UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II

Facoltà di Farmacia

Corso di studio in Informazione Scientifica sul Farmaco e sui Prodotti Diagnostici

LA SOLUZIONE SALINA IPERTONICA AL 3 %

Evidenze scientifiche e nuove indicazioni terapeutiche

Relatori Il candidato

Anna Aiello Rita Viola

Marianna Andreozzi

ANNO ACCADEMICO 2010-2011

Dedica

Introduzione

LA SOLUZIONE SALINA IPERTONICA AL 3%

Evidenze scientifiche e nuove indicazioni terapeutiche

La compromissione della clearance mucociliare è un fattore dominante non solo nella fibrosi cistica ma in tutte le patologie delle vie aeree e l’elemento

caratterizzante di tale disturbo è la perdita dell’idratazione. E’ dimostrato che l’esacerbazione delle patologie delle vie respiratorie deriva dal rallentamento della clearance mucociliare causata dalla disidratazione della ASL, spesso innescata da

infezioni virali. Così la terapia per mantenere l’idratazione dell’ASL diventa importante, non solo nei pazienti con fibrosi cistica,ma in tutte le malattie

respiratorie croniche. Le evidenze scientifiche in patologie quali la fibrosi cistica e la bronchiolite fanno immaginare un ruolo importante della soluzione salina

ipertonica………può essere questa una soluzione?

Indice

1 . Le infezioni respiratorie

1.1 Introduzione

1.2 Vie aeree e clearance mucociliare

1.3 Principali patologie delle alte vie respiratorie

1.4 Soluzione salina ipertonica nelle infezioni delle basse vie respiratorie

2. Bronchiolite

2.1Patogenesi

2.2 Fattori di rischio

2.3Diagnosi

2.4 Trattamento

2.5 Soluzione salina ipertonica nella bronchiolite

3. Fibrosi cistica

3.1 Segni clinici e diagnosi

3.2 Trattamento

3.3 Soluzione salina ipertonica nella fibrosi cistica

4. Broncopneumopatia cronico ostruttiva

4.1Sintomi

4.2 Fattori di rischio

4.3 Diagnosi

4.4 Trattamento

4.5 Soluzione salina ipertonica nella BPCO

5. Asma

5.1Fattori di rischio e diagnosi

5.2 Trattamento

5.3 Soluzione salina ipertonica nell’asma

6. Terapie farmacologiche

6.1 Sedativi

6.2 Terapia aerosolica

6.3 Agenti muco attivi

6.4 N-acetilcisteina

6.5 RhDnase

6.6 La medicina alternativa:omeopatia e fitoterapia

6.7 Lavaggio nasale:confronto isotonica-ipertonica

Conclusioni

1. Le infezioni respiratorie

1.1 Introduzione

Le malattie respiratorie croniche rappresentano un problema rilevante di salute pubblica in quanto costituiscono la seconda causa di morte su scala mondiale e la terza in Italia. Sono sotto diagnosticate e sottostimate pertanto sono molto più diffuse di quanto si ritenga. La bronco pneumopatia cronica ostruttiva (BPCO )è senz’ altro quella più diffusa incrementata dall’invecchiamento della popolazione e l’ abitudine al fumo,tanto che studi recenti preannunciano che per il 2020 essa diventi la terza causa di mortalità.1

Elemento comune di queste malattie è un'ostruzione cronica delle vie aeree causata o da un coinvolgimento diffuso delle loro porzioni periferiche (piccole vie aeree) come avviene più spesso, o più raramente da ostruzioni localizzate delle porzioni centrali (grandi vie aeree). Le funzionalità respiratorie sono garantite fino a quando l’albero tracheobronchiale e il tessuto polmonare mantengono inalterate le loro competenze atomo-funzionali. Una malattia da raffreddamento, rinite allergica, o patologie ostruttive possono compromettere l’equilibrio e creare deficit della funzione respiratoria e della clearance muco ciliare.

1.2 Vie aeree e clearance mucociliare

La clearance muco ciliare è un meccanismo di difesa che garantisce il trasporto del muco e la sua conseguente eliminazione dalle vie respiratorie. I requisiti necessari per l’efficacia della clearance muco-ciliare sono la composizione ottimale del muco ed una attività ciliare regolare. Il muco è costituito da una miscela di secrezioni provenienti dalla ghiandole sottomucose,dalle goblet cells e da altre cellule superficiali. Il principale costituente è l'acqua (95%), seguito da proteine (3%) e lipidi , sostanze inorganiche (2%). Si dispone sulla mucosa in due strati :una fase sol che circonda le ciglia (periciliare),contenente acqua, proteine a basso peso molecolare quali IgAs e lisozima; e una fase gel (epifase) che è a contatto diretto con l’aria inspirata, insolubile e ricca di sostanze ad elevato peso molecolare.

L’ epitelio respiratorio è prevalentemente composto da cellule ciliate ( 80 % circa) , mentre le cellule restati provvedono alla secrezione del muco 2(G.Nappi). Ciascuna cellula ciliata presenta sulla sua superficie apicale circa 200-250 ciglia, il cui diametro è di circa 250 nm. La lunghezza delle ciglia varia da 5 a 8 µm riducendosi man mano che si procede verso la periferia dell’albero bronchiale. Le

1 “La gestione clinica integrata della BPCO” Burson-Marsteller,edizione settembre 2011

2 “Influenza della crenoterapia sulla clearance muco ciliare in pazienti affetti da sindrome rinosinustica” .G. Nappi, I.G. Carrubba, S. De Luca, Universita’ degli studi di Milano

ciglia dell’epitelio respiratorio sono dotate di movimento e di norma battono ad una frequenza di circa 12 Hz (zona nasale) consentendo il drenaggio del muco, presente nelle vie aeree, verso l’esterno.

La detersione delle vie aeree si realizza sostanzialmente tramite due meccanismi: l'attività muco ciliare con un funzione primaria e la tosse capace di rimuovere sostanze irritanti . Essa è un meccanismo involontario stimolato dall'eccitazione di specifici recettori presenti lungo le pareti delle vie respiratorie e può insorgere anche come causa secondaria di specifiche malattie o derivare dal contatto con allergeni .

Le alterazioni del muco, soprattutto in senso di incremento volumetrico, possono facilmente inficiare il battito ciliare: ciò è tipico di molte pneumopatie croniche (BPCO, asma, fibrosi cistica, etc.) in cui si incrementano numero ed attività delle ghiandole mucosecernenti. Nei casi di ipersecrezione il muco si dispone a placche sulla superficie ciliare, e la presenza di muco in eccesso sottintende solitamente un processo patologico broncopolmonare. L'ipersecrezione bronchiale pertanto concorre a cronicizzare ed aggravare la malattia attraverso una serie di alterazioni anatomo-funzionali che partendo dall'infiammazione portano al ristagno delle secrezioni. Questo comporta la creazione di un circolo vizioso che facilita la colonizzazione batterica, l'infezione cronica, le frequenti riacutizzazioni e nuovamente ipersecrezione e ristagno. A tal riguardo gioca un ruolo importante anche l'interazione continua muco-batteri, che finisce per alterare le difese dell'ospite: il ristagno muco favorisce l'aderenza batterica alla mucosa, la deposizione delle sostanze terapeutiche a monte delle zone bersaglio (nelle vie aeree centrali), ostacola la diffusione agendo come barriera e limitando di conseguenza la biodisponibilità delle sostanze terapeutiche.

1.3 Principali patologie alte vie respiratorie

Le infezioni responsabili delle alte vie respiratorie colpiscono il distretto rino-sinuso-faringeo , in quanto sede di tre siti fisiopatologici:in senso antero-posteriore ,il complesso ostio-meatale (COM),il recesso sfenoetmoidale(RSE) e il rinofaringe(RF).La corretta ventilazione di queste tre “centraline fisiopatologiche” garantisce il” benessere” di tutto l’albero bronchiale. Nel momento in cui si ha un blocco di questo sistema la clearance mucociliare è compromessa e viene favorita la colonizzazione batterica. La congestione nasale rappresenta il primo segno di flogosi,a cui seguono complicanze infettive per una proliferazione batterica secondaria.

Le affezioni delle alte vie respiratorie comprendono un gruppo eterogeneo di patologie classificate generalmente in riniti,rino-sinusiti,e rino-faringiti ,le cui origini possono essere infettive e/o allergiche. Le alterazione che ne conseguono sono comuni :ristagno di muco,riduzione del Ph e delle Igs,alterazione clearance muco ciliare e iperreattività della mucosa. La terapia inalatoria sembra essere ad oggi la più appropriata per ripristinare i meccanismi funzionali dell’albero bronchiale perché trova indicazione in tutte le flogosi(acute,croniche).

1.4 Soluzione Salina Ipertonica nelle infezioni delle basse vie respiratorie La nebulizzazione della soluzione ipertonica è stata utilizzata per le indagini diagnostiche mediante induzione dell’espettorato . Si tratta di un metodo non invasivo e sicuro per valutare l’infiammazione delle vie aeree. La capacità dell’induzione dell’espettorato con la soluzione ipertonica è stata dimostrata in recenti pubblicazioni, un’eventuale costrizione delle vie respiratorie puo’ essere superata somministrando un agonista B2 adrenergico(esempio salbutamolo) 3. L’induzione dell’espettorato è sicura e il rischio di bronco costrizione sono accettabili purchè siano adottate precauzioni adeguate. Inoltre studi condotti sui bambini con fibrosi cistica hanno confermato la sicurezza dello sputo indotto senza rilevare un aumento di mediatori infiammatori rispetto ai campioni di espettorato “naturale” 4. Negli ultimi anni la soluzione ipertonica è stata valutata per i suoi effetti terapeutici quali attivazione della clearance mucociliare e azione anti-edemigena e dal momento che il suo utilizzo è ampliamente confermato e supportato nelle affezioni delle alte vie, si valuteranno l’efficacia e le evidenze cliniche nelle affezioni delle basse vie respiratorie.5 Si tratta di una nuova possibilità terapeutica nata dalle evidenze in due patologie: bronchiolite e fibrosi cistica. I benefici valutati in queste patologie hanno fatto vincere la diffidenza verso l’ipersalina sospettata di essere irritativa e spasmogena ed aperto a nuove valutazioni:attività antiossidante,immunostimolante , antiedemigena e antinfiammatoria.

3 “Safety of sputum induction” .Pizzichini E, Pizzichini MM, Leigh R, Djukanović R, Sterk PJ. Eur Respir J Suppl. Sep 2002

4 La sicurezza e l'uso di induzione dell'espettorato nei bambini con fibrosi cistica. Suri R, Marshall LJ, Wallis C, Metcalfe C, Shute JK, Bush A. Dipartimento di Pediatria respiratorie, Royal Brompton Hospital, London, UK.Pediatr Pulmonol. 2003 Apr; 35 (4) :309-13.

5 “Le flogosi ricorrenti del distretto rino-sinuso-faringeo”A. Francesco Caprisco ,G. Ciprandi, A. Varricchio,2008.

2. Bronchiolite

La Bronchiolite è una broncopatia ostruttiva acuta ad eziologia virale, a carattere prevalentemente epidemico stagionale; si manifesta come una virosi discendente dell'albero respiratorio e colpisce i bambini di età inferiore ai due anni. I virus responsabili di tale infezione sono:

1. Respiratorio Sinciziale (RSV) (50-90%)

2. Parainfluenzale (5-20%)

3. V. Influenzale

4. Adenovirus

5. Rhinovirus

6. Metapneumovirus(hMPV)

Le infezioni da Rsv sono molto piu’ frequenti e spesso per i bambini inferiori ai 60 giorni e con sintomi gravi è previsto il ricovero ospedaliero.6.

