CORSO DI MEDICINA INTERNA

PROF. VEZZADINI

ANNO 2006-2007

I° PARTE (LEZIONI 1-5)

Donna di 47 anni

Diarrea con 3-4 scariche di feci abbondanti, poltacee, luccicanti, con apparenti residui indigeriti per almeno una settimana al mese negli ultimi due anni; per il resto alvo irregolare. Un lieve dolore addominale precedeva l’evacuazione e cessava con questa. La diarrea era stata attribuita a peggioramento di sindrome del colon irritabile della quale la paziente aveva sofferto fin dall’infanzia ed era stata trattata con probiotici e loperamide senza beneficio definitivo.

Crisi di calore e lieve rossore cutaneo, non in rapporto con la ripresa della diarrea.

Grave ipotiroidismo attribuito a malattia di Hashimoto, non adeguatamente corretto dalla terapia sostitutiva.

Sospetto clinico di sindrome da carcinoide.

Donna di 47 anni. Indagini diagnostiche di laboratorio.

Acido 5-0H-indolacetico urinario: 3,21 mg/24 ore (v.n. 2-10)Gastrinemia 1036 pg/ml (v.n. 0-90)Cromogranina A 472 ng/ml (v.n. 20-150)TSH 15 mU/l (v.n. 0,35-4,5)FT4 6,3 pg/ml (v.n. 6,1-16,7)Anticorpi anti-TG 40 UI/ml (v.n. 0-275)Anticorpi anti-perossidasi tiroidea > 400 UI/ml (v.n. 0-20)Cortisolemia 6,7 mcg/dl (v.n. 5,5-25)Sideremia 40 microg/dl (v.n. 35-150)Transferrina 354 (v.n. 252-459)Ferritina 6 ng/ml (v.n. 10-150)Emoglobina 12,9 g/dl (v.n. 12-16)VG 78,9 fl (v.n. 80-99)Contenuto emoglobinico 26 pg (26-36)Colesterolo totale 157 mg/dl (v.n. 140-250)

Donna di 47 anni. Indagini diagnostiche strumentali.

Octrescan negativo.

Gastroscopia: atrofia lieve della mucosa del bulbo e della seconda porzione duodenale.

Pancolonscopia: non lesioni.

Esame radiologico del tenue frazionato: non lesioni.

Esame ecografico dell’addome: non alterazioni rilevanti.

C.V., donna di 47 anni

Esami da noi aggiunti:vitamina B12: 51 pg/ml (v.n. 170-860)folati: 25 ng/ml (v.n. 3-16) breath test all’idrogeno con glucosio: positivo

Diagnosi: diarrea cronica da contaminazione batterica

dell’intestino tenue in portatrice di grave ipotiroidismo da tiroidite cronica autoimmune e gastrite cronica atrofica di tipo A associata ad anemia da carenza di ferro e vitamina B12.

C.V, donna di 47 anni

Terapia:Rifaximina per 3 settimane e quindi a cicli di una

settimana al mese l-tiroxina a dosi progressivamente crescenti fino a

stabilizzare il TSH tra 1 e 3 mU/l e quindi terapia a lungo termine con controllo semestrale del TSH

cianocobalamina 1000 mcg im alla settimana per 8 settimane e quindi ogni mese indefinitamente

sodio ferrigluconato per via e.v. a cicli secondo necessità

Tentativo si sospensione dell’antibiotico dopo 6 mesi dalla correzione completa dell’ipotiroidismo

IPOTIROIDISMO: ALTERAZIONI DELLA MOTILITA’ GASTROENTERICA

Ritardo di transito Megacolon

gastrointestinale mixedematoso

I I

stipsi cronica

I

sindrome da pseudoostruzione

RIDOTTA MOTILITA’ ACLORIDRIA

INTESTINALE (gastrite atrofica A)

I I

I I

PROLIFERAZIONE BATTERICA

NELL’INTESTINO TENUE

I

I

DIARREA CON STEATORREA

PROLIFERAZIONE BATTERICANELL’INTESTINO TENUE:CONDIZIONI FAVORENTI

STASI A LIVELLO INTESTINALERestringimenti del lumeDiverticolosi dell’intestino tenueInterventi chirurgici (anastomosi tipo Billroth II o

entero-enteriche termino-laterali, by-pass digiuno-ileale)

Disordini motori dell’intestino tenue (sclerodermia, pseudoostruzione intestinale idiopatica, neuropatia autonomica diabetica, mixedema)

ALTERATA CONNESSIONE TRA INTESTINO PROSSIMALE E DISTALE:

fistole gastrocoliche e gastrodigiunocoliche resezione della valvola ileociecaleACLORIDRIA: gastrite cronica atrofica di tipo A farmaci inibitori della secrezione acida interventi chirurgici sullo stomacoIMMUNODEFICIENZA: immunodeficienze primitive AIDS malnutrizioneETA’ SENILE

PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE: PATOGENESI

AZIONE DEI BATTERI SULLE SOSTANZE ENDOLUMINALI

Deconiugazione degli acidi biliariMalassorbimento di grassi e vitamine liposolubiliAlterato metabolismo ed assorbimento della B12Alterato metabolismo dei carboidratiMeteorismo, diarrea osmotica

LESIONE DELLA MUCOSARidotta attività di enzimi dell’orletto a spazzola (lattasi,

enterochinasi, peptidasi)Ridotto assorbimento dei prodotti della digestioneIpoproteinemiaSteatorrea

PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE: MANIFESTAZIONI CLINICHE

DIARREASTEATORREAANEMIA MACROCITICA

MalnutrizioneDolore addominaleTetania OsteomalaciaDanno epaticoNeuropatia periferica

PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE: DIAGNOSI

Coltura del secreto intestinale aspirato

Breath test con acido glicocolico-C14

Breath test all’idrogeno (glucosio,

lattulosio)

Risposta al trattamento antibiotico

PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE: TERAPIA

Trattamento antibiotico

Supplemento di nutrienti:aumentato apporto calorico

correzione dei deficit (vitamina B12 e altri)

Correzione della stasi intestinale:intervento chirurgicofarmaci procinetici

ASSOCIATION BETWEEN AUTOIMMUNE THYROID DISEASE AND VARIOUS OTHER AUTOIMMUNE DISEASES

“THYROGASTRIC AUTOIMMUNITY OR DISEASE”

Markson JL and Moore JM, BMJ, 1962

Doniach D et al, BMJ, 1963

Singer W and Sahey B, BMJ, 1966

Cruchaud A and Juditz E, Clin Exp Immunol, 1968

GASTRITE ATROFICA AUTOIMMUNE

denominata anche

- gastrite cronica atrofica di tipo A

- gastrite atrofica del corpo dello stomaco

- anemia perniciosa

GASTRITE ATROFICA AUTOIMMUNE

Atrofia della mucosa del corpo e del fondo, con metaplasia intestinale.

Risparmio dell’antro, dove a causa dell’ipo-acloridria si ha un’iperplasia delle cellule endocrine G.

Iperplasia delle cellule endocrine ECL del corpo e del fondo secondaria all’ipergastrinemia.

GASTRITE CRONICA ATROFICA AUTOIMMUNE

- presenza di anticorpi anti-cellule parietali

- presenza di anticorpi anti-fattore intrinseco

- acloridria o marcata ipocloridria

- ridotto pepsinogeno 1 in circolo

- netta ipergastrinemia

- moderato aumento della cromogranina A in circolo

GASTRITE ATROFICA AUTOIMMUNE

Asintomatica nella metà dei casi.

Dispepsia da ritardato svuotamento gastrico e/o da reflusso gastroesofageo nella metà dei casi.

Frequente presenza di anemia microcitica, normocitica o macrocitica.

Aumentata incidenza di tumori dello stomaco e del colon.

Prevalence of anemia in patients with autoimmune thyroid disease (AITD) with or without atrophic body gastritis (ABG)

Modified from Centanni M et al, Arch Intern Med, 1999.

Number of % patientsTotal 27/62 43AITD without ABG 9/40 22AITD and ABG 18/22 82

“The presence od anemia may represent the only clinical sign of undiagnosed ABG”

High Prevalence of Atrophic Body Gastritis in Patients with Unexplained Microcytic and Macrocytic Anemia

Marignani M. et al, Am J Gastroenterol, 1999;94:766-772.

In 19,5% of patients with microcytic anemia andin 37,5% of patients with macrocytic anemiaatrophic body gastritis was demonstrated.

“The presence of this disease can be easily assessed by a simple screening procedure based on the assay of fasting gastrin levels”

The Risk of Gastric Carcinoma and Carcinoid Tumors in Patients with Pernicious Anaemia. A Prospective Follow-Up Study.

Kokkola et al, Scand J Gastroenterol, 1998

Rapportato ad un follow-up di 20 anni

- carcinoide gastrico nel 33% dei casi

- aumento di 5 volte del rischio di carcinoma gastrico

S.T, donna di 45 anniInviata dal Medico di base al Gastroenterologo per

diarrea cronica associata a dimagrimento.

Alvo tendenzialmente diarroico e meteorico fin dall’età infantile, attribuito a colon irritabile.

Mestruazioni irregolari fin dal menarca, particolarmente ritardate nell’ultimo anno, con amenorrea dal giugno 2005. Non ha avuto figli.

Ha sempre sofferto di microcitemia da carenza di ferro, trattata con scarso successo con vari farmaci per via orale. Svolge senza fatica la sua attività lavorativa e non ha disturbi psichici.

Non assume farmaci gastrolesivi.

S.T., donna di 45 anni Da 6 mesi la paziente ha notato una maggiore

difficoltà a digerire, con pesantezza, senso di ripienezza epigastrica e gonfiore addominale soprattutto dopo i pasti, oltre a rigurgiti acidi. Si sono manifestati anche un aggravamento della diarrea ed un calo ponderale di 5 kg (da 45 a 40 kg), quasi tutto nei primi due mesi, attribuiti alla perdita di un congiunto. Un calo ponderale simile si era già verificato 3 anni prima, in analoga situazione. Sono presenti mediamente 3 scariche di feci poltacee al giorno, chiare e forse un po’ lucenti, precedute da dolore, non molto abbondanti, senza sangue o muco apprezzabili, mai scure. La sindrome dispeptica (in particolare i rigurgiti acidi ed il gonfiore addominale) si è attenuata con esomeprazolo, ma è rimasto un senso di “contrazione della parete addominale”.

