Corso ECM a distanza a cura di Imagine · Un quadro febbrile con queste caratteristiche può...

Il Pediatra • febbraio 2009 27

Corso ECM a distanzaa cura di Imagine

Imagine s.r.l. è provider ECM/CPD accreditato presso Regione Lombardia (provider n. RL0118, decreto D.G. Sanità n° 5929 del 05/06/2007) ed è azienda con Sistema Gestione Qualità

per l’educazione medica certifi cato secondo la norma UNI EN ISO 9001/2000.

PER I NOSTRI LETTORI

Per informazioni: Tecniche Nuove, tel. 02 39090260 - 02 39090284

I grandi argomentidi diagnosi diff erenzialeResponsabile scienti� co del corso: Angelo Ravelli

Corso costituito da sei moduli didattici e valido 12 crediti ECM

Per il superamento del test di valutazione dell’apprendimento è necessario rispondere correttamente al 70% delle domande proposte (7 su 10).

L’erogazione dei crediti ECM avverrà solo al completamento dell’ultimo modulo previsto (mese di dicembre), previo superamento dei moduli precedenti.

Requisiti tecnici per la partecipazione al corso online

PC con connessione attiva a Internet.

Software di navigazione (browser - es. Internet Explorer 5.0 o successivi).

Stampante per stampa attestato ECM (opzionale).

Istruzioni per ottenere i crediti ECM

Collegarsi al sito Internet www.ecmadistanza.it alla sezione Il Pediatra.

Digitare il Codice Abbonato e la Password stampati in alto a destra sull’etichetta di spedizione della rivista e compilare l’apposita Scheda di adesione con i propri dati personali.

Rispondere ai questionari online pubblicati insieme ai fascicoli.

Conoscere immediatamente l’esito del test di valutazione apprendimento e, al termine dell’ultimo questionario, stampare e salvare l’attestato ECM.

Una lista di domande frequenti e tutte le informazioni aggiuntive a disposizione sul sito www.ecmdistanza.it alla sezione Il Pediatra.

Modulo Didattico 1Febbre e reumatologia

Sara Queirolo, Marco Gattorno, Angelo RavelliDipartimento di Scienze Pediatriche G. De Toni, Università degli Studi di Genova e IRCCS G. Gaslini, Genova

28 Il Pediatra • febbraio 2009

Corso ECM a distanza: modulo didattico 1

Educazione continua in medicina

SummaryFever is a frequent symptom in children and adolescents

and is commonly related to an infectious process. In these

cases, fever usually lasts for a few days and resolves with

the recovery of the underlying disease. A persistent fever

of unknown etiology that does not respond to antipyretic or

antibiotic therapy may be due to a neoplastic or infl ammatory

illness. In such instances, the recognition of the origin of fever

can be diffi cult because the differential diagnosis is wide. A

peculiar cause of recurrent edpisodes of fever is represented

by the so-called “autoinfl ammatory syndromes”, whose

diagnosis is nowadays facilitated by the identifi cation of the

genetic background. In the present paper, we review the main

infl ammatory reumatologic conditions that may cause fever

in children or adolescents and highlight, for each of them, the

distinctive features and the main diagnostic clues.

RiassuntoLa febbre è una condizione frequente nel bambino e nell’adolescente

ed è in genere secondaria a processi infettivi. In queste situazioni

la sintomatologia febbrile ha di solito breve durata e regredisce con

la risoluzione della malattia sottostante. Quando la febbre assume

andamento persistente, non ha eziologia immediatamente dimostrabile

e non risponde ai trattamenti antipiretici e antibiotici può essere,

viceversa, in causa una malattia sistemica, di tipo neoplastico o

infi ammatorio. L’orientamento diagnostico in questi casi può essere

diffi cile in quanto la diagnosi differenziale è assai ampia. Una causa

peculiare di accessi febbrili ricorrenti è rappresentata dalle cosiddette

“sindromi autoinfi ammatorie”, la cui diagnosi è oggi facilitata dalla

conoscenza delle basi genetiche. Nel presente lavoro vengono passate in

rassegna le principali malattie infi ammatorie-reumatologiche nelle quali

può manifestarsi febbre e, per ciascuna di esse, vengono evidenziate le

caratteristiche cliniche distintive e gli elementi diagnostici più utili.

A Parole chiave

febbre, bambino, adolescente, malattie reumatiche, sindromi

autoinfi ammatorie

A Keywords

fever, children, adolescents, rheumatic diseases,

autoinfl ammatory syndromes

Febbre e reumatologia

La febbre è un sintomo frequente nell’età pediatrica ed è il più

delle volte inerente a un processo infettivo. In questo contesto

la sintomatologia febbrile ha generalmente breve durata e si

risolve con la guarigione della malattia sottostante. A volte,

tuttavia, la febbre mostra andamento persistente, non ha eziologia

immediatamente dimostrabile e non regredisce o risponde in

maniera insuf� ciente ai trattamenti antipiretici e antibiotici.

Un quadro febbrile con queste caratteristiche può sottendere una patologia

neoplastica e richiedere, pertanto, un sollecito chiarimento diagnostico. Non di

rado, tuttavia, una febbre protratta di eziologia sconosciuta si rivela secondaria a

una malattia in� ammatoria o, più in generale, reumatologica. In questa eventualità

l’orientamento diagnostico può essere dif� cile in quanto la diagnosi differenziale

abbraccia un ampio gruppo di condizioni, la sintomatologia di accompagnamento

è spesso aspeci� ca e non esistono test di laboratorio diagnostici. Il riconoscimento

di queste patologie si basa, pertanto, su un accurato processo di esclusione, sul

corretto inquadramento dei sintomi clinici e sull’impiego oculato degli accertamenti

diagnostici. Un capitolo del tutto peculiare, in questo ambito, è rappresentato dalle

cosiddette “sindromi autoin� ammatorie”, la cui diagnosi è oggi facilitata dalla precisa

de� nizione delle basi genetiche.

Nel presente lavoro vengono passate in rassegna le malattie in� ammatorie e

reumatologiche nelle quali può manifestarsi febbre e, per ciascuna di esse, vengono

evidenziate le caratteristiche distintive della sintomatologia febbrile e gli elementi

clinici più utili per l’orientamento diagnostico.