2.1 Patogenesi

Il RSV è un virus a RNA appartenente alla famiglia dei Paramyxovirus; si suddivide nei sottotipi A e B, sulla base delle differenze antigeniche delle glicoproteine di membrana F e G. La glicoproteina G è responsabile dell’aderenza del virus alle cellule respiratorie mentre la proteina F permette la penetrazione del virus nella membrana della cellula ospite . Il RSV infesta le cellule cilindriche epiteliali del naso e in 2-4 giorni può raggiungere le vie aeree inferiori; non dà viremia. Una volta penetrato nelle vie aeree del lattante, il virus si localizza a livello delle diramazioni più piccole, determinando infiammazione (infiltrato peribronchiale di linfociti e monociti) e necrosi cellulare. Alla necrosi dell'epitelio fa seguito un processo di rigenerazione di cellule che si accumulano all'interno del piccolo lume, insieme alle cellule della flogosi. Contemporaneamente, si assiste alla comparsa di edema della sottomucosa e dell'avventizia,dunque ne consegue una ostruzione delle piccole vie, con la comparsa di zone di atelectasia, di iperinsufflazione e spesso di piccole aree di addensamento. 7

6 “Infezione da virus respiratorio sinciziale nei bambini” Dawson-Caswell M, Muncie HL Jr. Louisiana State University Health Sciences Center, New Orleans, USA. mdawso@lsuhsc.edu .Am Fam Physician. 2011 Jan 15;83(2):141-6.

7“ Bronchiolite “Rossella Pecoraro, Lucia Spicuzza, Salvatore Leonardi Broncopneumoallergologia Pediatrica, Dipartimento di Pediatria Università degli Studi di Catania, Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology, Anno III numero 1 - gennaio 2010

2.2 Fattori di rischio

Questa malattia colpisce soprattutto i bambini di età inferiore ai 2 anni, costringendo spesso al ricovero ospedaliero quando contratta nei 6mesi. I fattori di rischio sono : prematurità, cardiopatie ,broncodisplasia ,pneumopatie croniche, immunodeficit, malattie metaboliche/neurologiche gravi , età <6settimane.I l virus determina nei bambini di eta’<3mesi nati prematuramente rischio di apnea e grave distress respiratorio. La maggior parte recupera senza complicazioni e non hanno ulteriori episodi di respiro sibilante(wheezing),ma è stato rilevato che nel 30-40 % dei casi si sviluppa una condizione di iperreattivita’ bronchiale.

2.3 Diagnosi La diagnosi è essenzialmente clinica e deve essere orientata sia al riconoscimento dei segni clinici della malattia sia alla valutazione della loro intensità.E’ necessario pertanto considerare aspetti quali l’ età del bambino,stagionalità,sintomi clinici. Tra i sintomi clinici si osservano: rinite, tosse, dispnea, respiro sibilante(wheezing); in casi più gravi cianosi, episodi di apnea e tachicardia. Per tanto è utile valutare la saturazione(SaO2), la frequenza respiratoria e cardiaca. Inoltre la diagnosi può essere effettuata mediante test eziologici quali isolamento colturale del virus in colture cellulari specifiche,ricerca di anticorpi specifici e test immunoenzimatici .

Infine l’esecuzione della radiografia può essere utile quando si sospetta la presenza di aree di addensamento (atelettasia) o per escludere anomalie congenite o altre patologie polmonari. La radiografia e i test di laboratorio non sono normalmente raccomandati,perché poco efficaci,ma possono essere utilizzati come strumento di supporto . 8

8 “Radiografia al torace nelle infezioni respiratorie acute” Swingler GH , Zwarenstein M . Cochrane Database Syst Rev. 2009 7; (4): CD001268. School of Child Adolescent e la salute, Università di Cape Town, ICH Building, Children Hospital della Croce Rossa bambini, Klipfontein Road, Rondebosch, Cape Town, South Africa, 7700

2.4 Trattamento

La terapia della bronchiolite è controversa riguardo all’uso di broncodilatatori, steroidi, adrenalina, antibiotici, anticorpi monoclonali 9. Tuttavia nessuno di questi trattamenti ha avuto un impatto significativo sui sintomi e il decorso della malattia. Le principali vie di controllo approvate in maniera unanime sono l’idratazione e l’ossigenoterapia.

Qualora si verificassero condizioni come aumento della frequenza respiratoria,febbre e inappetenza è necessario procedere con l’idratazione del soggetto mediante la somministrazione di liquidi per via orale o endovenosa 10

L’ossigenoterapia è indicata per soggetti che presentano la SaO2 < 91-92% e richiedono controlli in loco con pulsossimetria. La SaO2 ideale deve essere del 94% infatti la terapia può essere interrotta se è superato persistentemente tale valore. La riduzione del periodo di ospedalizzazione grazie all’ossigenoterapia è confermata da studi clinici. 11

Unico trattamento farmacologico ad avere dimostrato efficacia rispetto a placebo e altri broncodilatatori è la somministrazione di adrenalina per via inalatoria.12 .

9 “Bronchiolite ” Smyth RL,Openshaw PJ. Division of Child Health, Scuola di Medicina della Riproduzione e dello Sviluppo, Università di Liverpool, Alder Hey Children Hospital, il Liverpool L12 2AP, Regno Unito. rlsmyth@liv.ac.uk

10 “Diagnosi e test in bronchiolite: una revisione sistematica.”Bordolano WC , Viswanathan M , re VJ , SF Sutton , AM Jackman , Sterling L , Lohr KN .Dipartimenti di Pediatria e Chirurgia, Divisione di Medicina d'urgenza, Duke University Medical Center, DUMC Box 3096, Durham, NC 27710, USA. Clay.Bordley @ duke.edu. Arch Pediatr Adolesc Med. feb 2004, 158 (2) :119-26

11 “Effect of oxygen supplementation on length of stay for infants hospitalized with acute viral bronchiolitis.”Unger S, Cunningham S. Department of Respiratory and Sleep Medicine, Royal Hospital for Sick Children Edinburgh, Sciennes Rd, Edinburgh, EH9 1LF, United Kingdom. Pediatrics. 2008 Mar;121(3):470-5.

12 “Epinefrina per bronchiolite” Lisa Härtling , Kelly Russell F , Hema Patel ,Terry Klassen P , Yuanyuan Liang NOV 2003

L’utilizzo è previsto per:

Forme severe

Effetto anti-edema

Breve durata d’azione

Aumento della Pressione Parziale di O2

Aumento SaO2

Diminuzione delle resistenze totali inspiratorie ed espiratorie

Possibilità dell’effetto Rebound

Ci sono prove sufficienti per sostenere l’uso di adrenalina per il trattamento della bronchiolite per pazienti ricoverati e altre suggeriscono che l’adrenalina può essere preferita al salbutamolo e placebo tra i pazienti ambulatoriali.

A conferma dell’efficacia di adrenalina è stato effettuato un ulteriore studio 13 I risultati concludono che l’epinefrina ha ottenuto una risposta clinica leggermente maggiore rispetto al salbutamolo, dovuta alla vasocostrizione alfa-adrenergica in grado ridurre la congestione nasale.Si evidenziano anche miglioramenti a breve termine nel punteggio clinico,ma non ci sono effetti significativi sulla saturazione dell’ossigeno e il tasso di ricovero ospedaliero.

Numerosi studi sono stati effettuati per stabilire l’efficacia dei corticosteroidi per via inalatoria o via sistemica, sia da soli, che in associazione ai B2 agonisti sui seguenti parametri: durata degenza,punteggio clinico, frequenza respiratoria, SatO2, riaccessi in ospedale.14 Gli studi sugli steroidi hanno rilevato che:

Non sono efficaci per via aerosolica ;

Non sono utili nelle forme lievi anche nella somministrazione per via sistemica. La terapia combinata invece adrenalina-desametasone sembra avere risultati sulla riduzione dei ricoveri ambulatoriali,ma le evidenze sono ad oggi limitate. La terapia broncodilatatrice risulta parzialmente efficace nei bambini per la ridotta quota di muscolatura liscia presente nel lattante e nemmeno la presenza di flogosi 13 “ A meta-analysis of randomized controlled trials evaluating the efficacy of epinephrine for the treatment of acute viral bronchiolitis.” Hartling L, Wiebe N, Russell K, Patel H, Klassen TP. Arch Pediatr Adolesc Med. 2003 Oct;157(10):957-64. Review

14 “Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children.” Fernandes RM, Bialy LM, Vandermeer B, Tjosvold L, Plint AC, Patel H, Johnson DW, Klassen TP, Hartling L.Cochrane Database Syst Rev. 2010 Oct 6;(10):CD004878

neutrofila giustifica l’impiego di corticosteroidi inalatori. Inoltre il numero ridotto di partecipanti inclusi nello studio e l’incapacità di mettere in comune tutti i risultati clinici impediscono di formulare raccomandazioni forti 15

La terapia antibiotica invece non essendo supportata da prove certe non è raccomandata,a meno che non vi siano complicazioni quali polmonite batterica secondaria e insufficienza respiratoria 16.

Tutt’oggi nuove terapie sono state introdotte per la risoluzione di questa patologia,ciò nonostante i risultati clinici sono contestabili. Tra queste la ribavirina, surfactant e palivizumab.

La ribavirina è un nucleoside sintetico ad azione antivirale,usato per via inalatoria in bambini ospedalizzati per infezioni da VRS. Il suo uso è controverso sia per quanto riguarda l’efficacia della molecola,sia per il costo della terapia. Trials clinici17 dimostrano che la ribavirina puo’ ridurre la durata della ventilazione meccanica,l’incidenza di wheezing post-bronchiolite e la degenza ospedaliera. In assenza di RCT validi l’effetto della ribavirina deve essere ancora dimostrato,pertanto attualmente non deve essere usata nella terapia di routine della bronchiolite.

Nei bambini affetti da bronchiolite è stata riscontrata una riduzione dei livelli di proteina A e di fosfatidilcolina denaturata del surfactante. Nei soggetti intubati e ventilati meccanicamente la somministrazione di surfactante esogeno naturale si è dimostrata moderatamente efficace,pertanto va riservata ai casi piu’ gravi. I dati

15 “Inalazione corticosteroidi durante acuta bronchiolite nella prevenzione del wheezing post-bronchiolite. Fiore DJ , Ermers M , L Bont , van Woensel JB , Van Aalderen WM .Dipartimento di Pediatria, Medical Center Zaandam, Piazza Regina Juliana 58, Amsterdam, Paesi Bassi, 1500 EE Zaandam

16 “Antibiotici per bronchiolite nei bambini.”Spurling GK , Doust J , Del Mar CB , L Eriksson . Cochrane Database Syst Rev. 2011 Giu 15; (6): CD005189.Disciplina della medicina generale, Level 2, Edith Cavell Building, University of Queensland, Royal Hospital di Brisbane, Brisbane, Queensland, Australia, 4029.Cochrane Database Syst Rev. 2011; (6): CD005189

17 Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children.” Ventre K, Randolph AG.Primary Children's Medical Center, Division of Critical Care Medicine, 100 N. Medical Drive, Salt Lake City, Utah 84113, USA. kathleen.ventre@hsc.utah.edu. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD000181

attualmente disponibili sul tensioattivo non sono sufficienti a fornire stime attendibili sui suoi effetti nella bronchiolite virale acuta.18

Il palivizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1,in grado di ridurre i ricoveri ospedalieri di neonati con infezione da virus sinciziale. Lo studio controllato ha valutato la sicurezza , la tolleranza e l’esito clinico di una dose endovenosa (15mg/kg)19 .Il farmaco è ben tollerato e sicuro e ad oggi rimane l’unico prodotto autorizzato per ridurre la gravità della malattia nei pazienti pediatrici ad alto rischio.20

2.5 Soluzione salina ipertonica nella bronchiolite

Negli ultimi anni ha riscontrato ampi consensi una nuova scelta terapeutica: la soluzione salina ipertonica sterile al 3 %.L’utilizzo della soluzione ipertonica trova il razionale nella peculiare ostruzione bronchiolare grazie all’azione antiedemigena e al miglioramento della clearance mucociliare bronchiale. Studi clinici 21

hanno provato che la soluzione salina ipertonica nella bronchiolite agendo sul trasporto mucociliare e favorendo l’ eliminazione dei detriti intracellulari possa determinare una riduzione della carica virale e dell'infiammazione all'interno delle vie respiratorie. Dunque questo comporterebbe una riduzione della proliferazione batterica secondaria e a un miglioramento della qualità della vita quindi dei tempi di ospedalizzazione. Inoltre , l’inalazione di una soluzione salina ipertonica stimola espettorazione e tosse, aiutando così ad espellere il muco al di fuori dei bronchi e a migliora la funzionalità delle vie aeree nei bambini contagiati.

