeGuida indirizzano la scelta del medico sulla scortadelle diverse caratteristiche sia del paziente sia del far-maco. Le Linee Guida Finlandesi sono forse quelleche più di tutte si avvicinano a una caratterizzazionefenotipica seppure “semplificata” del paziente condiabete(72). Sul “portale” di ingresso di tali Linee Guida, è possibileselezionare varie categorie tra cui “neo-diagnosi”, “dia-

gnosi da + di 10 anni”, “obesità grave”, “anziano”, “au-tista”, “insufficienza renale cronica”, (www.terveysportti.fi/xmedia/ccs/varhainen_diabetes_en.html) (Fig. 11).In quasi tutte le situazioni, queste Linee Guida preve-dono un intervento sullo stile di vita, insieme al trat-tamento con metformina e, dopo 6 mesi, una valuta-zione dei goals terapeutici per un adeguamento dellaterapia(72). Come tutte le semplificazioni, tuttavia, an-che questo approccio pecca nel non considerare situa-zioni più complesse ma probabili (ad esempio la com-binazione di più fenotipi nello stesso paziente) e, so-prattutto, della totale assenza di indicazione delle evi-denze a sostegno delle diverse affermazioni. Con un approccio molto simile, anche l’AssociazioneMedici Diabetologi ha pubblicato sul web un algorit-mo (www.aemmedi.it/algoritmi_it_2012/) apparen-temente di facile utilizzazione, ma nuovamente basa-to su scelte soggettive e non sempre condivisibili. Adesempio, in un paziente neo-diagnosticato conHbA1c=9, se non si ottiene una glicemia a digiuno≤115 mg/dl e postprandiale ≤160 mg/dl dopo 2-4settimane di intervento sullo stile di vita, viene pro-posta in prima battuta una terapia insulinica (Algorit-mo a).Il nuovo algoritmo per il controllo glicemico di AACE/ACE (Fig. 12) prevede che la terapia sia selezionata inbase al valore iniziale di HbA1c, sempre accompagna-ta a un intervento sullo stile di vita(73). Apparente-mente tutte le possibili combinazioni farmacologichesono egualmente proposte, ma, al contrario delle ver-sioni precedenti(28), è ora presente un “grading” di pre-ferenza fra le diverse classi di farmaci. Purtroppo laparte iconografica dell’algoritmo non è accompagnatada un adeguato testo esplicativo che illustri le motiva-zioni delle singole scelte, se non per la presenza di al-cune considerazioni di carattere generale. Fra queste,molto rilievo è posto sulla necessità di considerare,nella scelta del farmaco, la riduzione del rischio diipoglicemia e la riduzione del rischio di aumento dipeso. Oltre a queste priorità, l’algoritmo propone co-munque una tabella con una serie di possibili effettipositivi e negativi che possono “indirizzare” una mi-gliore scelta personalizzata del farmaco.Anche secondo le più classiche Linee Guida NICE(74),la terapia ipoglicemizzante andrebbe iniziata interve-nendo, in prima battuta, solo sullo stile di vita. In se-guito andrebbe intrapresa una terapia farmacologica

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con metformina e, qualora non fosse raggiunto il tar-get di HbA1c ≤6,5%, è prevista l’aggiunta di un altrofarmaco. La possibilità di personalizzare la terapianelle fasi successive, tuttavia, appare molto limitata.La prescrizione di farmaci diversi dalle sulfoniluree odall’insulina è prevista solo in casi particolari, qualiobesità molto grave o complicata oppure rifiuto so-ciale per l’insulina.Le Linee Guida Canadesi (Fig. 13) utilizzano un ap-proccio di personalizzazione prevalentemente basato,dopo la classica metformina, sui possibili vantaggi esvantaggi delle diverse classi terapeutiche(75), senzatuttavia tentare un approccio basato su caratteristichecliniche particolari, salvo i valori di HbA1c al mo-mento della diagnosi, i possibili effetti collaterali e ilcosto della terapia.