Artrite idiopatica giovanileL’artrite idiopatica giovanile (AIG) è una malattia eterogenea, che viene classi� cata

in sottotipi differenti in base alle caratteristiche cliniche presenti nei primi 6 mesi

di malattia (tabella I). La febbre è presente quasi esclusivamente nella forma

Sara Queirolo

Marco Gattorno

Angelo Ravelli

Dipartimento di Scienze

Pediatriche G. De Toni,

Università degli Studi di Genova

e IRCCS G. Gaslini, Genova


Figura 1 - Curva termica

in un paziente con artrite

idiopatica giovanile

sistemica

sistemica, di cui rappresenta la manifestazione clinica più caratteristica. La febbre

costituisce, infatti, assieme all’artrite, il criterio diagnostico fondamentale nella corrente

classi� cazione di questa malattia. Secondo i criteri vigenti, la diagnosi di AIG sistemica

richiede la presenza di artrite, preceduta o accompagnata da febbre che duri da almeno

2 settimane, abbia avuto decorso quotidiano per almeno 3 giorni consecutivi e sia

associata a una o più delle rimanenti manifestazioni sistemiche (rash, linfoadenopatia

generalizzata, epatomegalia, splenomegalia o sierosite). La febbre dell’AIG sistemica

ha tipicamente andamento intermittente ed è connotata da puntate elevate, sino a 39-

40 gradi centigradi. Decorre con uno o due picchi giornalieri, che insorgono di solito

la sera o nel tardo pomeriggio e sono seguiti da rapida defervescenza, con ritorno della

temperatura nell’ambito o, addirittura, al di sotto dei livelli normali (� gura 1). La febbre

può accompagnarsi a brividi e ad astenia, ma il bambino appare di solito in condizioni

generali sorprendentemente buone nei periodi di apiressia. Questo elemento può essere

molto utile per differenziare l’AIG sistemica da patologie settiche o neoplastiche, nelle

Tabella I - Classifi cazione dell’artrite idiopatica giovanile e frequenza, età d’esordio e rapporto femmine/maschi nelle diverse forme cliniche

Forma clinica Frequenza Età d’esordio Rapporto

femmine/maschi

Artrite sistemica 4-17% Tutta l’età pediatrica F=M

Oligoartritie 27-56% Esordio precoce; picco tra 2 e 4 anni F>>>M

Poliartrite fattore reumatoide-positiva 2-7% Tarda infanzia o adolescenza F>>M

Poliartrite fattore reumatoide-negativa 11-28%Distribuzione bimodale: picco precoce

tra 2 e 4 anni e picco tardivo tra 6 e 12 anniF>>M

Artrite associata a entesite 3-11% Età scolare o adolescenza M>>F

Artrite psoriasica 2-11%Distribuzione bimodale: picco precoce in età prescolare

e picco tardivo tra 9 e 11 anniF>M

Artrite indifferenziata 11-21% - -




quali la curva termica può presentare un pattern del tutto simile, ma il

benessere del bambino è costantemente compromesso. Ciò nonostante,

il quadro clinico generale di questa forma di AIG può essere dif� cilmente

distinguibile da quello di altre malattie sistemiche, soprattutto nella

fase antecedente alla comparsa dell’artrite (tabella II). Nei casi di AIG

sistemica a decorso monociclico, la sintomatologia febbrile regredisce,

dopo un intervallo più o meno lungo, con la risoluzione della malattia.

Nei pazienti con decorso cronico continuo, che rappresentano circa

la metà del totale, la febbre può, viceversa, avere decorso persistente

o riapparire in coincidenza con riaccensioni della malattia oppure

attenuarsi progressivamente per lasciare il campo a una poliartrite con

evoluzione spesso aggressiva e destruente.

La febbre costituisce una manifestazione clinica fondamentale anche

della complicanza potenzialmente più grave dell’AIG sistemica, la

sindrome da attivazione macrofagica (SAM). L’insorgenza di questa

condizione, che ha di solito esordio acuto e può avere esito rapidamente

fatale, è, tuttavia, contrassegnata da un cambiamento del pattern

della febbre, che da intermittente diviene continua. Accanto alla

febbre, la SAM è caratterizzata clinicamente da epatosplenomegalia

ingravescente, manifestazioni emorragiche, segni di sofferenza cerebrale

e, nei casi più gravi, insuf� cienza multi-organo. Le tipiche anomalie di

laboratorio sono rappresentate da diminuzione repentina della conta dei

globuli bianchi e delle piastrine, anemizzazione acuta, elevazione degli

enzimi epatici, ipo� brinogenemia associata a coagulopatia da consumo,

ipertrigliceridemia, iponatremia e importante elevazione dei livelli di

ferritina. Si manifesta spesso un calo paradosso della velocità di eritro-

sedimentazione, secondario alla epatopatia e alla ipo� brinogenemia.

L’elemento diagnostico fondamentale della SAM è la dimostrazione

Tabella II - Diagnostica differenziale dell’artrite idiopatica giovanile sistemica

Infezioni

Sepsi

Endocardite batterica

Brucellosi

Febbre tifoide

Leishmaniosi

Infezioni virali

■

■

■

■

■

■

Neoplasie

Linfomi

Neuroblastoma

■

■

Febbre reumatica

Malattie infi ammatorie reumatologiche

Lupus eritematoso sistemico

Malattia di Kawasaki

Panarterite nodosa

■

■

■

Malattie infi ammatorie croniche dell’intestino

Malattia di Castleman

Sindromi autoinfi ammatorie

Figura 2

L’aspirato

midollare mostra

un’immagine di

emofagocitosi

macrofagica in un

caso di SAM


di immagini diffuse di emofagocitosi macrofagica

nell’aspirato midollare (� gura 2). Si ritiene che questa sindrome sia secondaria all’attivazione e proliferazione incontrollata di T linfociti e macrofagi, che porta al rilascio di quantità imponenti di citochine pro-in� ammatorie, in particolare interleuchina-1, interleuchina-6, interferone-γ e tumor necrosis factor (TNF)-α. Sono stati recentemente proposti dei criteri diagnostici preliminari della SAM, che possono fornire un aiuto a riconoscere precocemente la sindrome nei casi dubbi (tabella III).Una elevazione termica può occasionalmente far parte del quadro clinico iniziale dell’AIG poliarticolare. Si tratta in genere di una febbricola, a volte accompagnata a inappetenza, astenia, scarso accrescimento e calo ponderale. Possono coesistere lieve epatosplenomegalia o linfoadenopatia, meno pronunciate rispetto alla forma sistemica. Le manifestazioni extra-articolari sono inusuali nell’AIG oligoarticolare, con l’eccezione dell’iridociclite cronica. La febbre non si osserva di regola nell’artrite psoriasica e nell’artrite associata a entesite.

Lupus eritematoso sistemicoLa maggior parte dei pazienti con lupus eritematoso

sistemico (LES) sviluppa una sintomatologia febbrile, soprattutto all’esordio della malattia, ma spesso anche durante successive esacerbazioni. La febbre si accompagna di solito a sintomi costituzionali non speci� ci, come malessere generale, astenia e perdita di peso, e alle manifestazioni cliniche tipiche della patologia di base (tabella IV). La febbre è in genere moderata (37-38,5 gradi centigradi) e ha decorso intermittente o continuo. Occasionalmente la temperatura raggiunge livelli più elevati (39-40 gradi centigradi), in genere nei casi in cui l’interessamento multisistemico è particolarmente � orido. Quando si manifesta febbre in un paziente con LES è sempre necessario considerare che la sua comparsa può essere l’espressione di una complicanza infettiva piuttosto che della malattia sistemica. La differenziazione tra queste due evenienze può essere dif� cile, soprattutto quando il LES è clinicamente attivo. Un utile ausilio diagnostico può essere fornito dalla determinazione della proteina C-reattiva, spesso normale o poco aumentata nelle fasi di attività della malattia, ma di solito marcatamente elevata in caso di infezione. Un’altra condizione che può determinare febbre nei pazienti con LES è la SAM, una complicanza probabilmente sotto-diagnosticata, ancorché meno frequente che nell’AIG sistemica.