18 “Tensioattivi anomalie nei neonati con grave bronchiolite virale.”Dargaville PA , South M , McDougall PN .Dipartimento di Neonatologia, Royal Children Hospital, Melbourne, Australia .Arch Dis Child. 1996 Aug;75(2):133-6

19 “Sicurezza e la farmacocinetica della terapia palivizumab in bambini ospedalizzati con infezione da virus respiratorio sinciziale.”Sáez X-Llorens , Moreno MT , Ramilo O , Sánchez PJ , Top FH Jr , Connor EM ; MEDI-493 Gruppo di Studio .Divisione di Malattie Infettive, Ospedale del Niño, Università di Panama School of Medicine.

Pediatr Infect Dis J. ago 2004, 23 (8) :707-12.

20 “Sicurezza e la farmacocinetica della terapia palivizumab in bambini ospedalizzati con infezione da virus respiratorio sinciziale.”Sáez X-Llorens , Moreno MT , Ramilo O , Sánchez PJ , Top FH Jr , Connor EM ; MEDI-493 Gruppo di Studio .Divisione di Malattie Infettive, Ospedale del Niño, Università di Panama School of Medicine. Pediatr Infect Dis J. ago 2004, 23 (8) :707-12

21 “Nebulized hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants.”Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Wainwright C, Klassen TP.Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD006458

Nei bambini colpiti da bronchiolite virale si verifica un aumento della secrezione di muco,edema della sottomucosa,aumento dei livelli di ATPasi di conseguenza si ha: -riduzione della concentrazione di ATP extracellulare -perdita dell’inibizione del canale ENaC(aumenta l’assorbimento di Na) -perdita del controllo nella secrezione di Cl. Il muco in condizioni normali agisce come un “serbatoio” assorbe acqua in risposta ad un’eccessiva idratazione e incrementa la clearance muco ciliare piu’ del normale. Questa iperfunzionalità è dimostata in soggetti sani che hanno inalato la soluzione salina ipertonica. Al contrario evidenze cliniche hanno suggerito che quando la disidratazione dell’ASL si verifica in risposta ad un’infezione da RSV le concentrazioni extracellulari di ATP sono ridotte,il muco non è più in grado di rilasciare acqua alterando cosi lo strato di liquido periciliare.22 La somministrazione della soluzione salina può essere una terapia appropriata per ottenere : miglioramento dell’idratazione dell’ASL assorbimento di acqua dalla mucosa e sottomucosa (per ridurre l’edema), aumento della frequenza del battito ciliare aumento della concentrazione ionica nel muco e riduzione della repulsione. L’iperosmolarità della superficie liquida delle vie aeree puo’ indurre il rilascio di mediatori capaci di migliorare l’attività ciliare. Buoni risultati inoltre sono stati ottenuti con il trattamento combinato di epinefrina e soluzione ipertonica nei bambini ricoverati per bronchiolite 23. Sono stati coinvolti cinquanta due neonati che hanno ricevuto l’inalazione 1,5mg di epinefrina in 4ml della soluzione salina 0,9 % o 1,5mg di epinefrina in 4ml di soluzione ipertonica al 3%. Questa cura è stata ripetuta tre volte al giorno fino alle dimissioni con miglioramenti del punteggio clinico .E’ possibile dunque confermare che l’inalazione della soluzione salina 3% / 1,5 mg di adrenalina riduce i sintomi e la durata dell'ospedalizzazione del 25% rispetto al soluzione salina 0,9% / 1,5 mg di adrenalina. In un secondo studio controllato,in doppio cieco ne è stata rafforzata l’evidenza. 24

22 “Hypertonic Saline or High Volume Normal Saline for Viral Bronchiolitis: Mechanisms and Rationale”Avigdor Mandelberg, and Israel Amirav.Pediatric Pulmonology (2010)

23 “Nebulized 3% hypertonic saline solution treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis.” Mandelberg A, Tal G, Witzling M, Someck E, Houri S, Balin A, Priel IE.Pediatric Pulmonary Unit, The Edith Wolfson Medical Center, Holon, Israel. avigdorm@netvision.net.il Chest. 2003 Feb;123(2):481-7.

24 “Hypertonic saline/epinephrine treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis reduces hospitalization stay: 2 years experience.”Tal G, Cesar K, Oron A, Houri S, Ballin A, Mandelberg A.Pediatric Pulmonary Unit, Wolfson Medical Center, Holon, Israel. Isr Med Assoc J. 2006 Mar;8(3):169-73

3. Fibrosi cistica

Un’altra patologia che colpisce le basse vie del tratto respiratorio è la fibrosi cistica.

La fibrosi cistica è una malattia di origine genetica dovuta alla presenza nel corredo genetico dell'individuo di due mutazioni del gene CFTR .Si conoscono oggi più di 1800 mutazioni del gene CFTR,ma più frequente è la mutazione Delta F508 (o F508del). Ciò comporta alterazioni dei canali del Na + e Cl - : difetto nella secrezione di Cl- mediato da cAMP e eccessivo assorbimento di Na +. 25

3.1 Segni clinici e diagnosi

La fibrosi cistica è caratterizzata da ipersecrezioni dense che danneggiano particolarmente l'apparato respiratorio e quello digestivo. I sintomi più comuni sono: tosse ricorrente, ripetute infezioni delle vie aeree, diarrea persistente e magrezza (o difficoltà di crescita nell'infanzia). Questi sintomi non sono specifici della fibrosi cistica, per questo spesso viene confusa con altre malattie.

Bronchi e polmoni sono interessati da bronchiti e broncopolmoniti ricorrenti, sostenute da batteri particolari: Pseudomonas aeruginosa e Stafilococco aureo in particolare. La permanenza di questi batteri determina infezione e infiammazione cronica dei polmoni con un deterioramento progressivo e un declino graduale della funzionalità respiratoria .Alterazioni caratteristiche dell'apparato respiratorio sono le bronchiectasie (dilatazioni flaccide dei bronchi); le atelettasie (zone polmonari addensate per collasso degli alveoli a causa dell'ostruzione completa di qualche bronco); l'enfisema ostruttivo (intrappolamento d'aria in alcune zone del polmone a causa di ostruzioni parziali di alcuni bronchi). 26

La diagnosi di fibrosi cistica si fa in base al test del sudore, un test che misura la concentrazione di sale nel sudore(in mmol/L),perché i livelli di elettroliti aumentano nei pazienti CF .Uno studio 27 definisce linee guida da seguire durante il test che può 25 “Pharmacologic Treatment of Abnormal Ion Transport in the Airway Epithelium in cystic fibrosis .Joseph Robinson,

William D. Bennett and Richard C. Boucher

Michael R. Knowles, Kenneth N. Olivier, Katherine W. Hohneker Chest 1995;107;71S-76S

26

www.fibrosicisticaricerca.it

27 “ French guidelines for sweat test practice and interpretation for cystic fibrosis neonatal screening”Sermet-Gaudelus I, Munck A, Rota M, Roussey M, Feldmann D, Nguyen-Khoa T. Groupe de travail "Dépistage néonatal" de la Fédération des centres de ressources et de compétences de la mucoviscidose. ” Arch Pediatr. 2010 Sep;17(9):1349-58. Epub 2010 Aug 16.

essere effettuato sui bambini di peso>3kg e che abbiano almeno 3settimane vita. Il sudore è stimolato nei soggetti attraverso la somministrazione transdermica di pilocarpina mediante ionoforesi: livelli di cloruro <30mmol/L esclude fibrosi cistica ,a 60mmol/L o più supporta la diagnosi di fibrosi,valori compresi tra 30 e 60mmol/L sono anomali e richiedono altre indagini.

La diagnosi di fibrosi cistica oggi in Italia si fa soprattutto in base a procedure di screening neonatale della malattia, piuttosto che in base ai sintomi. 3.2 Trattamento La terapia farmacologia si fonda essenzialmente su antibiotici volti a curare le infezioni respiratorie e da Pseuomonas Aeuriginosa per contenere la carica microbica e migliorare il corso della malattia. La tobramicina per via inalatoria si è dimostrata efficace in tali condizioni sia per i suoi benefici clinici che per la sicurezza del farmaco. 28 L’inalazione offre la facilità della somministrazione per periodi prolungati diminuendo gli episodi di ricovero ospedaliero e l’uso di antibiotici sistemici nei pazienti affetti da fibrosi cistica. Inoltre studi recenti 29suggeriscono che l’inalazione della polvere di mannitolo aumenta la funzione polmonare e riduce la frequenza di esacerbazioni nella fibrosi. Il mannitolo agisce con meccanismi diversi tra cui rilevante è l’azione ipertonica ne consegue un aumento del gradiente osmotico e richiamo di acqua dal tessuto idratando così le vie aeree . 3.3 Soluzione salina nella fibrosi cistica Studi recenti hanno dimostrato che la soluzione salina ipertonica è ben tollerata, migliora la funzionalità polmonare,riduce la riacutizzazione e migliora la qualità della vita dei soggetti CF. Nella fibrosi cistica la mutazione del CFTR provoca alterazioni dei canali del Na + e Cl - con insufficienza della clearance muco ciliare.

28 “Tobramycin for the treatment of bacterial pneumonia in children.”Bothra M, Lodha R, Kabra SK.All India Institute of Medical Sciences, Department of Pediatrics , New Delhi 110029 , India +91 11 2659 4610 ; skkabra@hotmail.com. Expert Opin Pharmacother. 2012 Mar;13(4):565-71. Epub 2012 Feb 1

29 “Inhaled mannitol for the treatment of cystic fibrosis.”Hurt K, Bilton D.Department of Cystic Fibrosis, Royal

Brompton Hospital, Sydney Street, London, SW3 6NP, UK. Expert Rev Respir Med. 2012 Feb;6(1):19-26.

In condizioni normali l’altezza del liquido periciliare (7micron) consente alla ciglia attraverso il battito ciliare di spostare lo strato di muco sovrastante garantendo l’idratazione. L’equilibrio tra la secrezioni di cloro controllata dal CFTR e l’assorbimento di Na + mediato dal ENaC mantiene lo strato periciliare intatto sostenendo la funzionalità della clearance mucociliare. In assenza di CFTR la secrezione di Cl è ridotta insieme all’assorbimento di Na +. Lo squilibrio di ioni attivi favorisce la riduzione netta di sale e acqua dalla superficie delle vie aeree .Lo stato di Asl si riduce così a 4micron e compromette il battito ciliare. Il ripristino della normale clearance muco ciliare nelle vie aeree può avvenire agendo su questi meccanismi di trasporto ionico alterati:aumentando la secrezione di Cl- e/o diminuendo l’assorbimento di Na+.L’aggiunta di osmoliti al dominio apicale ,come la soluzione salina ipertonica genera una forza osmotica necessaria al richiamo di liquidi nell’epitelio delle vie aeree , permeabile all’acqua(l’epitelio così abbassa le resistenze e aumenta le acquaporine).30

Il gradiente di concentrazione di NaCl prodotto dal deposito della soluzione nebulizzata nell’ASL viene dissipato lentamente,questo perche nelle vie aeree affette da CF sono attivi solo i canali del Na + rispetto alle vie aeree sane che esprimono i canali del Na + e Cl -.