Il più recente Documento di Consenso ADA/EASD(1)

propone, dopo l’intervento sullo stile di vita e l’intro -duzione della metformina, una terapia combinata adue farmaci con una prima visione di terapia persona-lizzata, enfatizzando la necessità di una terapia incen-trata sulle caratteristiche prevalentemente cliniche delpaziente, quali durata della malattia, speranza di vita,comorbidità, complicanze, ma anche compliance e di-sponibilità economiche. Nel documento sono, inol-tre, elencati meccanismi d’azione, vantaggi e svantag-gi delle classi terapeutiche disponibili per la cura deldiabete tipo 2. Il documento, tuttavia, confonde spes-so le evidenze con le opinioni di esperti. Ad esempio,a fronte di diversi studi che dimostrano la non-infe-riorità delle gliptine rispetto ad altri farmaci, le primevengono considerate, senza chiara motivazione, meno


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Figura 11. Linee Guida Finlandesi. (www.terveysportti.fi/xmedia/ccs/varhainen_diabetes_en.html)

Diabeteneodiagnosticato

Diabete cronico,>10 anni

Obesitàgrave

Paziente anziano Autista Funzionalità

renale ridotta

DM2

Valutazione/Intervento stile di vita

+Metformina

3-6 mesi

DM1

RECENTE DIAGNOSI

HbA1c >6,5%

Livello di iperglicemia

Terapia sostitutiva con insulina

Efficacia e tollerabilità del trattamento

Trattamentointensificatocon insulina

Intervento sullo stile di vita e terapia con metformina

2 farmaciGlinidiGliptineTZDSulfoniluree

3 farmaciGlinidiGliptineTZDSulfoniluree

Lieve/Asintomatico

Marcato/Sintomatico

>6,5% >6,5%

Trattamento iniettivoInsulina ai pastiInsulina basaleInsulina mistaAgonisti recettore GLP-1

>7%



efficaci. Appare inoltre assente una qualsiasi forma digrading di evidenze, indispensabile per qualsiasi LineaGuida. Proprio a confermare la notevole soggettività delle Li-nee Guida, Bennett et al.(76) hanno confrontato uncopioso numero di diverse Linee Guida (selezionatefra quelle “destinate a popolazioni di lingua inglese”),dimostrando che, pur se costruite con serietà e impe-gno, non sempre le affermazioni o i suggerimentiproposti sono basati sul necessario rigore scientifico,salvo che per le Linee Guida Canadesi(75) e NICE(74).(Fig. 14).Con ogni probabilità, la difficoltà di costruire una Li-nea Guida o un algoritmo sulla terapia del diabetemellito tipo 2 nasce dalla sostanziale assenza di evi-denze scientifiche, nemmeno parziali, che possanocon forza indirizzare verso l’uso di un determinatofarmaco rispetto ad un altro. Da qui, ogni tentativodi scelta apparentemente razionale, ma non surrogata

da evidenze, appare soggettiva e criticabile. Al contra-rio la totale assenza di personalizzazione, che si pongal’esclusivo obiettivo di ottenere un buon controllometabolico, appare poco razionale e, addirittura, con-troproducente. Sebbene appaia fondamentale cheogni singola procedura o suggerimento siano accom-pagnati da un elevato grado di evidenza, sostenuta dauno o più studi controllati randomizzati, non semprequesto è possibile. Non fornire indicazioni, per quan-to soggettive e criticabili, rende la stessa compilazionedi algoritmi o Linee Guida un esercizio puramenteaccademico. Meglio dunque proporre un algoritmoche sia il più possibile basato su evidenze, che accom-pagni ogni affermazione sul possibile grado di eviden-za o di non evidenza, che tenga in considerazione an-che i costi diretti e indiretti e che differenzi, con estre-ma chiarezza, ciò che è soggettivo da ciò che, perquanto apparentemente razionale, rimane pura spe-culazione.

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Figura 12. Linee Guida AACE. (Mod. da: Garber AJ, et al. Endocr Pract 2013 )(73)

Intervento sullo stile di vita

HbA1c iniziale >9,0%

Pochi eventi avversi o possibili

Usare con cautela

ASINTOMATICO SINTOMATICO

Duplice terapia

Triplice terapia

Aggiungere ointensificare insulina

Insulina

+

altri agenti

oppure

MONOTERAPIA

METGLP-1-RADPP-4-iAG-iSGLT2-iTZDSU/GlinidiSe dopo 3 mesi HbA1c>6,5% aggiungere unsecondo farmaco(duplice terapia)