S.T., donna di 45 anni

Dati di laboratorio:anemia microcitica ipocromica, non trombocitosiferro e ferritina nettamente ridotti, transferrina al limite massimo della normaalbuminemia lievemente ridottacalcemia lievemente ridottavitamina B12 e folati nella metà inferiore del

range della normalitàtripsinogeno: normaleanticorpi anti-perossidasi tiroidea molto elevatiTSH lievemente aumentato, FT3 e FT4 normalitest di flogosi normali

Densitometria scheletrica: osteoporosi

S.T., donna di 45 anni

Ulteriori accertamenti diagnostici:anticorpi anti-transglutaminasi positiviesame endoscopico con biopsia intestinale:

esame istologico indicativo di malattia celiaca anticorpi anti-insula, anti-nucleo, anti-surrene,

anti-cellule parietali, gastrinemia,cortisolemia, ACTH, fattore reumatoide

nella norma

Terapia: eliminazione di tutti i cibi contenenti grano, orzo e segale; calcio e vitamina D,

l-tiroxina.

Prevalenza di tireopatie autoimmuni in pazienti con morbo celiaco

920 pazienti in 9 studi pubblicati dal 1988 al 2001

numero %

Totale malattie autoimmuni tiroidee 238 25,9

Ipotiroidismo (clinico + subclinico) 28 3,0

Ipertiroidismo (clinico + subclinico) 68 7,4

Solo anticorpi anti-tiroide 142 15,5

________________________________________

Determinare: anticorpi anti-antigeni tiroidei e TSH

PREVALENZA DI ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI IN PAZIENTI CON MORBO CELIACO

Diabete di tipo 1 7,4%Anticorpi anti-cellule insulari 0-4,5%Anticorpi anti-insulina 2,5-20%Anticorpi anti-GAD 23%

Morbo di Addison 0%Anticorpi anti-surrene 4%_______________________________________Determinare tali anticorpi + cortisolemia e ACTH

PREVALENZA DEL MORBO CELIACO

IN PAZIENTI CON ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI

%

Tireopatie autoimmuni (1214 pazienti) 0-4,8

Diabete mellito di tipo 1 (17698 pazienti) 0-7,7

Morbo di Addison (221 pazienti) 6-11,4

MANIFESTAZIONI CLINICHE CHE SUGGERISCONO L’ASSOCIAZIONE DEL MORBO CELIACO IN PAZIENTI CON ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI

Diarrea, perdita di peso inspiegabile, episodi di grave ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 1 (generalmente queste manifestazioni cliniche vengono imputate ad enteropatia diabetica o ad inadeguato controllo glicemico).

Eccessiva richiesta di l-tiroxina nell’ipotiroideo.

Osteomalacia, osteoporosi, difetto di vitamina D e di calcio, iperparatiroidismo secondario.

Anemia sideropenica.

APPLICAZIONI PRATICHE

Nei pazienti con endocrinopatie autoimmuni valutare regolarmente l’esame emocromocitometrico per ricercare la presenza di

- anemia microcitica, megaloblastica, normocitica- ipocromia e microcitosi oppure macrocitosi dei globuli

rossi in assenza di anemia.

Determinare ferritinemia in presenza di microcitosi e vitamina B12 sierica in presenza di macrocitosi.

Se la ferritina è bassa determinare gastrinemia ed anticorporpi anti-transglutaminasi.

Se la vitamina B12 è bassa determinare gastrinemia.

APPLICAZIONI PRATICHE

Determinare gastrinemia ed anticorpi anti-transglutaminasi nei pazienti con tireopatia autoimmune al momento della diagnosi, per ricercare l’associazione di una gastrite atrofica autoimmune o di una malattia celiaca.

In mancanza di alterazioni di questi esami, ripetere la determinazione ogni 5 anni.

Nei pazienti con associate malattie autoimmuni gastroenterologiche eseguire le indagini diagnostiche indicate per la prevenzione delle malattie non neoplastiche e neoplastiche che si presentano frequentemente nei portatori di queste malattie.

CLASSIFICAZIONE DELLE SINDROMI POLIGHIANDOLARI AUTOIMMUNI (Neufeld e Blizzard, 1980)

• Tipo 1• Candidiasi cronica• Ipoparatiroidismo (presenza di almeno 2 delle 3 componenti)• Morbo di Addison autoimmune

• Tipo 2• Morbo di Addison autoimmune (componente obbligatoria)• Tireopatia autoimmune e/o• Diabete mellito di tipo 1

• Tipo 3• Tireopatia autoimmune + altre malattie autoimmuni • (escluso morbo di Addison, ipoparatiroidismo, candidiasi cronica)

• Tipo 4• Due o più malattie autoimmuni organospecifiche che non rientrano nei tipi 1,

2 o 3.

SINDROME POLIGHIANDOLARE AUTOIMMUNE DI TIPO 3 (da Betterle e Zanchetta, 2003, modificata)

Tireopatia autoimmune associata amalattie endocrine (tipo 3A): diabete mellito di tipo 1

insufficienza ovarica precoce ipofisite linfocitaria, neuroipofisite

malattie gastroenterologiche (tipo 3B): gastrite cronica atrofica di tipo A con o senza anemia perniciosa malattia celiaca epatite autoimmune cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante

malattie di cute, sistema emopoietico, sistema nervoso (tipo 3C):vitiligine, alopeciatrombocitemia autoimmune, anemia emolitica autoimmunesindrome da anticorpi anti-fosfolipidimiastenia gravis, sclerosi multipla

malattie del collageno, vasculite (tipo 3D): LES, connettivite mista artrite reumatoide, artrite reattiva sclerodermia, sindrome di Sjogren vasculite

SINDROMI POLIGHIANDOLARI AUTOIMMUNI

IPOTESI PATOGENETICA(Tadmor, Lancet, 1992)

Antigeni comuni di organi derivati da uno stesso strato germinativo embrionale (ectodermico, entodermico, mesodermico) potrebbero fungere da bersaglio e spiegare il coinvolgimento di più organi.