30 “Pharmacologic treatment of abnormal ion transport in the airway epithelium in cystic fibrosis” Knowles MR, Olivier KN, Hohneker KW, Robinson J, Bennett WD, Boucher RC.Department of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill. Chest. 1995 Feb

Secondo lo studio condotto da Elkins and Bye 31grazie all’azione della soluzione ipertonica l’ASL può aumentare 20volte subito dopo l’inalazione e rimanere 4volte maggiore dopo 4 ore dall’inalazione. Ciò consentirà di ripristinare il battito ciliare e un’efficiente clearance con una velocità di trasporto anche maggiore di quella fisiologica. L’uso regolare della soluzione migliora a lungo termine la funzionalità polmonare e la qualità della vita dei pazienti CF ed essendo un trattamento poco costoso è ben accettato. Inoltre attraverso altri studi è emerso che la soluzione da sola migliora la FEV1, FVC e i sintomi respiratori rispetto ai pazienti pre-trattati con amiloride.32

Nei soggetti affetti da fibrosi cistica la riduzione di acqua nell’ASL e la conseguente concentrazione di mucine da un lato crea un biofilm dove i germi possono proliferare riducendo l’intervento di meccanismi difensivi. L’infiammazione che ne deriva è caratterizzata da un aumento di neutrofili che rilasciano proteasi ed elastasi che danneggiano l’epitelio. I neutrofili inoltre liberano molecole di Dna e actine citoscheletriche che legano mucoproteine e aumentano ulteriormente la viscosità e la densità del muco .La soluzione ipertonica dissocia il DNA dalle mucoproteine e permette l’azione delle proteasi33.La sua inalazione ripristina l’idratazione delle vie aeree.

31 “Inalato soluzione salina ipertonica come terapia per la fibrosi cistica" Elkins MR , PT Bye .Royal Prince Alfred Hospital, Australia. Curr Opin Pulm Med. 2006 Nov

32 “Mucus clearance and lung function in cystic fibrosis with hypertonic saline.”Donaldson SH, Bennett WD, Zeman KL, Knowles MR, Tarran R, Boucher RC.University of North Carolina at Chapel Hill Cystic Fibrosis Research and Treatment Center, Chapel Hill 27599, USA. scott_donaldson@med.unc.edu N Engl J Med. 2006 Jan 19; Cochrane Database Syst Rev. 2009

33 “Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease” Boucher RC. CF/Pulmonary Research and Treatment Center, The University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599-7248, USA. rboucher@med.unc.edu. J Intern Med. 2007 Jan;261(1):5-16

Inoltre un’altra azione della soluzione ipertonica nebulizzata è quella di diminuire IL-8 nell’espettorato dei pazienti affetti da fibrosi 34. In questo recente studio viene valutato l’effetto antinfiammatorio della soluzione ipertonica al 7% nei soggetti Cf che hanno mostrato alti livelli di IL-8,importante chemochina infiammatoria. Quest’ultima presente nelle secrezioni respiratorie è protetta dalla degradazione proteolitica dal legame ai glicosaminoglicani, rimanendo così attiva. I risultati evidenziano che la soluzione ipertonica interrompe l’interazione tra glicosaminoglicani e IL-8,rendendo quest’ultima suscettibile alla degradazione proteolitica. In questo modo si riduce anche la chemiotassi neutrofila e si facilita la risoluzione dell’infiammazione.

Da un ulteriore studio si è evidenziato35 un aumento dei livelli di glutatione (GSH) e isocianato(SCN) nello strato fluido di rivestimento epiteliale dopo somministrazione della soluzione ipertonica. Si tratta di due fattori tiolici protettivi CFTR-dipendenti nei confronti del danno ossidativo. Nella fibrosi l’alterazione del gene CFTR determina elevata attività della mieloperossidasi (MPO) e produzione di acido ipocloroso (HClO).Un eccesso di HClO nei polmoni senza un’adeguata produzione di antiossidanti(GSH e SCN) può condurre a un danno epiteliale e una risposta infiammatoria non regolata. La terapia con soluzione salina ipertonica incrementa l’idratazione dello strato fluido,migliora la clearance non solo nella fibrosi cistica,ma anche nella BPCO,asma e polmonite ;tuttavia il meccanismo esaminato in vitro è incerto .

34 “Nebulizzata soluzione salina ipertonica diminuisce IL-8 nell'espettorato dei pazienti affetti da fibrosi cistica .”Reeves EP , Williamson M , O'Neill SJ , Greally P , McElvaney NG .Respiratory Research Division, Department of Medicine, Royal College of Surgeons in Irlanda, Beaumont Hospital di Dublino 9, Irlanda. emerreeves@rcsi.ie. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Giu 1

35 “Hypertonic saline increases lung epithelial lining fluid glutathione and thiocyanate: two protective CFTR-dependent thiols against oxidative injury”Gould NS, Gauthier S, Kariya CT, Min E, Huang J, Brian DJ.Department of Medicine, University of Colorado Denver, Aurora, CO 80045 USA. Respir Res. 2010 Aug 27

4. Broncopneumopatie croniche ostruttive (BPCO)

Il termine "malattia polmonare cronica ostruttiva" ("chronic obstructive pulmonary disease" - COPD) è indicato per definire diverse patologie croniche-ostruttive. In questo ambito si distinguono entità diverse per manifestazioni cliniche, alterazioni anatomo-patologiche, prognosi e che richiedono terapie diverse. La Global iniziative for chronic obstructive lung disease(GOLD) ha cercato di fornire linee guida per migliorare la prevenzione e la gestione della BPCO a livello mondiale. Il piano comprende: 1)valutare e monitorare la malattia 2)ridurre i fattori di rischio 3)trattamento della patologia 4)gestire le riacutizzazioni. Il criterio spirometrico richiesto per la diagnosi di BPCO è un rapporto FeV1/Fvc <0.7dopo broncodilatatore. La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia che si sviluppa lentamente negli anni, con ostruzione delle vie aeree (bronchi e bronchioli) che causa una limitazione del flusso aereo non completamente reversibile. Tale riduzione del flusso è di solito progressiva ed associata ad una risposta infiammatoria polmonare in seguito all'inalazione di particelle (fumo di sigaretta ) o gas nocivi (inquinamento atmosferico).

36

4.1 Sintomi

I principali sintomi della BPCO sono: dispnea quotidiana, che si accentua con gli sforzi, tosse ed espettorazione cronica. I sintomi sono in pratica gli stessi dell' asma, dalla quale si differenzia proprio per la irreversibilità della limitazione del flusso aereo .Spesso non sono percepiti come segnali possibili di BPCO ,ma vengono associati a semplici infezioni respiratorie. La tosse cronica e l’espettorazione precedono spesso di anni la comparsa della riduzione del flusso aereo espiratorio, sebbene non tutti i soggetti che presentano tosse ed espettorazione svilupperanno poi la BPCO.

36 "Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)" pubblicato dal National Institutes of Health - National Heart, Lung and Blood Institute - nel 2001 (Pubblicazione n. 2701, aprile 2001)

E’ possibile distinguere diversi stadi della malattia:

FASE 1 BPCO lieve:

lieve limitazione del flusso aereo (FEV 1 / FVC <0.70, FEV 1 > 80% del predetto).Si ha tosse cronica e espettorato, ma non sempre.

FASE 2 BPCO moderata :

peggioramento della limitazione del flusso aereo (FEV 1 / FVC <0.70,

50% < FEV 1<80% del predetto), con dispnea tipicamente da sforzo e tosse ed espettorazione talvolta anche presente. Questa è la fase in cui i pazienti richiedono l’attenzione medica a causa dell’aggravamento della loro malattia.

FASE 3BPCO grave :

ulteriore peggioramento della limitazione al flusso aereo (FEV 1 / FVC <0.70, 30%

< FEV 1 <50% del predetto), una maggiore mancanza di respiro, capacità di esercizio ridotta, senso di fatica, e le riacutizzazioni ripetute, che quasi sempre hanno un impatto sulla qualità della vita dei pazienti.

FASE 4 BPCO molto severa :

grave limitazione al flusso aereo (FEV 1 / FVC <0.70, FEV 1 <30% del predetto o FEV 1 <50% del predetto accompagnata da insufficienza respiratoria cronica L'insufficienza respiratoria può anche portare ad effetti sul cuore e indurre insufficienza cardiaca destra. In questa fase, la qualità della vita è notevolmente compromessa e le riacutizzazioni possono essere un pericolo per la vita del paziente. 37

4.2 Fattori di rischio

Il più importante fattore di rischio della BPCO è il fumo di sigaretta ma anche l'esposizione passiva a questo contribuisce all'insorgenza dei sintomi respiratori della BPCO. I fumatori hanno una maggiore prevalenza di sintomi respiratori,alterazioni della funzione polmonare,e un aumento del declino del Fev1 e mortalità.

37 “Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary.” Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, Fukuchi Y, Jenkins C, Rodriguez-Roisin R, van Weel C, Zielinski J; Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Sep 15;176(6):532-55. Epub 2007 May 16.

Sono stati identificati anche altri fattori responsabili della patologia quali: esposizione a polveri occupazionali (organiche e inorganiche), sostanze chimiche ,inquinamento ambientale, deficit genetico di un fattore protettivo alfa1-antitripsina. Quest’ultima viene prodotta solitamente nel fegato, ma l’azione principale è quella di proteggere il polmone contro i danni proteolitici da elastasi neutrofile. La mutazione che colpisce l’alfa1-antitripsina ne provoca una sua riduzione nel siero e aumenta il rischio di enfisema.38

4.3 Diagnosi

La diagnosi clinica di BPCO dovrebbe essere intrapresa per tutti coloro che presentano:

• Dispnea. Questa condizione genera disabilità e ansia e può presentarsi in varie forme. Quando essa peggiora nel tempo è definita progressiva, se essa si manifesta quotidianamente invece è da considerarsi persistente. La dispnea è talvolta alimentata in condizioni di sforzo fisico.

• eccessiva produzione di muco,provocata da iperplasia delle cellule delle ghiandole mucose

• tosse cronica presente quotidianamente oppure in modo intermittente.

La tosse è provocata dall'accumulo di secrezioni(stimolate dalla iper- produzione di muco) e da una ridotta attività ciliare . L’infiammazione delle vie aeree è causata dall'iperplasia-ipertrofia delle ghiandole mucosecernenti che comporta importanti alterazioni: infiltrato infiammatorio della mucosa e sottomucosa, edema, fibrosi peribronchiale, tappi di muco endoluminali e iperplasia della muscolatura liscia. Un’anamnesi dettagliata del paziente e l’esame fisico sono strumenti di supporto che possono contribuire a delimitare un quadro più chiaro della malattia. La diagnosi deve essere confermata da un esame spirometrico e risultati ottenuti sono messi a confronto con valori di riferimento sulla base di età, sesso e altezza. La spirometria è un esame non invasivo che quantifica il volume della capacità vitale (quantità dell’aria inspirata e espirata) attraverso la misurazione della Capacità Vitale Forzata (CVF) e Volume Espiratorio Forzato in un Secondo (FEV1)e calcolando il rapporto FEV1/CVF. I pazienti affetti da BPCO presentano tipicamente una riduzione sia del FEV1 che del rapporto FEV1/CVF. Il valore soglia di questo rapporto è < 0.7questo parametro fisso provoca potenziale sovradiagnosi di BPCO negli anziani e la sottodiagnosi nei giovani, perché FEV1 diminuisce con l'invecchiamento con FEV / FVC <0,7 in più del 20% di anziani sani. La diagnosi tuttavia non deve tener conto solo dei risultati spirometrici, ma valutare anche i sintomi e ampliare le

38 “α1-antitrypsin deficiency” James K Stoller ,Loutfi S Aboussouan . The Lancet, Volume 365, Issue 9478, Pages 2225 - 2236, 25 June 2005

indagini39.Infatti,bassi valori di flusso espiratorio non sono presenti solo in corso di BPCO, ma anche in altre malattie polmonari o essere conseguenza di test imprecisi.