HbA1c iniziale <7,5%

DUPLICE TERAPIA

MET o altro agente di prima linea

+

GLP-1-RADPP-4-iTZDSGLT2-iInsulina basaleColesevelamBromocriptinaAG-iSU/GlinidiSe non si raggiunge iltarget dopo 3 mesiprocedere con la tripliceterapia

TRIPLICE TERAPIAMET o altro agente

di prima linea+

GLP-1-RATZDSGLT2-iInsulina basaleDPP-4-iColesevelamBromocriptinaAG-iSU/GlinidiSe non si raggiunge iltarget dopo 3 mesiprocedere o intensificarela terapia insulinica

HbA1c iniziale ≥7,5%

Agen

te d

i se

cond

a lin

ea



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Figura 13. Linee Guida Canadesi. (Mod. da: Harper W, et al. Can J Diabetes 2013)(75)

AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI DI DIABETE TIPO 2Intervento sullo stile di vita (dieta e attività fisica) +/- Metformina

IN

TE

RV

EN

TO

S

UL

LO

S

TI

LE

D

I

VI

TA

A1C<8,5% A1C≥8,5% Iperglicemia sintomaticacon scompenso metabolico

Se non si raggiunge il target(2-3 mesi)

Iniziare immediatamente con Metformina. Considerare

un’iniziale combinazione con un altro ipoglicemizzante

Iniziare/Aumentare MetforminaSe non si raggiunge il target glicemico

Iniziare con Insulina+/- Metformina

RelativaEffettiClasse riduzione Ipoglicemia sul peso Altre considerazioni terapeutiche Costi

HbA1c

Inibitori α-glicosidasi ↓ Rara Neutro o ↓ Miglior controllo postprandiale, ++(Acarbosio) effetti avversi gastrointestinali

Incretino-mimetici:• DPP-4-i ↓↓ Rara Neutro o ↓ +++• GLP-1-RA ↓↓−↓↓↓ Rara ↓↓ Effetti avversi gastrointestinali ++++Insulina ↓↓↓ Sì ↑↑ Schemi terapeutici flessibili +/++++Secretagoghi insulina:• Meglitinide ↓↓ Sì ↑ Minor rischio di ipoglicemia, ma generalmente ++

richiede 3/4 dosi giornaliere• Sulfoniluree ↓↓ Sì ↑ Gliclazide e glimepiride sono associate a +

meno ipoglicemie rispetto a glibenclamide

TZD ↓↓ Rara ↑↑ Insufficienza cardiaca congestizia, edema, fratture, ++rari casi di cancro alla vescica (pioglitazone),problemi cardiovascolari (rosiglitazone), 6-12 settimane richieste per effetto massimo

Farmaci per ↓ No ↓ Effetti avversi gastrointestinali +++l’obesità (orlistat)

Se non si raggiunge il target glicemico

Aggiungere un agente di un’altra classe terapeutica o Aggiungere/intensificare regime insulinico

Aggiungere un farmaco più adatto al singolo individuo

Caratteristiche del paziente• Livello di iperglicemia• Rischio di ipoglicemia• Sovrappeso od obesità• Comorbidità (renale, cardiaca, epatica)• Preferenze e accesso al trattamento• Altro

Caratteristiche del farmaco• Efficacia e durata dell'effetto ipoglicemizzante• Rischio di ipoglicemia indotta• Effetto sul peso• Controindicazioni ed effetti avversi• Costo e copertura• Altro

Aggiungere il farmaco più adatto al singolo individuo

Apportare adeguamenti tempestivi per raggiungere l’obiettivo di HbA1c entro 3-6 mesi



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Conc

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e su

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za

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cui l

e Li

nee

Guid

a co

ncor

dano

Rigore scientifico nello sviluppo delle Linee Guida

0

1

2

3

4

5

6

7Yale, 2011

ADA/EASD, 2009 ICSI, 2010CDA, 2008

NICE, 2009

AACE/ACE, 2009

ADA/EDC, 2010

Joslin, 2009

IDF, 2008

Joslin, 2007

Partners, 2009

2010 30 40 50 60 70 80 90 100

Figura 14. Confronto fra rigore scientifico e conclusioni basate su evidenze di varie Linee Guida sulla terapia del diabetetipo 2. (Mod. da: Bennet WL, et al. Ann Intern Med 2012)(76)


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