FATTORI EZIOPATOGENETICI

ENDOGENI ESOGENIsesso, età, razza, dieta, infezioni,stato ormonale, stress, farmaci,gravidanza tossine, fumo I I

MALATTIA AUTOIMMUNE I

GENETICIHLA e altri

Thyrogastric disease:

the tip of an iceberg ?

(Doniach e Irvine, anni 1960-1970)

___________________________________

Autoimmune polyglandular syndrome type 2:

the tip of an iceberg? (Review)

Betterle et al, Clin Exp Immunol, 2004

“Clinically overt disorders are considered only the tip ot the autoimmune iceberg, since latent forms are much more frequent”

CASO DI PROBABILE POLMONITE DA MICOBATTERI NON TUBERCOLARI IN PAZIENTE CON FATTORI DI RISCHIO PER TUBERCOLOSI POLMONARE, EMOFTOE E SOSPETTO DI NEOPLASIA

Uomo di 66 anni

Anamnesi familiare. Padre curato in ambiente specialistico per malattia tubercolare polmonare.

Soggetto longilineo magro con tendenza al pectus excavatum.All’età di 20 anni pleurite sinistra.

1990. Tosse insistente associata a febbricola in fumatore di poche sigarette al giorno. Reperto obiettivo e radiologico di enfisema polmonare e di esiti di precedente pleurite sinistra. Aumento di VES, fibrinogeno, proteina C reattiva. Ipogammaglobulinemia. Cutireazione alla tubercolina negativa. Breve ciclo di terapia antibiotica e fluidificante bronchiale.

Frequente presenza di tosse stizzosa senza espettorazione negli anni successivi.

1994. RX torace: reperto compatibile con enfisema polmonare

2000 (gennaio). Episodio di emoftoe dopo ripetuti colpi di tosse, ad origine dalle vie aeree inferiori secondo il Medico di famiglia.

ORIENTANO A TUBERCOLOSI POSTPRIMARIA

Condizioni di rischio: immunodeficienze primitive e iatrogene, AIDS, neoplasie, insufficienza renale cronica, diabete mellito di tipo 1, etilismo, gastrectomia, casi di tbc nell’ambiente familiare e lavorativo, ecc.

Febbricola, sudorazione notturnaDimagrimento, asteniaTosse scarsamente produttiva, emoftoeEsame radiologico del toraceAumento degli indici di flogosiIntradermoreazione alla tubercolina

INTRADERMOREAZIONE ALLA TUBERCOLINA(test di ipersensibilità di tipo ritardato)

Attenzione alla modalità di esecuzione (no test PPD a puntura multipla) e di lettura (sola area infiltrata > 10 mm, 5-10 mm in soggetti a rischio per esposizione, RX, immunodepress

Bassa sensibilità e specificità per la diagnosi:1) non significa malattia in atto2) influenzata da malattie o terapie immunodep3) negativa nella tubercolosi miliare4) positiva in soggetti precedentemente

vaccinati con BCG o con infezione MOTT

COSA SI DOVEVA FARE NEL PAZIENTE CON EMOFTOE ASSOCIATA A SEGNI DI PATOLOGIA POLMONARE NON NEOPLASTICA ALL’ESAME RADIOLOGICO STANDARD DEL TORACE ?

TC DEL TORACE AD ALTA RISOLUZIONE

1) indirizzo diagnostico 2) insufficiente indirizzo diagnostico

eventuali ulterioriesami mirati broncoscopia

CAUSE PRINCIPALI DI EMOFTOE

Malattie delle vie respiratorie e del parenchima polmonarebronchite cronicatumori polmonaritubercolosibronchiectasiepolmoniteascesso polmonare

Cause primariamente vascolaristenosi mitralicainsufficienza ventricolare sinistraembolia polmonare

Alterata coagulazioneterapia anticoagulante o tromboliticamalattie emocoagulative

Criptogenetica (30%)

Emoftoe ad origine dalle vie aeree inferiori ?

Con escreato mucopurulento o purulento

Con escreato ad odore putrido

Riacutizzazione di una bronchite cronica

Associata a brividi e febbre elevata

Con espettorazione cronica abbondante favorita da una determinata postura

Associata a dispnea acuta e dolore toracico

Sintomi e segni di insufficienza cardiaca e di stenosi mitralica

Uomo di 66 anni. Anno 2001Gennaio. Esame radiologico del torace e successiva TC: nodulo

mediopolmonare destro con aspetti radiologici sospetti per neoplasia, nodulo polmonare basilare sinistro in continuità con ispessimento pleurico. Impossibile la raccolta del materiale per l’esame batteriologico dell’espettorato.

Febbraio.Broncoscopia con lavaggio broncoalveolare negativo per cellule

neoplastiche e micobatteri all’esame microscopico diretto.Agoaspirato TC-guidato del nodulo polmonare sinistro negativo

per neoplasia.Successivo referto di esame colturale negativo.Intradermoreazione secondo Mantoux negativa.PET: dubbio per lesione neoplastica nel campo mediopolmonare

di destra, ma minore captazione anche a sinistra.