4.4 Trattamento

La BPCO è una malattia progressiva,la funzione polmonare è compromessa nel tempo per questo è necessario monitorarla per individuare complicazioni e adattare la terapia giusta. Il trattamento farmacologico può prevenire e controllare i sintomi, ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni, migliorare lo stato di salute e la tolleranza allo sforzo . Per prevenire l'insorgenza e l'evoluzione della BPCO è di fondamentale importanza ridurre l'esposizione complessiva al fumo di tabacco, alle polveri in ambito professionale e all'inquinamento degli ambienti interni ed esterni. In particolare, la sospensione dell'abitudine tabagica è considerata, nella maggior parte delle persone, l'intervento più efficace ed economicamente più vantaggioso per ridurre il rischio di sviluppare la BPCO e arrestarne la progressione. I broncodilatatori sono utili per il trattamento sintomatico e aumentano la capacità di esercizio senza cambiamenti significativi di FEV1. Gli effetti collaterali sono dose-dipendenti,ma si risolvono dopo sospensione del trattamento. I farmaci più utilizzati sono b2-agonisti,anticolinergici e metilxantine in rapporto alla disponibilità e alla risposta del paziente. Il trattamento regolare con broncodilatatori a lunga durata è più efficace e conveniente rispetto a quello con broncodilatatori di breve durata. Ciò è supportato somministrando tiotropio in pazienti con BPCO per un anno. I risultati concludono che tiotropio si è dimostrato efficace nel migliorare la dispnea,le riacutizzazioni e la funzione polmonare,superando di gran lunga i benefici visti con ipratropio.40 Tra le terapie broncodilatatrici evidenze cliniche riportano che il trattamento regolare con glucocorticoidi inalatori non modifica a lungo termine il declino della funzione polmonare,tuttavia può essere utilizzato nei pazienti con FEV1 < 50% del predetto e ripetute riacutizzazioni. Ciò è stato confermato valutando l’effetto del triamcinolone

39 “Diagnostic management of chronic obstructive pulmonary disease” B.D.L. Broekhuizen, A.P.E. Sachs, A.W. Hoes, T.J.M. Verheij, K.G.M. MoonsBroekhuizen, et al. Diagnosing COPD. January 2012 , vol.70.

40 “Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium” Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, Bantje TA, Kesten S, Korducki L, Cornelissen PJ. Eur Respir J 2002;19:209–216

per via inalatoria nei soggetti affetti da BPCO41. I risultati ottenuti confermarono invece un miglioramento dei sintomi respiratori e della reattivita’ delle vie aeree. Non è possibile confermare la relazione dose-risposta e la sicurezza della somministrazione di glucocorticoidi inalatori nella BPCO per lunghi periodi di tempo.

L’uso di glucocorticoidi orali(come prednisolone) per il trattamento delle riacutizzazioni BPCO è dimostrato dai risultati clinici,tuttavia l’incertezza sul dosaggio e gli effetti collaterali suscitano ancora dubbi.42

I vaccini antinfluenzali possono ridurre l'incidenza di malattie gravi e la morte in circa il 50% dei pazienti con BPCO. Devono essere somministrati ogni anno, una volta (in autunno) o due volte (in autunno ed inverno). Non sono al momento disponibili dati che raccomandino l'uso su larga scala del vaccino pneumococcico in pazienti con BPCO.43

Gli antibiotici sono usati nel caso di BPCO moderata-grave riducono potenzialmente mortalità e morbilità ,ma essendo disponibili pochi dati clinici non sono tuttavia raccomandati.44

L’uso dei mucolitici è controverso in quanto i pazienti con espettorato viscoso possono trarne beneficio, nonostante ciò non sono sempre raccomandabili a causa di risposte eterogenee.45

41 “Effetto di triamcinolone per via inalatoria sul declino della funzione polmonare in malattia polmonare ostruttiva cronica.”Lung Health Study Research Group . N Engl J Med. 28 dicembre 2000, 343 (26) :1902-9.

42 “COPD exacerbations in general practice: variability in oral prednisolone courses”.de Vries M , Berendsen AJ , Meyer HE , Kerstjens HA , van der Molen T. BMC Fam. Pract. 2012 12 gennaio, 13 (1): 3.

43 “The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community” Nichol KL, Margolis KL, Wuorenma J, Von Sternberg T. N Engl J Med 1994;331:778–784

44 “Antibiotics as immunomodulant agents in COPD”.Blasi F, Mantero M, Aliberti S. Curr Opin Pharmacol. 2012 Feb 7

La riabilitazione e l'ossigenoterapia rappresentano ad oggi trattamenti innovativi non farmacologici in grado di migliorare la qualità della vita dei pazienti.

La riabilitazione polmonare è un intervento per i soggetti affetti dalle malattie respiratorie integrato nel trattamento personalizzato del paziente .E’ stato progettato per ridurre i sintomi,ottimizzare lo stato funzionale ,migliorare le prestazioni fisiche e la qualità della vita del soggetto.46

L’ossigenoterapia prevede la somministrazione di ossigeno a lungo termine (> 15 ore al giorno) a pazienti con insufficienza respiratoria cronica. Ha dimostrato di incrementarne la sopravvivenza ed ha un effetto favorevole sulla pressione arteriosa polmonare, sulla policitemia (ematocrito > 55%), sulla capacità di esercizio, sulla meccanica polmonare e sullo stato mentale. L'obiettivo principale dell'ossigenoterapia è di aumentare la pressione parziale dell'ossigeno ad almeno 8.0 kPa (60 mm Hg) e/o determinare una saturazione dell'ossigeno (SaO2) almeno del 90%, che preserverà la funzionalità degli organi vitali assicurando un adeguato rilascio di ossigeno47. L'ossigenoterapia a lungo termine è generalmente somministrata ai pazienti con BPCO grave se:

• la PaO2 < o uguale 55 mm Hg o la saturazione dell'ossigeno è dell' 88% o più bassa, con o senza ipercapnia

45 “Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force” Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, Paoletti P, Gibson J, Howard P, Yernault JC, Decramer M, Higenbottam T, Postma DS, et al.Eur Respir J. 1995 Aug;8(8):1398-420.

46 “American Thoracic Society/European Respiratory Society statement on pulmonary rehabilitation.” Nici L, Donner C, Wouters E, Zuwallack R, Ambrosino N, Bourbeau J, Carone M, Celli B, Engelen M, Fahy B, Garvey C, Goldstein R, Gosselink R, Lareau S, MacIntyre N, Maltais F, Morgan M, O'Donnell D, Prefault C, Reardon J, Rochester C, Schols A, Singh S, Troosters T; ATS/ERS Pulmonary Rehabilitation Writing Committee. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jun 15;173(12):1390-413.

47 “Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary.” Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, Fukuchi Y, Jenkins C, Rodriguez-Roisin R, van Weel C, Zielinski J; Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Sep 15;176(6):532-55. Epub 2007 May 16.

• la PaO2 è compresa fra 55 mm Hg e 60 mm Hg, o una SaO2 dell'89%, se vi è evidenza di ipertensione polmonare, di edemi periferici che suggeriscono la presenza di scompenso cardiaco congestizio o di policitemia.

L’ossigenoterapia offre importanti benefici a breve e lungo termine nei pazienti con BPCO e grave ipossiemia. I benefici immediati comprendono una riduzione dell’ ipossiemia e dispnea,miglioramento delle capacità di esercizio fisico e della continuità del sonno. A lungo termine invece sembra ottimizzare la sopravvivenza dei pazienti e causa una lieve riduzione della pressione arteriosa polmonare. Inoltre alcuni studi hanno dimostrato nei soggetti con ipossiemia da lieve a moderata non si ha una riduzione della mortalità,ma si possono avere miglioramenti del tono dell’umore,delle funzioni neuro cognitive e delle condizioni di vita.48

Per una diagnosi completa si ricorre all’utilizzo dell’analisi dell’espettorato indotto, un potenziale strumento clinico per l’ indagine e la gestione delle malattie ostruttive(BPCO, asma, bronchiectasie). Risulta spesso complesso differenziare l’asma dalla BPCO in quanto i profili fisiologici e infiammatori sono simili. Basti pensare che la BPCO differisce dall’ asma per la sua natura progressiva e di un’ ostruzione non reversibile delle vie aeree , mentre l'asma possiede un certo grado di reversibilità con iperreatività in maggior parte dei casi. Lo scopo di induzione dell'espettorato è quello di raccogliere un campione adeguato di secrezioni delle vie respiratorie inferiori, nei soggetti che non producono espettorato spontaneamente , al fine di studiare le caratteristiche dell’ infiammazione. L’analisi dell’espettorato di BPCO evidenzia un’infiammazione neutrofila,con aumento di proteasi, mieloperossidasi, elastasi che consentono di valutare la gravità clinica.49

4.5 Soluzione salina ipertonica nella BPCO

L'inalazione della soluzione salina ipertonica nebulizzato dopo premedicazione con broncodilatatori potrebbe favorire l’espettorazione delle secrezioni.

48 “Oxygen therapy in chronic obstructive pulmonary disease.”Kim V, Benditt JO, Wise RA, Sharafkhaneh A. Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Temple University School of Medicine, Philadelphia, PA 19140, USA. victor.kim@tuhs.temple.edu.Proc Am Thorac Soc. 2008 May 1;5(4):513-8

49 “Sputum analysis in diagnosis and management of obstructive airway diseases.” Lacy P, Lee JL, Vethanayagam D. Pulmonary Research Group, Department of Medicine, University of Alberta Edmonton, AB, Canada.Ther Clin Risk Manag. 2005 Sep;1(3):169-79.

La soluzione salina ipertonica per via inalatoria viene utilizzata per lo stimolo bronchiale e induzione dell'espettorato nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Il meccanismo con cui agisce la soluzione dopo inalazione non è ben chiaro, probabilmente l’aumento di osmolarità’ nello strato liquido delle vie aeree incrementa la permeabilità vascolare nella mucosa bronchiale e induce la produzione di muco dalle ghiandole della sottomucosa.

Non ci sono studi clinici che dimostrano il valore terapeutico della soluzione ipertonica in questa patologia,ma le evidenze cliniche confermano risultati positivi. Questo perché le alterazioni fisiologiche come l’ipersecrezione del muco,ristagno,l’ostruzione accomunano quasi tutte le patologie respiratorie per cui i miglioramenti che si evidenziano nella fibrosi,bronchiolite in seguito a somministrazione della soluzione ipertonica potrebbero trovare riscontro anche nella BPCO. La conferma dell’efficacia terapeutica della soluzione ipertonica mediante studi clinici controllati è una sfida da intraprendere anche per aprire la strada a nuovi approcci terapeutici.