Dermatomiosite giovanileLa febbre viene osservata all’esordio nei casi di dermatomiosite giovanile (DMG) a

insorgenza acuta, che rappresentano circa i 2/3 del totale, mentre è di solito assente nei pazienti con esordio subacuto o insidioso. La febbre può raggiungere valori elevati (38-40 gradi centigradi) e si associa sovente a inappetenza, malessere e calo ponderale. È importante considerare l’ipotesi di una DMG nel bambino con astenia marcata e dolore muscolare in quanto sono segnalati con frequenza errori o ritardi diagnostici, soprattutto nei bambini più piccoli. La diagnosi è facilitata dalla identi� cazione delle classiche manifestazioni cutanee della malattia, che sono rappresentate dal rash eliotropo in regione periorbitaria (a volte associato a un rash malare simile a quello del

Tabella III - Criteri diagnostici preliminari della sindrome da attivazione macrofagica nell’artrite idiopatica giovanile sistemica

Criteri di laboratorio

1. Diminuzione della conta piastrinica (≤ 262.000/mm3)

2. Elevazione della SGOT (>59 U/L)

3. Diminuzione della conta dei globuli bianchi (≤ 4.000/mm3)

4. Ipofi brinogenemia (≤ 250mg/dl)

Criteri clinici

1. Interessamento del sistema nervoso centrale (irritabilità, disorientamento, letargia, cefalea, convulsioni, coma)

2. Emorragie (porpora, facile sviluppo di ematomi, sanguinamento mucoso)

3. Epatomegalia (≥ 3 cm dall’arcata costale)

Criterio istopatologico

Evidenza di emofagocitosi macrofagica nell’aspirato midollare

Defi nizione diagnostica

La diagnosi di sindrome da attivazione macrofagica richiede la presenza di almeno 2 criteri di laboratorio oppure di almeno 2 o 3 criteri clinici e/o di laboratorio. Un aspirato midollare per la dimostrazione di emofagocitosi può essere necessario soltanto nei casi dubbi

Raccomandazioni

I criteri sono utilizzabili soltanto in caso di artrite idiopatica giovanile sistemica in fase attiva. I livelli dei parametri di laboratorio hanno soltanto valore orientativo

SQuando si manifesta febbre in un paziente con LES è sempre necessario considerare che la sua comparsa può essere l’espressione di una complicanza infettiva piuttosto che della malattia sistemica




LES), dalle lesioni eritemato-desquamative sulle super� ci estensorie delle dita delle

mani (cosiddetto segno di Gottron) (� gura 3) e dall’eritema periungueale.

SclerodermiaNella sclerodermia sistemica la febbre è assai infrequente e l’esordio è, in genere,

connotato dalla comparsa di un fenomeno di Raynaud e dall’assottigliamento e

indurimento della cute delle dita delle mani e del volto. Con il progredire della

malattia, vengono coinvolti gli organi viscerali, nei quali lo sviluppo di � brosi può

produrre un danno anatomico e funzionale irreversibile. L’interessamento d’organo

più temibile è quello del polmone, dove si può generare una � brosi interstiziale

progressiva che rappresenta la più frequente causa di morte. La febbre non fa parte

del quadro delle forme localizzate di sclerodermia, dove le lesioni sono limitate alla

cute e ai tessuti molli sottocutanei.

Tabella IV - Criteri di classifi cazione del lupus eritematoso sistemico dell’American College of Rheumatology

1. Rash malare

2. Rash discoide

3. Fotosensibilità

4. Ulcere orali

5. Artrite

6. Sierosite

7. Nefrite

8. Interessamento neurologico

9. Alterazioni ematologiche: leucopenia, linfopenia, anemia emolitica, trombocitopenia.

10. Interessamento immunologico: fenomeno LE, anticorpi anti-DNA, anticorpi anti-Sm

11. Anticorpi anti-nucleo

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

Figura 3 - Papule

di Gottron

alle mani in un

paziente con

dermatomiosite

giovanile


Vasculiti sistemiche

La sindrome di Schoenlein-Henoch costituisce, assieme alla malattia di Kawasaki, la vasculite sistemica più frequente in età pediatrica. È caratterizzata da un rash

purpurico localizzato prevalentemente agli arti inferiori e ai glutei (� gura 4, pagina 35), accompagnato da artrite/artralgia a carico delle grandi articolazioni, interessamento gastrointestinale e nefropatia. L’esordio è in genere acuto e può essere accompagnato da segni costituzionali, di cui può far parte una febbricola. La malattia di Kawasaki è caratterizzata da un processo in� ammatorio acuto che colpisce i vasi di piccolo e medio calibro di tutto l’organismo, ma produce elettivamente danno vascolare a livello delle arterie coronarie. Lo sviluppo di aneurismi coronarici rappresenta, infatti, la complicanza più temibile della malattia. La febbre costituisce il criterio diagnostico fondamentale e deve essere presente, in associazione ad almeno 4 delle altre manifestazioni cliniche principali (iperemia congiuntivale, esantema polimorfo, alterazioni delle labbra o della mucosa orale, alterazioni delle estremità e linfoadenopatia cervicale), per consentire la diagnosi di certezza della malattia (tabella V). La febbre è sempre presente all’esordio ed è in genere elevata (39-40 gradi centigradi) e continua. È scarsamente sensibile agli antipiretici e, per de� nizione, resistente alla terapia antibiotica. Se non viene avviato un trattamento speci� co, la febbre dura 1-2 settimane, ma può persistere � no a più di un mese. Nei casi responsivi alle immunoglobuline endovena, la febbre scompare in genere nell’arco di 24-36 ore. La diagnosi della malattia di Kawasaki può non essere semplice quando la febbre si manifesta nel contesto di forme incomplete o atipiche.Una febbre di origine sconosciuta si inserisce spesso nel quadro d’esordio di una panarterite nodosa, assieme a malessere generale, astenia, perdita di peso, dolori addominali e muscolari e lesioni cutanee. La febbre è abitualmente remittente e può essere modesta ma anche elevata. La panarterite nodosa coinvolge prevalentemente i vasi arteriosi di piccolo e medio calibro è può determinare una sintomatologia proteiforme, intrinseca alla sua natura multisistemica. Esiste una forma apparentemente autonoma di panarterite, denominata panarterite cutanea, nella quale la sintomatologia è limitata a febbre, manifestazioni cutanee (porpura, lesioni nodulari, livedo reticularis) e artromialgie e non vi è interessamento di organi viscerali, Anche la granulomatosi di Wegener può esordire con sintomi non speci� ci, come febbricola, malessere generale e calo

Tabella V - Criteri diagnostici della malattia di Kawasaki

Febbre (39-40 ºC, non responsiva alla terapia antibiotica) persistente per almeno 5 giorni, più almeno 4 delle seguenti manifestazioni cliniche:

1. Iperemia congiuntivale bilaterale senza essudato

2. Esantema polimorfo (principalmente al tronco, non vescicoloso)

3. Alterazioni delle labbra o della mucosa orale (iperemia o fi ssurazione delle labbra, lingua a fragola, iperemia

diffusa del cavo orale o del faringe)