Da gennaio ad aprile progressivo incremento di VES, fibrinogeno, PCR e Ca 19/9, con negatività degli altri marcatori di neoplasia. Assenza di febbre. Peso corporeo invariato. Prove ventilatorie: deficit di tipo restrittivo di discreta entità.

20-04-01. TC torace: aspetti patologici di tipo verosimilmente interstiziale in corrispondenza di entrambi i campi polmonari, con aspetti nodulari nel loro contesto.

24-04.01. Intervento chirurgico con aspetto di “polmonite neoplastiforme”. Esame estemporaneo sui due noduli del diametro di 1 cm, uno brunastro nella lingula e uno biancastro alla base polmonare di sinistra: polmonite con aspetti di organizzazione.

Esame istologico definitivo: si conferma la diagnosi di processo flogistico a tipo “polmonite neoplastiforme”, prevalentemente in fase acuta essudativa nel nodulo della lingula e con diffusi aspetti di organizzazione nel nodulo del lobo inferiore; negativa la ricerca di bacilli alcol-acido resistenti, pneumocisti carinii ed altri microrganismi.

17-05-01. Consulenza pneumologica: patologia infiammatoria cronica; in attesa degli esami colturali per ricerca del BK e micobatteri atipici, importanti in considerazione dell’abitus del paziente, si consiglia trattamento con chinolonici.

30-06-01. Isolamento di un MOTT (M. kansasii) sensibile ad etambutolo, rifampicina, isoniazide e streptomicina. Inizio di terapia mirata sulla scorta dell’antibiogramma.

Criteri per la diagnosi di infezione polmonare da MOTT nel paziente

Clinici: sintomi compatibili (tosse cronica, febbre lieve,malessere generale, emoftoe)

peggioramento di una malattia polmonare preesistente

esclusione di altre malattie

Radiologici: nodulazioni multiple isolate nella lingula e nel lobo medio di destra

successiva dimostrazione di bronchioloectasie

Batteriologici: un esame colturale positivo per M. kansasii su lavaggio bronchiale

Malattia polmonare da M. kansasii

Ubiquitaria

Seconda causa di infezione da MOTT in molti stati degli USA

Età media di insorgenza: 60 anni

BPCO come fattore predisponente

Andamento ricorrente per vari anni (infezione cronica più che riattivazioni)

Fonte di infezione: acqua ?

Uomo di 66 anni05-07-01. TC toracica: noduli molteplici a destra nel lobo medio e

a sinistra nel territorio della lingula e nella porzione anteriore del lobo inferiore; i noduli sono piccoli, a margini sfumati, compatibile con patologia flogistica “specifica”; associazione di bronchiolectasie.

11-02-02. Sospensione del trattamento con tre farmaci anti-micobatteri per comparsa di leucopenia, della quale due di essi potevano essere responsabili. Riduzione di VES, fibrinogeno, PCR.

13-08-02. Revisione dei preparati istologici, che conferma sostanzialmente il referto precedente.

Durante i sei mesi di terapia ed i successivi 9 mesi progressivo lieve peggioramento del quadro radiologico e della concentrazione di Ca 19/9. In precedenza erano state escluse cause neoplastiche di aumento del Ca 19/9, anche mediante colonscopia in soggetto con precedente reperto di polipo adenomatoso del colon.

Gennaio 2003. Viene fatto un tentativo empirico di terapia antibiotica con la combinazione di ciprofloxacina e ceftriaxone per 45 giorni, che determina una quasi totale normalizzazione degli indici di flogosi ed una netta riduzione del Ca 19/9, oltre ad un miglioramento del quadro radiologico.

Ottobre 2003. Un altro ciclo di tale terapia antibiotica per 30 giorni viene fatto nove mesi più tardi, in seguito a comparsa di tosse secca associata a moderata elevazione degli indici di flogosi, con risultato analogo al precedente. Esame radiologico TC stabile.

Dal novembre 2003 ha un programma di controlli ogni 6 mesi degli indici di flogosi e ogni anno della TC toracica. Stabilità del quadro radiologico, normalità degli indici di flogosi, occasionalmente tosse secca senza emoftoe, per il resto condizioni cliniche generali buone.

INFEZIONE DA NTM (MOTT) IN PAZIENTIIMMUNOCOMPETENTI

Micobatteri ubiquitari, con scarso potere patogeno.

Principale fattore predisponente: precedenti malattie polmonari.

Colpiti soprattutto soggetti anziani con pectus excavatum o scoliosi.

La lingula ed il lobo medio di destra sono le aree maggiormente interessate dall’infezione.

Sintomi: tosse cronica, febbre lieve, malessere generale, talvolta emoftoe.

DIAGNOSI DI INFEZIONE DA MOTT (American Thoracic Society)

“evidence, such as an infiltrate visible on a chest roentgenogram, of disease, the cause of which has not been detemined by careful clinical and laboratories studies, and.....isolation of multiple colonies of the same strain of mycobacteria repeatedly, usually in the absence of other pathogens”.

Caratteristiche microbiologiche dei MOTT

Dopo colorazione non possono essere decolarati con alcol-acido come mycobacterium tubercolosis, bovis e leprae.