5. Asma L’asma bronchiale è definita dalla Global Initiative for asthma come “una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree,associata ad iperreattività bronchiale,episodi ricorrenti di respiro sibilante,dispnea,senso di costrizione toracica e tosse”. 50 Colpisce sia bambini che adulti e molto spesso i sintomi sono sottovalutati per cui molti soggetti sono inconsapevoli dell’infezione. Gli elementi cellulari principalmente coinvolti nell’infiammazione delle vie aeree nell’asma sono eosinofili, mastociti e linfociti T. Gli eosinofili aumentano notevolmente nelle vie aeree sono in grado di produrre e rilasciare IL-3, IL-4 ,e proteine basiche. I mastociti attivati rilasciano mediatori broncocostrittori (istamina, cisteinilleucotriene, prostaglandina D2); e i lifociti T promuovono l’interazione tra le diverse cellule infiammatorie grazie al rilascio di citochine. 51 Questi mediatori causano la contrazione del muscolo liscio delle vie aeree e inducono numerose alterazioni a livello del tessuto su cui agiscono. In risposta alle lesioni infiammatorie, l’epitelio delle vie aeree tende a reagire producendo un ispessimento della membrana basale. Inoltre, si verificano altre alterazioni strutturali, come

50 GINA Workshop Report (Updated 2006). Global strategy for asthma management and prevention. National Institute ofHealth; National Heart, Lung and Blood Institute. U.S.A.

51 “Infection, eosinophilia and childhood asthma”. Kim CK, Callaway Z, Fujisawa T. Asthma & Allergy Center, Department of Pediatrics, Inje University Sanggye Paik Hospital, Seoul 139-707, Korea.Asia Pac Allergy. 2012 Jan;2(1):3-14. Epub 2012 Jan 31

l’ipertrofia e l’iperplasia delle cellule muscolari lisce delle vie aeree e l’aumento di volume delle ghiandole della sottomucosa bronchiale. Il processo infiammatorio indotto dai diversi tipi cellulari causa alterazioni strutturali delle vie aeree quali: desquamazione epiteliale, ispessimento della membrana basale sottoepiteliale e aumento della vascolarizzazione della parete.52

5.1 Fattori di rischio e diagnosi I fattori di rischio possono essere molteplici : predisposizione genetica,atopia, iperreattività bronchiale e fattori ambientali (allergeni, infezioni delle vie respiratorie, inquinamento atmosferico). La comparsa della crisi asmatica è dovuta all’esposizione al fumo di sigaretta,variazioni climatiche,stress che possono creare un restringimento delle vie aeree. La diagnosi dell’asma si basa sull’anamnesi del paziente e la descrizione della sintomatologia tipica. La storia clinica è caratterizzata da episodi di peggioramento della sintomatologia asmatica che si presentano con frequenza e gravità variabili. Le riacutizzazioni asmatiche o “crisi asmatiche” vengono definite come episodi caratterizzati da sintomi quali tosse, respiro sibilante, senso di costrizione al torace e dispnea, che possono presentarsi singolarmente o associati. Molto spesso i sintomi compaiono o si aggravano nelle ore notturne o nelle prime ore del mattino. Per una buona indagine diagnostica è necessario confermare i risultati con la spirometria, mediante l’uso di broncodilatatori. Le misure vanno eseguite prima e dopo l’inalazione di broncodilatatore a breve durata d’azione. L’ostruzione bronchiale sarà indicata da FEV1 < 80% del teorico e FEV1/FVC < 70%. La diagnosi di asma nei bambini può rappresentare un difficile problema soprattutto perché sibili e tosse episodici costituiscono i sintomi più frequenti delle patologie infantili, in particolare per quelli al di sotto dei tre anni. Le linee guida suggeriscono che il modo migliore per ottenere informazioni sulla presenza dei sintomi di asma nei bambini è quello di sottoporre un questionario ai genitori indagando sulla frequenza di episodi di tosse, sibili, fischi o difficoltà respiratoria.53

52 “Rimodellamento e infiammazione delle vie aeree nei bambini con asma bronchiale:eventi precoci nella storia naturale della malattia” Maria Elena Zanin,2007.

53 Asthma. Kim H, Mazza J. University of Western Ontario, London, Ontario, Canada. Allergy Asthma Clin Immunol. 2011 Nov 10;7 Suppl 1:S2.

5.2 Trattamento L’infiammazione determina il livello di gravità dell’asma ed è il fattore che meglio risponde alla terapia con farmaci antinfiammatori somministrati per via inalatoria, anche in assenza di altri sintomi.54 Le linee guida internazionali ritengono che i glucocorticoidi siano i farmaci anti-infiammatori più efficaci negli adulti e nei bambini .55Come terapia aggiuntiva i gli anti- leucotrieni sono utili in caso di broncocostrizione indotta dall’esercizio fisico con un modesto miglioramento del controllo dell’asma. Ad oggi i dati non sono sufficienti a raccomandare l’uso dei farmaci anti-leucotrienici nell’asma cronica in associazione ai glucocorticoidi per via inalatoria.56 La terapia con corticosteroidi pur essendo la terapia standard utilizzata nella maggior parte dei pazienti,tuttavia i risultati sono controversi. Da uno studio è emerso che l’aggiunta di un beta2 agonista ai corticosterodi per via inalatoria nei bambini sopra i due anni e gli adulti riduce la frequenza di esacerbazioni , migliora la funzionalità polmonare e i sintomi. Tuttavia la comparsa di reazioni avverse e l’insicurezza dei risultati clinici non ne raccomandano l’uso di routine.57

54 Treatment strategies for asthma.] Korn S, Taube C, Buhl R. Medizinische Klinik, Schwerpunkt Pneumologie, Universitätsmedizin Mainz, Langenbeckstr. 1, 55131, Mainz, Deutschland, stephanie.korn@unimedizin-mainz.de Internist (Berl). 2012 Feb 16.

55 Quale farmaco antinfiammatorio dovremmo usare in asma ? Kupczyk M , Dahlén B , Dahlén SE .Dipartimento di Medicina Interna, Asthma and Allergy, Medical University of Lodz, Łódź, in Polonia. maciek.kupczyk @ ki.se Pol Arch Med Wewn. 2011; 121 (12) :455-9.

56 Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Ducharme F, Hicks G, Kakuma R. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD003133.

57 “Potential adverse effects of the inhaled corticosteroids” Kelly HW, Nelson HS.Department of Pediatrics, University of New Mexico Children's Hospital, ACC Building 3rd Floor, 2211 Lomas Boulevard NE, Albuquerque, NM 87131-5311, USA J Allergy Clin Immunol. 2003 Sep;112(3):469-78; quiz 479

5.3 Soluzione salina ipertonica nell’asma Uno studio 58 ha valutato che l’inalazione della soluzione salina ipertonica per aerosol migliora la clearance mucociliare e agisce sulla fev1 nei soggetti sani e asmatici.

Fig. 1. – Example of the percentage retention curves of the whole right lung: a) in an asthmatic subjects and b) in a healthy subject, on the three study days as defined by the intervention: 1) control (no aerosol intervention); 2) 14.4% saline; and 3) 0.9% saline. The control studyinvolved nasal breathing over the same time interval as the delivery of saline. This figure demonstrates the increase in the mucociliary clearance (initial activity - % retained activity) in response to inhalation of 14.4% saline compared to 0.9% saline and control. It also demonstrates that the increase in the clearance rate started during the inhalation of the 14.4% saline and that the clearance reached its maximum in a relatively short time. ❍ : control; ⊗ : 0.9% saline; :14.4% saline.

Quanto pubblicato evidenzia nei soggetti asmatici nuove possibilità terapeutiche di utilizzo della soluzione ipertonica in associazione ai broncodilatatori. Ad oggi non esistono pubblicazioni che ci consentono di affermare l’efficacia del prodotto,ma è

58“ Inhalation of hypertonic saline aerosol enhances mucociliary clearance in asthmatic and healthy subjects.” Daviskas E, Anderson SD, Gonda I, Eberl S, Meikle S, Seale JP, Bautovich G.Eur Respir J. 1996 Apr;9(4):725-32.

comunque possibile immaginarne i benefici. Infatti, successivamente all’inalazione della soluzione ipertonica al 3% ne consegue un’ azione antiedemigena e stimolante clearance mucociliare nei soggetti asmatici. 6. Terapie farmacologiche

Esistono diverse terapie farmacologiche per il trattamento delle infezione respiratorie nei bambini,tuttavia ad oggi le prove relative alla loro efficacia sono scarse o relative ad una popolazione adulta. Molte terapie per le infezione delle alte vie respiratorie sono ormai da tempo appurate ,talvolta alcune di esse hanno trovato parzialmente riscontro anche nelle basse vie utilizzate come terapia aggiuntiva.

6.1 Sedativi

La tosse è un meccanismo fisiologico di protezione che ha lo scopo di eliminare le secrezioni dell’albero respiratorio e di mantenere pervie le vie aeree. E’ sicuramente uno dei sintomi più fastidiosi nei bambini piccoli e provoca un certo grado di insonnia ed agitazione. L’uso dei sedativi per la tosse in età pediatrica è controverso perché mancano degli studi sistematici eseguiti direttamente sui bambini e gli effetti clinici sono estrapolati esclusivamente da ricerche sulla popolazione adulta. L’assenza di prove cliniche evidenti non ne raccomanda l’uso in età pediatrica. (Paul IM)59 6.2 Terapia aerosolica

E’una pratica comune usata quando i bambini presentano i sintomi da infezione respiratoria, ma non esistono evidenze sperimentali che gli steroidi inalati siano efficaci e sicuri per i bambini. Questi tipi di farmaci sono indicati per il trattamento dell’asma, pertanto in linea generale se ne sconsiglia l’uso di routine, tanto meno quello di antibiotici, alcuni dei quali sono segnalati come rischiosi per taluni pazienti.

E’ comunque indubbio che il vapore inalato tramite aerosol possa alleviare un poco i sintomi delle infezioni . Grazie al suo effetto emolliente sul muco e all’azione lenitiva sulle mucose irritate è un trattamento che non ha di fatto controindicazioni, ma incontra difficoltà nella somministrazione ai bambini piccoli.60

59 “Le opzioni terapeutiche per la tosse acuta dovuta a infezioni delle vie respiratorie nei bambini ” Paul IM .Dipartimenti di Pediatria e di Scienze di Sanità Pubblica, HS83, Penn State College of Medicine, PO Box 850, Hershey, PA, 17033, USA, ipaul@psu.edu. Lung. 2012 Feb; 190 (1) :41-4. Epub 2011 Set 4.

60 “Trattamento di supporto delle infezioni delle prime vie respiratorie nel bambino” Agenzia Italiana del farmaco, BIF XV N.5 2008 inserto

6.3 Agenti mucoattivi

L’ipersecrezione di muco è una caratteristica clinica che accomuna l’asma,la fibrosi cistica e l’ostruzione polmonare conica. La funzione degli agenti muco attivi è di aumentare l’espettorato e ridurre l’ipersecrezione di muco. Quelli principalmente analizzati sono : N-acetilcisteina(NAC),Dna umano ricombinante(rhDNase) e la soluzione salina ipertonica. Studi sulla loro efficacia sono stati condotti negli adulti e nei pazienti affetti da fibrosi cistica.61

6.4 N-acetilcisteina

L’N-acetilcisteina e altri composti sulfidrilici(come S-carbossimetilcisteina) depolimerizzano il muco in vivo rompendo il legami disolfuro delle glicoproteine così abbassano la viscosità e migliorano l’espettorato. Viene somministrata per via orale; l’inalazione può causare broncospasmo nei pazienti con sensibilità respiratoria rilasciando un odore solforoso. Gli studi sono comunque contrastanti perché alcuni sono supportati da prove di efficacia della molecola altri invece non riscontrano benefici. L’N-acetilcisteina ha buone proprietà antiossidanti probabilmente per la presenza di gruppi tiolici e il suo assorbimento è variabile. La somministrazione per via orale comporta bassa biodisponibilità e subisce deacetilazione a cisteina. Quest’ultima interviene come substrato nella sintesi di glutatione, un antiossidante importante intracellulare e extracellulare. Un aumento delle concentrazioni di cisteina nel plasma può determinare incremento anche di glutatione.