4. Alterazioni delle estremità (fase acuta: eritema del palmo delle mani e/o della pianta dei piedi; edema delle mani

e/o dei piedi nella fase acuta; fase sub-acuta: desquamazione cutanea periungueale)

5. Linfoadenopatia cervicale (di diametro maggiore di 1,5 cm) di solito monolaterale

La diagnosi richiede l’esclusione di altre malattie con caratteristiche cliniche simili. In caso di dimostrazione ecocardiografi ca di alterazioni coronariche, la diagnosi può essere posta anche in pazienti con febbre persistente per almeno 5 giorni e meno di 4 dei rimanenti criteri

SLa malattia di Kawasaki è caratterizzata da un processo infi ammatorio acuto che colpisce i vasi di piccolo e medio calibro di tutto l’organismo, ma produce elettivamente danno vascolare a livello delle arterie coronarie. Lo sviluppo di aneurismi coronarici rappresenta, infatti, la complicanza più temibile della malattia


Corso ECM a distanza: modulo didattico 1Educazione continua in medicina

ponderale. Si tratta di una vasculite granulomatosa che interessa i vasi arteriosi e venosi di piccolo e medio calibro. È connotata dal coinvolgimento delle alte vie respiratorie, dallo sviluppo di in� ltrati polmonari e da una glomerulonefrite necrotizzante e rapidamente progressiva. È noto come l’arterite di Takayasu, che colpisce elettivamente le arterie di grosso calibro, in particolare l’arco aortico e i suoi rami principali, possa decorrere per molto tempo, sino ad alcuni anni, soltanto con sintomi vaghi e mal de� niti, come febbre, malessere, astenia, artralgie e fugaci disturbi visivi. In questi casi la diagnosi viene a volte posta nel momento della comparsa improvvisa di eventi vascolari acuti, a volte catastro� ci, come uno stroke cerebrale, una grave crisi ipertensiva o uno scompenso cardiaco congestizio. In generale, l’associazione di febbre ed elevazione dei parametri di fase acuta con alterazioni cardio-vascolari, lesioni cutanee purpuriche, in� ammatorie o ischemiche, manifestazioni neurologiche atipiche, emorragie polmonari o sintomatologia addominale acuta, soprattutto se di natura ischemica o emorragica, deve indurre a considerare l’ipotesi diagnostica di una vasculite sistemica.

SarcoidosiLa sarcoidosi è una malattia granulomatosa multisistemica di origine sconosciuta. In età pediatrica la sarcoidosi si manifesta con due quadri distinti a seconda dell’età di insorgenza. Vi è una forma a esordio precoce, che compare di solito entro

i primi 4-5 anni di vita ed è caratterizzata dalla triade di poliartrite granulomatosa, uveite e rash papulo-eritematoso e dall’assenza di coinvolgimento polmonare. In questa forma la febbre e di solito scarsa o assente. Di questa condizione esiste una variante, clinicamente identica, ma a trasmissione familiare, denominata sindrome di Blau. Nei bambini in età scolare e negli adolescenti si osserva, viceversa, un quadro clinico del tutto simile alla sarcoidosi dell’adulto, connotato da adenopatia ilare, in� ltrati polmonari e manifestazioni sistemiche, come febbre, sudorazione notturna e perdita di peso. È stato recentemente chiarito che la sarcoidosi a esordio precoce e la sindrome di Blau costituiscono un’unica malattia, sia dal punto di vista clinico sia sotto il pro� lo genetico, e ne è stata proposta l’uni� cazione nosogra� a sotto la denominazione di artrite granulomatosa infantile. Questa condizione è oggi classi� cata nell’ambito delle sindromi autoin� ammatorie (vedi oltre).

Malattia di BehçetSi tratta di una vasculite cronica, clinicamente atipica rispetto alle classiche vasculiti sistemiche, che colpisce prevalente il giovane adulto ed è rara in età pediatrica. È de� nita dalla triade di stomatite afosa (� gura 5, pagina 36), ulcerazioni genitali e uveite, ma il quadro clinico può essere reso più complesso dalla possibile insorgenza di un’ampia ed eterogenea gamma di altre manifestazioni cliniche, come lesioni cutanee, artrite, coinvolgimento del sistema nervoso centrale, trombosi vascolari, sintomi gastrointestinali e interessamento renale. I sintomi generali, tra cui la febbre, sono infrequenti e non caratteristici.

Artrite setticaL’artrite settica è una � ogosi articolare causata dall’entrata diretta di germi piogeni nell’articolazione. Le manifestazioni cliniche principali sono conseguenti alla � ogosi acuta dell’articolazione interessata, che appare tumefatta, calda e a volte con cute eritematosa. Il dolore articolare, estremamente severo, determina una limitazione notevole, spesso completa, della mobilizzazione passiva ed attiva dell’articolazione colpita. La sintomatologia locale è generalmente accompagnata da segni sistemici, come febbre, generalmente elevata (39-40 gradi centigradi) e

continua, vomito e cefalea. Nel neonato, la diagnosi di artrite settica è spesso dif� cile perché i sintomi generali possono essere sfumati e limitarsi a irritabilità e inappetenza.

SÈ noto come l’arterite di Takayasu possa decorrere per molto tempo, sino ad alcuni anni, soltanto con sintomi vaghi e mal defi niti, come febbre, malessere, astenia, artralgie e fugaci disturbi visivi. In questi casi la diagnosi viene a volte posta nel momento della comparsa improvvisa di eventi vascolari acuti


Malattia di LymeLa malattia di Lyme è una malattia multisistemica

causata da una spirocheta (Borrelia burgdorferi)

trasmessa da una zecca (Ixodes damnini). Si sviluppa

in stadi che possono comparire isolatamente o,

più raramente, sovrapporsi. Nelle fasi precoci è

presente un tipico rash anulare (cosiddetto eritema

migrante), che rappresenta la prima e più comune

manifestazione clinica della malattia ed è secondario

alla diffusione della spirocheta a livello della cute

che circonda il morso della zecca. Questa lesione

si espande uniformemente o in cerchi concentrici e

tende in un secondo tempo a regredire gradualmente.

In concomitanza con le lesioni cutanee compaiono

spesso sintomi simil-in� uenzali, con febbre, brividi,

artro-mialgie, cefalea, malessere generale e astenia.

Occasionalmente la malattia di Lyme può esordire

con la sola sintomatologia simil-in� uenzale, in assenza

dell’eritema migrante. Allo stadio iniziale segue la fase

della diffusione ematogena della spirocheta, durante

la quale si possono sviluppare altre manifestazioni

cliniche, come lesioni cutanee eritematose diffuse,

tumefazioni articolari o la cosiddetta neuroborreliosi,

connotata principalmente da meningite linfocitaria

o paralisi dei nervi cranici. Anche in questa fase è

spesso presente febbre, accompagnata da prostrazione,

artromialgie, cefalea, nausea e vomito. Nel terzo

stadio, dell’infezione persistente, predomina, viceversa,

l’artrite, che coinvolge per lo più le grandi articolazioni,

specie le ginocchia. L’artrite può divenire cronica e

determinare lesioni erosive della cartilagine articolare.