Sono necessarie colture particolari per terreno e/o condizioni di crescita (avvisare il laboratorio che si ricercano MOTT).

La lenta crescita (fino a 12 settimane) rende poco utili i risultati ottenuti e difficile saggiare la sensibilità agli antibiotici.

I dati di sensibilità sono scarsamente correlati con i risultati clinici.

Aspettative promettenti dalle nuove tecniche molecolari basate sull’amplificazione del DNA, messe a punto in seguito alla diffusione dell’AIDS, che favorisce infezioni da MT e MOTT.

La loro ubiquitarietà nell’ambiente rende difficile considerare il loro isolamento una prova di malattia.

TERAPIA DELLA MALATTIA POLMONARE DA MOTT

Antibiotici

Resezione chirurgica

Nessuna terapia

Uomo di 42 anni

Il Medico di famiglia ha richiesto una gastroscopia per ricercare una eventuale causa organica di una dispepsia del tipo da ritardato svuotamento gastrico e da reflusso gastroesofageo.

L’esame è risultato particolarmente difficoltoso per intolleranza del paziente, che ha avuto ripetuti conati di vomito e tosse stizzosa. L’endoscopista è stato costretto a introdurre lo strumento una seconda volta per portare a termine l’esame.

Nel referto è descritto un pallore diffuso della mucosa del corpo-fondo dello stomaco, con evidenza dei vasi della sottomucosa: sono state pertanto eseguite delle biopsie gastriche. E’ stata inoltre osservata una piccola ernia gastrica iatale, senza segni di esofagite da reflusso.

Uomo di 42 anni.

Dal giorno successivo alla gastroscopia sisono manifestati:

tosse con espettorato dapprima sieroso, poi purulentodispneafebbre remittente con puntate mattutine fino a 39°C

Esame batteriologico dell’espettorato: Klebsiella pneumoniae

Emocolture: negativeSegni obiettivi e radiologici di polmonite al lobo

superiore sinistro.Trattamento con cefotaxime, dopo i prelievi per esami

batteriologici.

APPROCCIO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO MICROBIOLOGICO NEL PAZIENTE RICOVERATO PER SOSPETTA POLMONITE

Prima dell’inizio della terapia antibioticadue emocolture (positività nel 6-20%) +esame microscopico e colturale dell’espettorato(eventuale aerosol con soluzione salina)

Ricerca di antigeni urinari di legionella pneumophila e streptococcus pneumoniae

(Test sierologici)(Amplificazione del DNA ed RNA dei microrganismi)

PRINCIPALI CONDIZIONI DI RISCHIO PER POLMONITE DA ASPIRAZIONE

Intubazione endotracheale e ventilazione meccanicaSondaggio ed endoscopia esofagogastroduodenaleNutrizione enteraleAlcolismoIctusDisfagia orale, faringea ed esofagea per malattie

neuromuscolariEpilessiaReflusso gastro-esofageoAcloridriaProcedimenti odontoiatriciAbuso di farmaci sedativi

FLORA BATTERICA ORO-FARINGEA(anaerobi/aerobi = 100/1 – 1000/1)

Principali batteri anaerobi:Bacteroides melaninogenicusBacteroides oralisFusobacteriumActinomycesCocchi anaerobi gram-positivi

Singolarmente hanno scarso potere patogeno.Provocano infezioni polmonari polimicrobiche solo se

aspirati in quantità elevata.Concentrazione nel cavo orale: 1011/ml

FLORA BATTERICA OROFARINGEA

(anaerobi/aerobi = 100/1 – 1000/1)

Principali batteri aerobi:

Streptococcus pneumoniae

Hemophilus influenzae

Staphylococcus aureus

Ciascuno di questi batteri, come singolo agente, può provocare polmonite in seguito ad aspirazione negli alveoli.

FLORA BATTERICA ORO-FARINGEABATTERI AEROBI GRAM-NEGATIVI

< 2% nei soggetti saniPresenti più frequentemente in

soggetti con malattie croniche debilitantipazienti ricoverati in ospedale

soggetti ospitati in residenze per anzianidiabeticietilisti

Provenienti dallo stomaco inportatori di gastrite atrofica di tipo Asoggetti che assumono antisecretivi gastrici

Provenienti dall’esterno attraverso mani, apparecchi respiratori o cibi contaminati

SOSPETTO CLINICO DI COMPLICANZA ASCESSUALE

Condizioni preesistenti che compromettono il riflesso della tosse e favoriscono l’aspirazione

Soggetti defedatiEmboli settici a provenienza dal cuore destroCarcinoma polmonareInfarto polmonareInfezione da HIVEspettorato fetidoAbbondante espettorato purulento, fino alla vomica,

soprattutto con determinati decubitiEmoftoeDecorso clinico torpido ed insidioso, con profondo

scadimento delle condizioni generali

EVOLUZIONE VERSO LA CAVITAZIONE NELLE POLMONITI

Stafilococco aureoStreptococcus pneumoniae sierotipo IIIAnaerobi del cavo oro-faringeo (nei segmenti

declivi, meno ventilati e con minor drenaggio, con livelli idroaerei)

Aerobi Gram-negativi entericiMycobacterium tubercolosis (nel lobo

superiore, più ventilato e meglio drenato, senza livelli idroaerei)