Una rewiew in cui sono raccolti diversi studi 62 sull’efficacia dell’N-acetilcisteina in soggetti con bronchite cronica o con malattie polmonari cronico-ostruttive (BCPO) dimostra i suoi effetti: esacerbazioni di minore intensità e un periodo breve di disabilità ,ma non si riscontrano differenze sulla funzionalità polmonare. Tuttavia nei bambini invece la comparsa di effetti avversi gravi non garantiscono l’efficacia e la sicurezza del trattamento. La scelta di intraprendere tale terapia dovrebbe dunque valutare il rapporto rischio-benefici che è molto basso in età pediatrica.63

61 “Mucoactive Agents for Airway Mucus Hypersecretory Diseases” Duncan F Rogers PhD FIBiol. RESPIRATORY CARE �SEPTEMBER 2007 VOL 52 NO 9

62 “Mucoactive therapy in BPCO” Decramer M , W Janssens .Divisione di Malattie Respiratorie, Università di Leuven, Herestraat 49, Leuven, Belgio. Marc.Decramer @ uzleuven.be. Eur Respir Rev. 2010, 19 (116) :134-40

63 Respiratory paradoxical adverse drug reactions associated with acetylcysteine and carbocysteine systemic use in paediatric patients: a national survey.

Mallet P , N Mourdi , Dubus JC , Bavoux F , Boyer-Gervoise MJ , MJ Jean-Pastor , M chalumeau .Dipartimento di Pediatria, Bambini Hospital Necker Hospital, Paris Descartes University, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Parigi, Francia. PLoS ONE. nel 2011, 6 (7): e22792. EPUB 27 LUGLIO 2011

6.5 RhDNase

La tecnica del Dna ricombinante(rhDNase) per la sua azione mucolitica è stata studiata in pazienti affetti da CF64. Lo sputo purulento di questi soggetti contiene elastasi neutrofila(proteasi), mieloperossidasi e alte concentrazioni di Dna extracellulare rilasciate dalla necrosi di neutrofili. La consistente presenza di Dna è associata ad un aumento della viscosità del muco con conseguente compromissione della clearance muco ciliare. Il Dna impedisce alle proteasi la distruzione di mucine; se il Dna viene rimosso enzimaticamente la mucina diventa vulnerabile all’attacco da parte delle proteasi ed è idrolizzata. RhDnase riduce la viscosità dello sputo in pazienti con CF con meccanismo concentrazione-dipendente. Inoltre nei soggetti con CF l’ rhDnase è in grado di aumentare il contenuto di acqua e modificare il profilo fosfolipidico del muco, determinando un miglioramento nel suo trasporto. Infine, mentre il rhDnase migliora la clearance ciliare in modelli in vitro, studi in vivo in pazienti CF non sono in grado di dimostrare progressi di risposta. E’ emersa invece una riduzione nella frequenza delle esacerbazioni nei soggetti trattati con rhDNase 65. e della Fev1 rispetto a quelli non trattati. I pazienti trattati hanno mostrato una diminuzione in media del Fev1 di -1,1 dopo 1anno e -2,3 dopo 2anni. Questo risultato dimostra che il trattamento precoce di CF può essere efficace a lungo termine.

Studi sull’efficacia di rhDnase è stato analizzato anche nei bambini,tuttavia non sono emersi risultati positivi .Dopo una terapia di un anno e mezzo non si sono avuti

64 “Review of recombinant human deoxyribonuclease (rhDNase) in the management of patients with cystic fibrosis” Pressler T.CF Centre, Dept. of Pediatrics, Rigshospitalet, University of Copenhagen Denmark.Biologics. 2008 Dec;2(4):611-7.

65 Dornase alfa nel trattamento della fibrosi cistica in Europa: una relazione del Registro Epidemiologico della Fibrosi Cistica. Hodson ME , McKenzie S , Harms HK , Koch C , Stella G , J Navarro , Strandvik B : Gli investigatori del Registro Epidemiologico della fibrosi cistica .Cystic Fibrosis Department, Royal Brompton National Heart and Lung Hospital, London, UK. s.hockley @ ic.ac.uk. Pediatr Pulmonol. 2003 Nov;36(5):427-32.

benefici sulla funzionalità polmonare,cambiamenti sulla colonizzazione batterica e riduzione delle acutizzazioni polmonari.66

6.6 La medicina alternativa: omeopatia e fitoterapia

Si intende l’insieme di quelle pratiche che come principio cercano non tanto di curare i sintomi ma la causa delle malattie, fra queste ci sono l’omeopatia e la fitoterapia.

L’omeopatia parte dall’assunto che una sostanza naturale che in dosi quantitativamente misurabili può provocare un determinato sintomo su di un soggetto sano, una volta diluita in dosi omeopatiche può curare quello stesso sintomo nei soggetti malati che lo presentano ed anzi, secondo gli omeopati, tanto maggiore è la diluizione e tanto maggiore è la potenza del rimedio.

La fitoterapia è una medicina complementare basata sugli stessi principi scientifici della medicina tradizionale, che fa uso di composti chimici naturali, dotati di attività specifica (piante officinali),in dosi quantitativamente misurabili, e che consente di trattare alcune patologie di entità lieve o moderata. In generale gli studi condotti in questo ambito sono poco robusti e caratterizzati da importanti distorsioni. Inoltre gli studi condotti sulla popolazione pediatrica sono molto scarsi. In Italia il ricorso a terapie non convenzionali in età pediatrica (<14anni) non risulta elevato(circa il 9%), secondo un’indagine dell’ISTAT del 1999 è emerso che l’omeopatia e la fitoterapia sono le terapie non convenzionali più seguite. Allo stato attuale, non vi sono stati dei riscontri positivi a favore dell’omeopatia,pur essendo stati eseguiti numerosi studi clinici di valutazione di tali trattamenti. In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, condotto da Jacobset al. nel 2001, che ha valutato l’efficacia del trattamento omeopatico nell’otite media acuta in età pediatrica (bambini di età compresa tra 1,5 e 6 anni) non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa rispetto al placebo,a 5 giorni, 2 e 6 settimane. Sulla base di altri studi successivi,inoltre, è stato possibile verificare che l’efficacia degli omeopatici si è riscontrata soltanto in quegli studi clinici il cui disegno non prevedeva un gruppo di controllo.67

66 No positive effect of rhdnase on the pulmonary colonization in children with cystic fibrosis. Bonestroo HJ, Slieker MG, Arets HG. Department of Pediatric Pulmonology, University Medical Center Utrecht, the Netherlands Monaldi Arch Chest Dis. 2010 Mar;73(1):12-7.

67 “Le terapie alternative e le infezioni respiratorie” Prof.ssa Paola Marchisio Clinica Pediatrica I,Università degli Studi di Milano Problemi irrisolti in Terapia Antinfettiva nell’ambito del 7° CONGRESSO NAZIONALE SITIP

Una review68 basata su trial clinici randomizzati ha confermato in via definitiva che l’efficacia dell’omeopatia come intervento terapeutico o preventivo nelle malattie pediatriche o adolescenziali non può essere raccomandato per tutte le condizioni a causa della mancanza di evidenze cliniche sufficientemente convincenti.

Il trattamento omeopatico per le infezioni respiratorie è stato associato ad una riduzione significativa dell’uso e dei costi dei farmaci convenzionali 69. I risultati di revisioni Cochrane attualmente disponibili degli studi di omeopatia tuttavia non confermano l’efficacia dei farmaci omeopatici rispetto al placebo70

6.7 Lavaggio nasale:confronto isotonica-ipertonica

Un’altra possibile terapia alternativa per la prevenzione delle infezioni respiratorie pediatriche è rappresentata dal cosiddetto lavaggio nasale dinamico, una metodica per molto tempo sottovalutata, ma che presenta alcuni indubbi vantaggi:

• azione meccanica di detersione della mucosa dalle secrezioni ispessite;

• miglioramento della funzione mucociliare;

• riduzione dell’edema della mucosa;

• riduzione della liberazione di mediatori dell’infiammazione.

68 “Homeophaty for childhood and adolescence ailments :systematic review of randomized clinical trials” Altunç U, Pittler MH, Ernst E. Complementary Medicine, Peninsula Medical School, University of Exeter, Exeter, United Kingdom. Mayo Clin Proc. 2007 Jan;82(1):69-75.

69 “Cost-benefit evaluation of homeopathic versus conventional therapy in respiratory diseases.” Rossi E, Crudeli L, Endrizzi C, Garibaldi D. Homeopathic Clinic, Campo di Marte Hospital, Lucca, Homeopathic Reference Centre Region of Tuscany, Italy. omeopatia@usl2.toscana.it.Homeopathy. 2009 Jan;98(1):2-10

70 “Homeopathy: what does the "best" evidence tell us?” Ernst E.Complementary Medicine, Peninsula Medical School, University of Exeter, Exeter, United Kingdom. Edzard.Ernst@pms.ac.uk .Med J Aust. 2010 Apr 19;192(8):458-60

La scelta del tipo di soluzione da utilizzare e del dispositivo di erogazione influenza l’efficacia della terapia. Uno studio71 ha confrontato diverse soluzioni saline per stabilire quale fosse la più fisiologica ed efficace tra queste per l’irrigazione nasale in termini di secrezione di muco e morfologia cellulare, testandole su cellule epiteliali nasali umane normali. I risultati di questo studio hanno evidenziato che l’acqua distillata e le soluzioni saline ipotoniche alterano la morfologia cellulare, con distruzione delle cellule ciliate, ed aumentano la produzione di muco.

Un altro studio 72 su 60 pazienti con storia di rinosinusite cronica ha valutato

l’efficacia della soluzione isotonica di acqua di mare rispetto alla soluzione ipertonica di acqua di mare e i benefici sulla qualità della vita. Il periodo di studio è stato di15 giorni,al termine del quale ha dimostrato che la soluzione ipertonica è stata più efficace e in grado di eliminare i sintomi della congestione nasale,tosse,mal di testa e risveglio durante la notte.

L’irrigazione nasale mediante diversi studi ha confermato l’efficacia clinica e un indice di effetti collaterali trascurabili sia nei bambini che durante la gravidanza (Michel O)73.La maggior parte delle linee guida per il trattamento di varie patologie consigliano l’irrigazione nasale da sola o come terapia aggiuntiva. La soluzione isotonica(0.9%) e quella ipertonica(3-5%) esercitano un’influenza positiva sulla clearance muco ciliare e inducono una sensazione piacevole durante il risciacquo. Questa terapia nei bambini può essere un’alternativa all’uso di antibiotici e decongestionanti.

I benefici della soluzione ipertonica sono stati riscontrati anche in pazienti adulti colpiti da rinosinusite per il controllo dei sintomi associati quali asma e poliposi

71 “Effetto dell’irrigazione con ipo-iso ipertonica salina sulle mucine secretorie e la morfologia di colture di cellule epiteliali nasali” CH Kim , Hyun Song M , Y Eun Ahn , Lee JG , JH Yoon. Dipartimento di Otorinolaringoiatria,

Yonsei University College of Medicine, Seoul, Corea del sud. Acta Otolaryngol dic 2005, 125 (12) :1296-300.