Artriti virali e sinovite transitoria dell’ancaUna sintomatologia di tipo artritico può accompagnare

o seguire numerose malattie virali. La maggior parte

dei virus responsabili di artropatie appartiene al gruppo

dei Togavirus. In generale, nelle � ogosi virali, l’artralgia

è più comune dell’artrite vera e propria, e vi è febbre, di

solito lieve o moderata. Febbre di grado modesto e irritabilità si osservano spesso nei

bambini con sinovite transitoria dell’anca, una patologia in� ammatoria idiopatica

dell’articolazione coxo-femorale spesso preceduta da una infezione aspeci� ca delle

vie respiratorie superiori, generalmente di eziologia virale.

Osteomielite cronica multifocale ricorrenteSi tratta di una condizione di eziologia sconosciuta che può mimare clinicamente

una osteomielite da piogeni. Sebbene si sospetti che un virus, una Chlamydia, un

Mycoplasma o un germe a bassa virulenza siano responsabili della malattia, le

indagini microbiologiche sono invariabilmente negative. Inoltre, la terapia antibiotica

è inef� cace. Le ossa lunghe rappresentano le sedi prevalentemente colpite, ma

sono possibili localizzazioni alle coste, alle clavicole o alle vertebre. Clinicamente, i

pazienti sviluppano dolore osseo multifocale, accompagnato da febbre, di solito lieve

o moderata e continua. L’osteomielite cronica multifocale ricorrente può associarsi,

nel 20% circa dei casi, a una pustolosi palmo-plantare. Un’altra possibile, ancorché

rara, complicanza è il pioderma gangrenoso.

Figura 4 - Rash

purpurico in una

bambina con sindrome

di Schoenlein-Henoch




Artriti reattive Infezioni intestinali sostenute da particolari patogeni come la Shigella, la Salmonella,

la Yersinia e il Campylobacter possono essere seguite in alcuni bambini dallo sviluppo

di un’artrite, sterile (cioè inerente a una � ogosi articolare reattiva a una infezione il cui

agente non perviene nell’articolazione). Vengono de� nite artriti reattive o artriti post-

dissenteriche e insorgono preferenzialmente in soggetti HLA-B27 positivi. L’evoluzione

clinica è connotata dalla comparsa di un episodio di gastroenterite, seguito, a una

distanza variabile da 1 a 4 settimane, dall’esordio improvviso di una oligo- o mono-

artrite più frequentemente a carico delle ginocchia e delle caviglie. L’esordio dell’artrite

è spesso accompagnato a febbre, che può essere elevata al punto da creare dubbi

diagnostico-differenziali rispetto a un’artrite settica.

Febbre reumatica e artrite post streptococcicaCome esplicitamente indicato nella denominazione della malattia, la febbre rientra a

pieno titolo nel quadro clinico della febbre reumatica. L’esordio di questa malattia è

in genere acuto e principalmente connotato dall’interessamento articolare. Il dolore

articolare è generalmente severo, mentre i segni obiettivi di � ogosi possono essere

minimi. L’artrite è caratteristicamente poliarticolare, ha carattere migrante e colpisce

soprattutto le grandi articolazioni degli arti inferiori. Le manifestazioni articolari sono

molto sensibili alla terapia con salicilati. L’artrite si accompagna tipicamente a febbre

elevata (38-39 gradi centigradi) e continua e a livelli più o meno marcati di malessere

generale, prostrazione e pallore. La febbre può, tuttavia, mancare nei rari casi in cui la

febbre reumatica insorge in maniera subdola, con cardite isolata.

Nella prima metà degli anni 80 sono stati descritti pazienti che a seguito di un’infezione

streptococcica avevano sviluppato un’artrite con caratteristiche distinte da quelle

“classiche” della febbre reumatica: l’intervallo dall’infezione streptococcica era più

breve (meno di 10 giorni); l’artrite era � ssa, spesso poliarticolare e aveva decorso

prolungato (generalmente di alcuni mesi); le manifestazioni articolari erano risultate

scarsamente responsive alla terapia salicilica. Questa condizione clinica, i cui rapporti

patogenetici con la febbre reumatica sono incerti, è stata denominata artrite post

streptococcica. In questa forma vi può essere febbre, ma la sua frequenza e intensità

sono inferiori rispetto a quanto si osserva nella febbre reumatica.

SNella febbre reumatica l’artrite si accompagna tipicamente a febbre elevata (38-39 gradi centigradi) e continua e a livelli più o meno marcati di malessere generale, prostrazione e pallore. La febbre può, tuttavia, mancare nei rari casi in cui la febbre reumatica insorge in maniera subdola, con cardite isolata

Figura 5 - Afta al cavo

orale in un paziente con

sindrome di Behcet


Sindromi autoinfi ammatorie

Le sindromi autoin� ammatorie sono un gruppo di malattie monogeniche

secondarie a mutazioni di geni che codi� cano per proteine dotate di un ruolo

centrale nella regolazione della risposta in� ammatoria. Le manifestazioni

in� ammatorie sono principalmente correlate alla alterazione del controllo delle

citochine dell’immunità innata, in particolare dell’interleuchina-1, dell’interleuchina-

6 e del TNF-α. A causa della loro origine genetica, la maggior parte di queste

condizioni ha esordio precoce e ha uno spettro di insorgenza che si estende

dall’età neonatale alla prima decade di vita. Poiché si tratta di patologie rare, è

frequentemente osservabile un ritardo diagnostico. Il riconoscimento precoce di

queste malattie tramite l’analisi genetica permette l’introduzione di terapie mirate,

in larga parte incentrate sull’impiego di farmaci ad azione antagonista nei confronti

delle citochine sopra citate, che consentono di ottenere un netto miglioramento della

qualità di vita dei bambini affetti e la prevenzione di alcune complicanze a lungo

termine, che in passato ne limitavano considerevolmente l’aspettativa di vita. Lo

spettro clinico delle sindromi autoin� ammatorie è notevolmente ampio.

Alcune di queste condizioni sono caratterizzate da episodi ricorrenti di � ogosi

sistemica che si manifestano con febbre associata a brusca elevazione dei parametri di

fase acuta e a numerose altre manifestazioni cliniche, come rash, sierosite (pleurite o

peritonite), linfoadenopatia e artrite. Le esacerbazioni di malattia sono abitualmente

intervallate da periodi asintomatici di durata variabile, nel corso dei quali il bambino

è in buone condizioni generali, presenta normale velocità di crescita e va incontro a

completa normalizzazione dei parametri di fase acuta. Fanno parte di questo gruppo

la febbre mediterranea familiare, il de� cit di mevalonato-chinasi e la sindrome

periodica associata al recettore per il TNF(TRAPS). Queste condizioni sono

identi� cate con il termine di “febbri periodiche”.

In un secondo insieme di patologie l’in� ammazione sistemica è dominata da un

caratteristico rash urticarioide, che si accompagna a varie altre manifestazioni

cliniche. A questo gruppo appartengono la sindrome autoin� ammatoria familiare

da freddo, la sindrome di Muckle-Wells e la sindrome cronica infantile neurologica,

cutanea e articolare (CINCA). Sono associate a differenti mutazioni di un gene

denominato cold-induced autoin� ammatory sindrome 1 (CIAS-1 o NALP3),

che codi� ca per una proteina denominata “criopirina”, e sono denominate

“criopirinopatie”.