Funghi

Uomo di 42 anni

Risultati della valutazione gastroenterologica:gastrite cronica atrofica severa con iperplasia di

cellule endocrine e assenza di Helicobacter Pylori all’esame istologico

gastrinemia: 1280 pg/ml (val. norm. 20-110)anticorpi anti-cellule parietali: assenticromogranina A: 325 ng/ml (val. norm. 20-150)

vitamina B12: 120 pg/ml (val. norm. 240-900)ferritina: 5 ng/ml (val. norm. 30-300)sideremia: 35 microg/dl (val. norm. 50-160)transferrina: 375 mg/dl (val. norm. 200-360)assenza di anemia, macrocitosi o microcitosi

globulare

Uomo di 42 anni

Provvedimenti terapeutici Sodioferrigluconato mediante fleboclisi a cicli in base

ai controlli del bilancio marzialeCianocobalamina 1000 mcg im al mese indefinitamenteDomperidone 10 mg per os prima dei pasti nei periodi

di maggiore intensità dei sintomi dispepticiRegole igienico-dietetiche per il reflusso

gastroesofageo

Follow-upControllo due volte all’anno di emocromo, sideremia,

ferritina, transferrina, sangue occulto fecale, cromogranina A

Gastroscopia e colonscopia ogni 5 anni

Uomo di 39 anni

Faringite, tosse per oltre 10 giorni e febbre fino a 39°C per 5 giorni nel figlio tre settimane prima.

Comparsa da alcuni giorni di tosse progressivamente più insistente e frequente, senza espettorazione, associata a febbre compresa tra 37,4 e 38,8°C, dolori alla parete toracica, cefalea, artralgie.

Esame obiettivo del torace: assenza di segni obiettivi riferibili a polmonite.

Esame radiologico del torace: aree di addensamento con distribuzione dall’ilo verso la base polmonare destra, senza segni di pleurite.

VES: 38 mm, globuli bianchi 8200 con 70% neutrofili

Uomo di 39 anni

Diagnosi di polmonite da Mycoplasma pneumoniae:dato epidemiologicocaratteristiche clinicheemoagglutinine a freddo a titolo 1/128anticorpi anti-mycoplasma positivi

Terapia: claritromicina 500 mg ogni 12 ore per 3 settimane, antipiretici e sedativi della tosse secondo necessità.

ORIENTANO VERSO UNA POLMONITE ATIPICA DA MYCOPLASMA:

febbre ad insorgenza graduale

tosse secca, non produttiva di espettorato

decorso prolungato

sintomi extrapolmonari (faringodinia, cefalea, artromialgie, nausea, vomito, diarrea, ecc.)

scarsità dei segni obiettivi all’esame del torace, in contrasto con l’evidenza dei segni radiologici.

EMOAGGLUTININE A FREDDO

Anticorpi diretti contro un antigene di superficie (I) di emazie umane di gruppo 0, che hanno la proprietà di agglutinarle a 4°C e non a 37°C.

Presenti nelle seguenti malattie:polmonite da Mycoplasma pneumoniaeinfezioni virali (influenza, mononucleosi infettiva, ecc.)anemia emoliticamalattia di Raynaudaltre malattie rare

INDAGINI DIAGNOSTICHE NEI PAZIENTI CON POLMONITE ACQUISITA IN COMUNITA’ (linee guida

ATS + IDTA)

emocromo creatininemiaazotemia Na, Ktransaminasi glicemiaPT, PTT fibrinogeno

test HIV (nei pazienti con età 15-54 anni)pulsossimetriaemogasanalisi arteriosa (pneumopatici cronici e pazienti

con alterazioni della coscienza)RX toraceesame batterioscopico e colturale dell’espettorato2 emocolture (nei pazienti ricoverati)

LEZIONE 5 DEL 23-10-2006

Paziente con manifestazioni cliniche da ipercortisolismo, tra le quali diabete mellito ed ipertensione arteriosa secondari

Donna di 43 anni (dati cartella di altro Ospedale)Ricoverata per dolore alla regione postero-laterale

dell’emitorace destro ed al fianco omolaterale datante da alcune settimane. Non ricorda di aver subito traumi toracici sufficientemente rilevanti recenti o negli ultimi mesi.

L’esame radiologico del torace ha mostrato esiti di fratture costali a destra, associati a riduzione del contenuto calcico dell’osso.

Manifestazioni cliniche associate:ipertensione arteriosa da epoca imprecisata;diabete lieve non trattato di recente insorgenza;cefalea fronto-temporale periodica da 4 anni;ritardi mestruali da 4 anni;astenia e facile affaticabilità, dispepsia.

Donna di 43 anniEsame fisico:Moderato accumulo di adipe al tronco, in regione

sovraclaveare e cervico-dorsale, al volto, ai fianchi

Facies a luna piena, pletoricaPeluria nella regione preauricolareCute sottile, con segni di piccole abrasioni e

petecchieDolore alla pressione su alcune coste a destraIpotrofia dei muscoli degli artiPressione arteriosa 170-90 mm Hg in assenza di

terapiaSonnolenza e lentezza nei movimenti

Donna di 43 anni: accertamenti diagnostici endocrinologici durante il precedente ricovero

Cortisolemia: 208 ng/ml (v.n. 45-225)Cortisoluria: 375 mcg/24 ore (v.n. < 65)ACTH: 83 pg/ml (v.n. 5-60)

Densitometria ossea: osteoporosi (T-score < - 2,5 DS)

RM ipofisi: sella turcica ed ipofisi ai limiti superiori della norma, peduncolo ipofisario deviato verso sinistra, senza lesioni focali.