72 “Efficiency of hypertonic and isotonic seawater solutions in chronic rhinosinusitis.” Culig J, Leppée M, Vceva A, Djanic D.Department of Pharmacoepidemiology, Andrija Stampar Institute of Public Health, Zagreb, Croatia. josip.culig@stampar.hr Med Glas Ljek komore Zenicko-doboj kantona. 2010 Aug;7(2):116-23

73 “Irrigazione nasale in caso di rinosinusite” Michel O .Department of Oto-Rhino-Laryngology, dell'Università di Colonia. Michel@uni-koeln.de.Laryngorhinootologie. 2006 Jun;85(6):448-58; quiz 459-60

nasale .I soggetti che hanno ricevuto tutti i giorni l’irrigazione nasale hanno ottenuto un miglioramento della sintomatologia,pertanto la soluzione ipertonica è un trattamento aggiuntivo efficace in questa patologia.74

Conclusioni In tutte le patologie respiratorie analizzate è possibile dedurre che la clearance muco ciliare al momento della sua compromissione altera l’equilibrio chimico-fisico delle vie aeree e tutte le funzionalità annesse. In particolare è causa della disidratazione dell’ASL, costituita da uno strato di muco e dal film acquoso periciliare (con un volume intorno ai 10 micron) che in condizioni normali garantisce la progressione del muco e la sua eliminazione attraverso le alte vie respiratorie. Inoltre, anche le ciglia dell’epitelio respiratorio non sono più in grado di garantire il movimento del muco verso l’esterno e si concorre al ristagno. Quest’ultimo espone il soggetto a ulteriori colonizzazioni batteriche,infezioni croniche e frequenti riacutizzazioni. La disidratazione dell’ASL in seguito a infezioni è l’elemento comune di diverse patologie quali bronchiolite, fibrosi, BPCO, asma. Nel corso degli anni le diverse terapie farmacologiche si sono limitate alla risoluzione della sintomatologia, ma i numerosi effetti collaterali presenti sia negli adulti che nei bambini ha comportato un’apertura della ricerca verso nuovi approcci terapeutici.

Lo studio più innovativo riguarda la soluzione salina ipertonica al 3 %. Essa oltre ad avere un’azione di rimozione meccanica, cioè di semplice lavaggio nasale, richiama acqua nello strato sol(acquoso) e gel(viscoso) che ricopre le vie aeree. Si tratta di un meccanismo naturale,che permane anche dopo ore dalla somministrazione e amplifica la risposta immunitaria. La soluzione agisce mediante:

• Rottura dei legami ionici nel gel con miglioramento delle proprietà reologiche (riduzione viscosità ed elasticità)

• Idratazione strato mucoso con meccanismo osmotico

74 Nasal irrigation for chronic sinus symptoms in patients with allergic rhinitis, asthma, nasal polyposis:a hypothesis generating study. Rabago D, Guerard E, Bukstein D. Department of Family Medicine, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, Wis, USA. david.rabago@fammed.wisc.edu. WMJ. 2008 Apr;107(2):69-75

• Stimolazione battito ciliare attraverso rilascio PgE2

• Assorbimento di acqua dalla mucosa e sottomucosa con riduzione edema della parete bronchiale

• Induzione tosse ed espettorazione con effetto disostruente

Elementi comuni che si riscontrano nella maggior parte delle malattie respiratorie (bronchiolite, fibrosi cistica, BPCO, asma) come la disidratazione eccessiva dell’ASL, l’ipersecrezione di muco e un aumento della sua densità sono condizioni ideali per l’efficacia della nebulizzata. I miglioramenti sono riconducibili non solo all’idratazione, al ripristino della clearance muco ciliare e al punteggio clinico,ma anche alla riduzione della degenza ospedaliera.

La soluzione ipertonica ha confermato l’importanza diagnostica, inducendo ad esempio l’espettorato. L’analisi dell’espettorato indotto consente di indicare il grado e il tipo di infiammazione delle vie aeree in diverse patologie ed è ben accettato dai pazienti.

L’azienda Stewart Italia srl ha ottenuto il riconoscimento sull’efficacia della soluzione salina proponendola sotto il nome commerciale di “Rinorex”.La soluzione grazie alla sua composizione naturale: Aqua, Sodium chloride, Chamomilla recutita, Sodium bicarbonate, Potassium sorbate,Sodium benzoate è ben accettata dai pediatri per i minimi effetti collaterali. La soluzione Rinorex sterile al 3% presente come spray o aerosol garantisce invece nei bambini un’azione “naturale” riducendo la secchezza e idratando delicatamente la superficie. Grazie al richiamo osmotico rende le secrezioni bronchiali meno vischiose ed elastiche favorendo l’eliminazione e riducendo l’edema. La soluzione con i suo meccanismi d’azione mantiene l’idratazione, ripristina un ambiente più fisiologico e crea condizioni meno favorevoli alla colonizzazione batterica. Il Rinorex aerosol è una soluzione ipertonica al 3% di sodio cloruro. Si caratterizza per essere estremamente sterile, l'acqua bidistillata è depurata con filtri a 0,22micron in asepsi. La soluzione presenta un pH simile a quello bronchiale 5,8 e ha la massima sterilità, questo consente di evitare reazioni avverse e la contaminazione delle basse vie respiratorie. La somministrazione della soluzione ipertonica per via aerosolica richiama acqua dalle cellule bronchiali all'interno del lume delle vie respiratorie, aumentando il grado di idratazione del secreto bronchiale e migliorando la sua fluidità. Su queste basi, uno studio condotto in Australia su 164 pazienti FC e pubblicato nel 2006 75(Elkins et all) aveva dimostrato che la soluzione ipertonica al 7% somministrata per aerosol era in grado di migliorare i parametri di funzionalità respiratoria e di diminuire il numero di

75 Elkins M " A Controlled Trial of Long-Term Inhaled Hypertonic Saline in Patients with Cystic Fibrosis" N Engl J Med 2006;354:229-40

riacutizzazioni respiratorie nei pazienti affetti da FC. I pazienti studiati erano in condizioni respiratorie di base medio-buone (FEV1% 76 ± 21) e avevano effettuato terapia con soluzione ipertonica per 48 settimane. Di fatto, quindi, negli ultimi cinque anni, la soluzione ipertonica per aerosol è diventata di uso frequente in FC, essendo soprattutto prescritta in pazienti con funzionalità respiratoria buona, in alternativa ad altri mucolitici per aerosol (soprattutto DNAse).

Un ulteriore è stato studio76 condotto su pazienti affetti da bronco pneumopatia sull'uso di ipertonica per aerosol focalizzando la loro attenzione sulla frequenza delle riacutizzazioni respiratorie. I risultati concludono che la soluzione ipertonica per via aerosolica è risultata sostanzialmente ben tollerata ed efficace nel ridurre le riacutizzazioni respiratorie anche nei pazienti con BPN più grave (per i quali mancavano a tutt'oggi informazioni). È inoltre sottolineato che la soluzione ipertonica ha dimostrato un valore aggiunto rispetto alla terapia quotidiana con DNAse e fisioterapia respiratoria, presenti nel protocollo terapeutico quotidiano di tutti i pazienti indagati.

La soluzione può essere usata per l’igiene nasale quotidiana anche nei bambini <2 anni,in accordo all’Aifa. Quest’ultima infatti,in seguito a studi di farmacovigilanza (nazionali e internazionali) ha rilevato diversi casi di ostruzione respiratoria dopo somministrazioni di farmaci mucolitici e fluidificanti. Questi farmaci provocano un aumento delle secrezioni bronchiali nei bambini <2anni che hanno poi difficoltà ad eliminarle con la tosse. L’Aifa ha adottato pertanto un provvedimento restrittivo che vieta l’uso dei mucolitici per via orale e rettale nei bambini di età inferiore ai 2anni. Inoltre,anche la somministrazione di decongestionanti nasali non ha ottenuto approvazione da parte dell’Aifa nei bambini. I decongestionanti hanno varie indicazioni autorizzate ,(per esempio rinite, processi infiammatori nasali e paranasali, rinite allergica, sinusite acuta, ecc.) sono prescritti, o più spesso autosomministrati, per alleviare i sintomi del raffreddore tra cui l’ostruzione nasale. Il meccanismo di azione è mediato dalla vasocostrizione arteriolare indotta da queste sostanze, mentre non vi è influenza sugli altri meccanismi (edema mucosale, essudazione e secrezione fluida nelle vie aeree) che causano i sintomi. Pur avendo ottenuto riscontri positivi sulla popolazione adulta nei bambini invece non esistono risultati sperimentali sull’efficacia dei decongestionanti nasali . Infatti in quelli al di sotto dei 12 anni trattati con prodotti decongestionanti e antistaminici insieme non hanno riportato differenze rispetto ai risultati in placebo. Le diversità anatomiche e la risposta farmacologica dissimile tra bambini ed adulti fanno sì che i dati ottenuti sulla popolazione adulta relative alle dosi efficaci siano poco attendibili. Infatti per questa ragione l’Agenzia Italiana per il Farmaco ha adottato un provvedimento che vieta la somministrazione di decongestionanti nasali ad azione

76 D. Dmello " Stratified assessment of the role of inhaled hypertonic saline in reducing cystic fibrosis pulmonary exacerbations: a retrospective analysis" BMJ Open 2011

simpaticomimetica nei bimbi al di sotto dei 12 anni. Per la decongestione delle prime vie aeree negli ultimi anni si è fatto ricorso all'utilizzo di soluzioni saline isotoniche (0,9%) ed ipertoniche che hanno dato la possibilita’di intraprendere nuove opzioni terapeutiche ben piu’ tollerate in eta’ pediatrica. La maggior parte degli studi clinici ha riguardato soluzioni saline di NaCl che vanno da concentrazioni dello 0,9% (fisiologica) al 7%(ipertonica) . Tutti gli studi concordano sul fatto che soluzioni saline >7% non vanno utilizzate in quanto sembrano determinare un’azione ciliostatica irreversibile. Quelle <7 % di NaCl determina un richiamo di acqua che riduce considerevolmente la viscosità dei muchi migliorando la clearance muco-ciliare e favorendo l’allontanamento di virus, batteri,pollini, macro e micro particelle. Tutto ciò implica in maniera più o meno diretta la riduzione della congestione,della flogosi e una ridotta incidenza di infezioni batteriche. Mentre la normale soluzione fisiologica svolge solo un ruolo meccanico, cioè di semplice lavaggio.

Le modalità di somministrazione delle soluzioni ipertoniche sono diverse. Le tecniche più utilizzate sono l’ instillazioni di gocce nasali, da preferire nel neonato, che hanno un’efficacia discutibile, l’applicazioni con apparecchi meccanici(rino-wash) molto utili anche per veicolare antibiotici ma utilizzabili solo nei bambini più grandi e collaboranti e infine l’uso degli spray nasali. Il successo di questi dispositivi è attribuibile alla loro semplicità d’uso,alla praticità, all’economicità e soprattutto alla loro efficacia. La loro diffusione e’ dovuta anche al fatto che non vi sono controindicazione al loro utilizzo se non nelle epistassi. L’unico effetto collaterale era rappresentato da una sensazione di bruciore che seguiva alla somministrazione. Tale effetto collaterale è stato superato portando il PH delle soluzioni ipertoniche a 8 con l’aggiunta di NaHCO3. L’assenza di effetti collaterali consente di utilizzare le soluzione saline ipertoniche non solo nelle flogosi delle prime vie aeree, ma anche per l’igiene quotidiana del naso o laddove vi sia secchezza nasale e soprattutto ne consente l’utilizzo anche molte volte al giorno laddove necessario. Dunque ad oggi la soluzione salina ipertonica ha trovato ampi consensi per il trattamento della fibrosi cistica e bronchiolite,tuttavia sono necessari studi clinici di maggiore rilevanza per ampliare l’applicazione terapeutica anche ad altre patologie respiratorie .Talvolta la soluzione può essere integrata in un programma terapeutico già in uso e in alternativa agli antibiotici e a corticosteroidi che comportano effetti collaterali significativi per il paziente.