Altre condizioni sono connotate dalla formazione di tipiche lesioni granulomatose

(“malattie granulomatose”). Nella sindrome di Blau o granulomatosi giovanile

sistemica familiare (vedi sopra) i granulomi si localizzano a livello della cute, delle

articolazioni o dell’uvea oculare (da cui deriva, rispettivamente, la triade clinica di

dermatite, artrite e uveite). Queste malattie sono associate a mutazioni del dominio

NACHT del gene CARD15 (o NOD2).

L’elemento distintivo dell’ultimo gruppo di patologie, assai rare, è rappresentato

dallo sviluppo di ascessi piogenici sterili prevalentemente a carico della cute, delle

articolazioni e delle ossa (“malattie piogeniche”). Di questo gruppo fanno

parte la sindrome artrite sterile piogenica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA),

legata a mutazioni del gene per la proteina 1 legante il CD-2 (CD2BP1), e la sindrome

di Majeed, causata da mutazioni del gene LPIN2, nella quale si osservano

osteomielite cronica multifocale ricorrente, anemia congenita diseritropoietica e

dermatosi neutro� lica.

La maggior parte dei pazienti con sindromi autoin� ammatorie presenta episodi

di febbre. Questo sintomo presenta tuttavia frequenza e caratteristiche assai

variabili tra le diverse condizioni. Accanto alla febbre, ciascuna patologia

presenta una sintomatologia di accompagnamento tipica, ma altrettanto

variabile. Di seguito vengono illustrate brevemente le caratteristiche cliniche

delle principali sindromi autoin� ammatorie. Le basi genetiche, le modalità

SAlcune di queste condizioni sono caratterizzate da episodi ricorrenti di fl ogosi sistemica che si manifestano con febbre associata a brusca elevazione dei parametri di fase acuta e a numerose altre manifestazioni cliniche, come rash, sierosite (pleurite o peritonite), linfoadenopatia e artrite




di trasmissione ereditaria e le manifestazioni cliniche di queste condizioni sono riassunte nella tabella VI.

Febbre familiare mediterranea

La febbre familiare mediterranea (FFM) è la prima sindrome autoin� ammatoria per cui sia stato individuato il difetto genetico. Il gene responsabile (MEFV), identi� cato nel 1997, codi� ca per una proteina, denominata pirina o marenostrina, coinvolta nel controllo dell’in� ammazione. La FFM esordisce nei 2/3 dei casi prima dei 5 anni. La febbre è costante e si associa quasi sempre (95% dei casi) a dolore addominale, secondario a una peritonite asettica. La � ogosi delle sierose può estendersi a determinare pleurite (45%), � ogosi scrotale (5%) e pericardite (1%). Vi è artrite delle grandi articolazioni, soprattutto a carico delle ginocchia, delle anche e delle caviglie, in più della metà dei pazienti. La lesione cutanea più comune è un eritema simile all’erisipela agli arti inferiori, che si osserva nel 25% dei pazienti. Gli episodi acuti hanno breve durata, da poche ore a 3-4 giorni, e si arrestano spontaneamente; le loro ricorrenze non hanno periodicità regolare. La frequenza degli attacchi varia notevolmente da un paziente all’altro e nell’ambito di diversi periodi della vita nello stesso paziente. Gli accessi in� ammatori della FFM possono essere scatenati da alcuni fattori, come lo stress, infezioni virali o alcuni farmaci (metaraminolo, cisplatino). L’imminenza dell’attacco è a volte annunciata da prodromi caratteristici, come irritabilità, vertigini, aumento dell’appetito e alterazioni del gusto. La FFM è particolarmente frequente negli ebrei non-Askenazi e nelle popolazioni arabe, turche e armene. La sua più temibile complicanza a lungo termine è l’amiloidosi di tipo AA, che si manifesta con proteinuria e causa una nefropatia progressiva � no all’insuf� cienza renale terminale.

Febbre periodica associata a de� cit di mevalonato-chinasi

Questa condizione, in passato denominata sindrome da iper-IgD, è una patologia elettivamente pediatrica ed è causata da un’alterazione del gene della mevalonato chinasi (MVK). È stata riportata per la prima volta nel 1984 in popolazioni nord-europee e scandinave, ma viene oggi osservata con frequenza crescente anche nel bacino del Mediterraneo. L’esordio avviene nelle prime età della vita, più spesso nella prima infanzia, e, comunque, quasi sempre entro i 10 anni. Gli accessi

febbrili hanno comparsa improvvisa, sono preceduti da brividi e durano 3-6 giorni. L’irritabilità è assai comune. La febbre è spesso accompagnata da severi dolori addominali, con vomito e/o diarrea. Una linfoadenopatia latero-cervicale è comune e sono spesso presenti linfoadenopatie ascellari, inguinali e intra-addominali. Una splenomegalia è riscontrabile durante gli attacchi in circa la metà dei casi. Sono spesso osservabili manifestazioni muco-cutanee, come macule, lesioni urticarioidi e, con frequenza minore, afte al cavo orale. Nella maggior parte dei pazienti si sviluppano manifestazioni articolari, come artralgie o un’oligoartrite di solito simmetrica. Nel siero si ritrovano spesso livelli elevati di IgD e, in misura minore, IgA. I sintomi di questa sindrome autoin� ammatoria persistono per anni, ma di solito tendono ad attenuarsi con il tempo. In alcuni pazienti, la malattia può, tuttavia, progredire in età adulta. Sebbene l’amiloidosi non venga considerata una possibile complicanza a lungo termine di questa patologia, ne sono stati descritti di recente alcuni casi.

Sindrome autoin� ammatoria associata al recettore per il TNF (TRAPS)

Descritta per la prima volta nel 1982 in una famiglia irlandese, la TRAPS è causata da mutazioni del gene che codi� ca il recettore di tipo I del TNF (TNFRSFIA). Gli attacchi febbrili sono più prolungati rispetto a quelli della FMF, anche se la loro durata è variabile da qualche giorno ad alcune settimane. Le ricorrenze si veri� cano con cadenza variabile, in genere 2-4 volte all’anno. L’interessamento addominale può simulare un addome acuto chirurgico. Manifestazioni cutanee sono osservabili in

SGli accessi febbrili hanno comparsa improvvisa, sono preceduti da brividi e durano 3-6 giorni. L’irritabilità è assai comune. La febbre è spesso accompagnata da severi dolori addominali, con vomito e/o diarrea

SNella FFM la febbre è costante e si associa quasi sempre a dolore addominale, secondario a una pentonite asettica


più di 3/4 dei casi. Il rash cutaneo può variare da lesioni simil-urticariodi a placche a chiazze. La lesione cutanea distintiva è una placca eritematosa, rilevata, calda e dolente di dimensioni variabli e con bordi mal de� niti (pseudo-cellulite). In genere vengono coinvolti gli arti superiori e inferiori, ma vi può essere estensione al torace. Il rash cutaneo ha generalmente decorso migrante in direzione cranio-caudale ed è spesso accompagnato da mialgie dolenti. Costituisce la seconda manifestazione clinica distintiva della TRAPS, accanto alla febbre. Occasionalmente i pazienti con TRAPS presentano, durante gli attacchi, dolore scrotale, artrite, edema peri-orbitario e congiuntivite. L’amiloidosi costituisce una possibile complicanza a lungo termine anche di questa condizione.

Sindrome autoin� ammatoria familiare da freddo

È un’affezione connotata dalla comparsa di accessi febbrili e lesioni orticarioidi scatenati dall’esposizione al freddo. Talora possono associarsi artralgie, addominalgie e congiuntivite. L’esordio in età pediatrica non è caratteristico, in quanto la malattia è più tipica dell’adulto. La durata degli accessi è usualmente minore di 24 ore. Gli episodi sono molto frequenti in inverno, durante le giornate ventose e umide, ma anche dopo esposizione ad aria condizionata. Leucocitosi e aumento degli indici di � ogosi sono invariabilmente presenti in fase acuta.

SNella TRAPS gli attacchi febbrili sono più prolungati rispetto a quelli della FMF, anche se la loro durata è variabile da qualche giorno ad alcune settimane

Tabella VI - Caratteristiche delle principali sindromi autoinfi ammatorie

MalattiaGeneCromosoma

ProteinaTrasmissionegenetica

Caratteristiche cliniche

Febbri periodiche/ricorrenti

Febbre mediterranea familiare

MEVF16p 13.3

Pirina AR

Breve durata degli episodi febbrili: 24-48 oreDolore addominale e toracicoElevata incidenza di amiloidosi renale nei casi non trattatiBuona risposta alla colchicinaPossibile risposta agli antagonisti di IL-1

Defi cit di mevalonato-chinasi

MVK12q24

Mevalonato chinasi

AR

Esordio precoce (di solito < 12 mesi)Durata media degli episodi febbrili: 4-5 giorniScadimento delle condizioni generali durante l’attacco acutoDolori addominali, vomito, diarrea, splenomegaliaBuona risposta agli steroidi.Frequenza elevata di risoluzione spontanea in età adultaAmiloidosi rara

TRAPSTNFRSF1A12p13

Criopirina AD

Episodi febbrili prolungati: 1-3 settimaneEdema periorbitario, fascite monociticaIncidenza di amiloidosi renale:15-25%Risposta agli antagonisti del TNF-α e di IL-1

Malattie NALPS-correlate

FCAS, MWS, CINCA

CIAS1/NALP31q44

Criopirina AD

FCAS: rash, febbre e artralgie dopo esposizione al freddoMWS: lesioni urticarioidi ricorrenti o sub-croniche, ipoacusia neuro-sensoriale, amiloidosiCINCA: come sopra + ritardo mentale, meningite cronica asettica e deformità osseeBuona risposta agli antagonisti di IL-1

Malattiegranulomatose

Sindrome di Blau

CARD15/NOD216q12

CARD15 ADEsordio precoce (< 5 anni)Polirtrite granulomatosa, uveite, rash cutaneoBuona risposta agli anticorpi monoclonali anti-TNF-α

Malattie piogeniche Sindrome PAPAPSTPIP115q24-q25.1

PSTPI1 ADArtrite piogenica sterile, ipoderma gangrenoso, acne cisticaBuona risposta agli antagonisti di IL-1

FCAS: sindrome autoinfi ammatorie familiare da freddo; MWS: sindrome di Muckle-Wells; CINCA: Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular Syndrome; PAPA: Pyogenic Sterile Arthritis, Pyoderma Gangrenosum and Acne; AR: autosomica recessiva; AD: autosomica dominante; IL-1: interleuchina-1; TNF-α: tumor necrosis factor- α.




Sindrome di Muckle-Wells

È una patologia autosomica dominante caratterizzata da episodi ricorrenti di febbre e rash associati a manifestazioni oculari, uditive, articolari e, frequentemente, ad amiloidosi. Il decorso è variabile, da attacchi in� ammatori ricorrenti a periodi più prolungati di sintomatologia attiva. La febbre non è sempre presente. La manifestazioni articolari sono spesso moderate, con brevi episodi di artralgie, ma si possono osservare anche episodi ricorrenti di sinovite, prevalentemente a carico delle grandi articolazioni. La congiuntivite

è un rilievo comune, così come la sordità neurosensoriale. L’amiloidosi costituisce la principale complicanza ed è secondaria all’in� ammazione cronica. Rispetto alla sindrome autoin� ammatoria familiare da freddo, gli attacchi febbrili della sindrome di Muckle-Wells non sono di solito strettamente legati alla esposizione al freddo.

Chronic Infantile Neurologic Cutaneous and Articular Syndrome (CINCA)

La CINCA è la più severa delle criopirinopatie. È un’affezione febbrile in� ammatoria sistemica ad andamento cronico caratterizzata da lesioni cutanee di tipo orticarioide (� gura 6) a esordio già in età neonatale, associate ad un costante quadro in� ammatorio sistemico (febbricola, persistente elevazione indici di � ogosi, anemia ipocromica). Possono comparire severo interessamento osteoarticolare (poliartrite e displasie dia� sarie e meta� sarie con eccessiva crescita dell’osso), sordità neurosensoriale, de� cit intellettivo di gravità variabile, una cefalea sub-cronica legata ad un quadro di meningite asettica e un coinvolgimento in� ammatorio oculare (iridociclite, vasculite retinica). I pazienti con CINCA hanno spesso una facies caratteristica, con prominenza delle bozze frontali, naso infossato e ipoplasia della porzione media del viso.

Sindrome PAPA (Pyogenic Sterile Arthritis, Pyoderma Gangrenosum and Acne)

A differenza delle condizioni precedenti, la sindrome PAPA è caratterizzata da prevalente localizzazione d’organo, in quanto coinvolge preferenzialmente le strutture articolari e la cute. Inoltre, la febbre non fa parte delle classiche manifestazioni cliniche. È inerente a mutazioni del gene PSTPIP, che codi� ca per la proteina 1 legante il CD2 (CD2BP1). Le principali manifestazioni cliniche di questa sindrome sono rappresentate da pioderma gangrenoso, acne cistica e artrite sterile, che costituisce il sintomo più comune. L’artrite esordisce in

SIl decorso della sindrome di Muckle-Wells è variabile, da attacchi infi ammatori ricorrenti a periodi prolungati di sintomatologia attiva. La febbre non è sempre presente

Figura 6

Rash cutaneo in casi

di CINCA


genere nella prima infanzia, ha distribuzione oligoarticolare (coinvolge da 1 a 3 articolazioni simultaneamente) ed è caratterizzata da episodi � ogistici ricorrenti, che simulano un’artrite settica. La � ogosi articolare porta all’accumulo di materiale piogenico, ricco di granulociti neutro� li, che con il tempo conduce a estesa distruzione delle strutture osteo-articolari. Le colture delle lesioni cutanee e dell’aspirato sinoviale sono invariabilmente sterili. Le

manifestazioni dermatologiche hanno decorso altrettanto episodico e ricorrente, esordiscono di solito nella seconda decade di vita e producono lesioni cutanee estese, aggressive e ulceranti, simili al pioderma gangrenoso, soprattutto a carico delle estremità inferiori. I pazienti con sindrome PAPA possono sviluppare ascessi sterili nella sede di iniezioni. Le lesioni articolari e cutanee non rispondono alla terapia antibiotica, ma sono sensibili al trattamento steroideo. Sono stati recentemente ottenuti risultati assai favorevoli con la somministrazione di antagonisti del TNF e dell’IL-1 in casi resistenti agli steroidi.

Sindrome PFAPA (Periodic fever, aphtous stomatitis, pharingitis and adenitis)Con questo acronimo vengono etichettati i bambini che manifestano attacchi febbrili periodici, simili a quelli osservati nelle febbri periodiche monogeniche, ma sono negativi per mutazioni di geni noti. Infatti, sebbene siano state riportate segnalazioni occasionali di casi familiari, questa condizione non ha una base genetica documentata. Descritta per la prima volta nel 1987 da Marshall e coll., la sindrome PFAPA si sviluppa di solito prima dei 5 anni di età. È caratterizzata da episodi febbrili a esordio improvviso e di durata compresa fra 3 e 6 giorni, accompagnati da lesioni aftose al cavo orale, faringite e linfoadenopatia latero-cervicale. Un aspetto interessante e peculiare della sindrome PFAPA, ancorché non ancora chiarito, è la regolare periodicità degli accessi febbrili, che si ripresentano puntualmente ogni 2-6 settimane. L’insorgenza della febbre è in genere annunciata dalla comparsa di brividi ed è solito ben tollerata. Questo fenomeno è utile a distinguere questa condizione dalle altre sindromi periodiche associate a un difetto genetico, nelle quali vi è in genere compromissione della cenestesi in fase acuta. Le lesioni aftose della sindrome PFAPA sono piccole, si localizzano alle gengive labiali e hanno risoluzione spontanea e rapida. Un aumento di volume dei linfonodi latero-cervicali è frequente e spesso assai rilevante. I linfonodi ingranditi sono dolenti e regrediscono con la risoluzione degli attacchi febbrili. Durante gli episodi acuti vi è elevazione dei parametri di fase acuta e neutro� lia, che si normalizzano durante i periodi di benessere. La malattia ha decorso benigno e tende a risolversi con il tempo. ■

1 Burgio GR, Perinotto G, Ugazio AG: Pediatria Essenziale,

4a ed. UTET, Torino, 1997.

2 Martini A. Reumatologia Pediatrica. UTET, Torino, 1997.

3 Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Linsley CB. Textbook of

Pediatric Rheumatology, 5a ed. Elsevier Saunders, Phila-

delphia, 2005.

4 Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet

2007; 369: 767-778.

5 Cimaz R, Lehman TJA. Pediatrics in systemic autoimmune

diseases. Handbook of systemic autoimmune diseases,

vol. 6. Elsevier, Amsterdam, 2008.

6 Ravelli A, Martini A. Macrophage activation syndrome.

In : Pediatric Rheumatology. (T.H.Lehman, R.Cimaz Eds).

Elsevier, Amsterdam 2008, pp. 55-63.

7 Novarini C, Ferrari C, Parodi A, Ravelli A. Sarcoidosi, sin-

drome di Blau e artrite granulomatosa infantile:

quando la genetica defi nisce la nosografi a. Il Pediatra.

In corso di stampa.

8 Martini A. La febbre in pediatria. Archimedica, Torino, 1997.

9 Dinarello CA, Bunn PA. Fever. Semin Oncol 1997; 24:

288-298.

10 Gattorno M, Federici S, Pelagatti MA, Caorsi R, Brisca G,

Malattia C, Martini A. Diagnosis and management

of autoinfl ammatory diseases in childhood. J Clin Immunol

2008; 28 Suppl 1:S73-S83.

11 Gattorno M, Martini A. Inherited autoinfl ammatory syn-

dromes: an expanding new group of chronic infl ammatory

diseases. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:

133-136.

12 Long SS. Syndrome of Periodic Fever, Aphtous stomatitis,

Pharingitis, and Adenitis (PFAPA) – What it isn’t. What is it?

J Pediatr 1999; 135: 1-5.

13 Padeh S, Brezniak N, Zemer D, et al. Periodic fever,

aphtous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome:

clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999;

135: 98-101.

Bibliografi a essenziale

SUn aspetto interessante e peculiare della sindrome PFAPA, ancorché non ancora chiarito, è la regolare periodicità degli accessi febbrili, che si ripresentano puntualmente ogni 2-6 settimane. L’insorgenza della febbre è in genere annunciata dalla comparsa di brividi




6 In quale di queste condizioni la febbre

è un criterio diagnostico imprescindibile?

febbre reumatica

malattia di Kawasaki

sindrome di Schoenlein-Henoch

granulomatosi di Wegener

malattia di Lyme

7 In quale di queste forme di artrite la febbre

è generalmente elevata?

artrite post-streptococcica

coxite transitoria

artrite virale

artrite psoriasica giovanile

artrite settica

8 Qual è la durata degli attacchi febbrili

nella febbre mediterranea familiare?

6-12 ore

5-6 giorni

da poche ore a 3-4 giorni

più di 3 giorni

una settimana

9 Quale di queste sindromi autoin� ammatorie

esordisce di solito entro il primo hanno di vita?

febbre mediterranea familiare

de� cit di mevalonato chinasi

sindrome di Blau

sindrome PAPA

TRAPS

10 Quale di queste sindromi febbrili

non ha una base genetica?

CINCA

febbre mediterranea familiare

TRAPS

sindrome di Muckle-Wells

sindrome PFAPA

a–

b–

c–

d–

e–

a–

b–

c–

d–

e–

a–

b–

c–

d–

e–

a–

b–

c–

d–

e–

a–

b–

c–

d–

e–

Questionario di valutazione dell’apprendimento ECM

Scegliere una sola risposta esatta per ogni domanda. Per il superamento del test di valutazione dell’apprendimentoè necessario rispondere correttamente al 70% delle domande proposte (7 su 10)

1 Qual è il pattern tipico della febbre

nell’artrite idiopatica giovanile sistemica?

continua

intermittente

continuo-remittente

serotina

remittente

2 Qual è il pattern tipico della febbre nella

sindrome da attivazione macrofagica?

continua

intermittente

continuo-remittente

serotina

remittente

3 In quali di queste malattie in� ammatorie

sistemiche non si osserva abitualmente

febbre?

lupus eritematoso sistemico

dermatomiosite

sclerodermia


arterite di Takayasu

4 In quale di queste condizioni si può osservare

febbricola piuttosto che febbre elevata?

artrite idiopatica giovanile poliarticolare

sindrome da attivazione macrofagica


artrite idiopatica giovanile sistemica

lupus eritematoso sistemico

5 In quale delle seguenti vasculiti sistemiche

la febbre è infrequente?

panarterite nodosa

granulomatosi di Wegener

malattia di Behcet

arterite di Takayasu


a–

b–

c–

d–

e–

a–

b–

c–

d–

e–

a–

b–

c–

d–

e–

a–

b–

c–

d–

e–

a–

b–

c–

d–

e–

Corso ECM a distanza a cura di Imagine · Un quadro febbrile con queste caratteristiche può...

Documents

Transcript of Corso ECM a distanza a cura di Imagine · Un quadro febbrile con queste caratteristiche può...