Test di soppressione con desametazone in dose singola: di difficile interpretazione per problemi relativi ai prelievi.

TC addome: surreni, pancreas ed altri organi nella norma.Cateterismo dei seni petrosi: aumentata concentrazione di ACTH nel

sangue refluo dall’ipofisi prelevato dal seno petroso inferiore mediante cateterismo venoso. Indisponibili i valori dopo CRH causa mancata pervietà dei cateteri.

Donna di 43 anni: altri accertamenti diagnostici durante il precedente ricovero

ECG: ischemia subepicardica laterale

Moderate iperglicemia, ipercolesterolemia ed

Ipertrigliceridemia, ipoprotidemia.

Visita oculistica: cataratta corticonucleare bilaterale, modesta retinopatia ipertensiva

Ecografia addominale: steatosi epatica moderata-severa, colecisti ripiena di calcoli

Donna di 43 anni

Diagnosi di dimissione da altro Ospedale

Morbo di Cushing. Diabete mellito. Ipertensione arteriosa. Osteoporosi. Ipertrigliceridemia. Ipercolesterolemia. Esiti di fratture costali multiple a destra. Multiple lesioni cerebrali di verosimile origine vascolare. Colelitiasi.

Azioni dei glicocorticoidi sul catabolismo proteico

Atrofia delle masse muscolari.

Cute ipotrofica, fragile, con cicatrizzazione difficile.

Perdita di tessuto connettivo con rottura di fibre collagene ed elastiche: strie rubrae, dilatazione dei piccoli vasi con fragilità capillare e manifestazioni emorragiche cutanee per piccoli traumi.

AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SUL METABOLISMO GLICIDICO

Stimolano la gliconeogenesi epaticaInibiscono l’utilizzazione del glucosio nel

tessuto muscolare ed adiposo, non sufficientemente compensata dall’iperinsulinemia.

Pertanto si ha ridotta tolleranza al glucosio e, nel 20% dei casi, diabete secondario.

PRINCIPALI CAUSE DI DIABETE SECONDARIO

Eccesso di ormoni controinsulari:cortisolo e farmaci corticosteroideiGHcatecolaminesomatostatinaglucagone

Pancreatite cronica con grave insufficienza pancreatica esocrina

AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SUL METABOLISMO DEL TESSUTO OSSEO

Riduzione della matrice proteica del tessuto osseo.Ridotta neoformazione ossea per inibizione

dell’attività degli osteoblasti.Ridotto assorbimento intestinale e aumentata

eliminazione urinaria di calcio, quindi aumentata liberazione di PTH per mantenere normale la calcemia, quindi aumentato riassorbimento di calcio dal tessuto osseo.

Osteoporosi prevalente nelle ossa di tipo trabecolare, in particolare vertebre e coste.

Facilità di fratture patologiche.

AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SUL SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO

Aumento della sintesi epatica di angiotensinogeno e quindi formazione di angiotensina I.

Inibisce la degradazione metabolica delle catecolamine.

Aumenta la responsività vasale a catecolamine ed altri agenti vasopressori.

Con questi meccanismi determina ipertensione arteriosa secondaria.

IPERTENSIONE ARTERIOSASECONDARIA: PRINCIPALI CAUSE

Malattie endocrine: sindrome di Cushingiperaldosteronismo primariofeocromocitomaacromegalia

Ipertensioni renali (renovascolare, parenchimatosa)Coartazione aorticaPreeclampsiaPolicitemiaFarmaci (corticosteroidi, contraccettivi orali, ecc.)

AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SULL’APPARATO GASTROENTERICO

Aumentano la secrezione acido-peptica.Riducono i poteri di difesa della mucosa.

Aumentato rischio di lesioni peptiche ?

Terapia preventiva con farmaci antiulcerosi solo se associazione con FANS o in pazienti con pregressa ulcera peptica.

Donna di 43 anni

RITMO CIRCADIANO DEL CORTISOLO

Cortisolemia ore 8 234 ng/ml12 22616 21520 24224 229

ACTH 128 pg/ml (v.n. < 46)

Donna di 43 anniALTRI ORMONI

TSH 0,12 mu/L (v.n. 0,3 - 5)FT3 1,3 pg/ml (v.n. 2,0 - 4,3)FT4 9,0 pg/ml (v.n. 7,0 - 19,0)GH < 0,1 ng/ml (v.n. < 5)IGF-1 107 ng/ml (v.n. 100 – 300)LH 4,1 mU/ml FSH 14,1 mU/mlPROLATTINA 0.8 ng/ml (v.n. 2 – 25)

Donna di 43 anniALTRI DATI DI LABORATORIO RILEVANTI

Emoglobina glicosilata 8,4% (v.n. < 6,1)Glicemia 181 mg/dlGlucosio nell’urina 412 mg/dlAcetone nell’urina assenteGamma-GT 101 U/l (v.n. 5-36)Fosfatasi alcalina 195 U/l (v.n.80-

280)Colesterolo totale 232 mg/dlTriglicerdi 164 mg/dl

Donna di 43 anniRM ENCEFALO E SELLA TURCICAdinamica con iniezione di gadolinioIpofisi aumentata di volume con profilo

superiore convesso. Nella porzione posteriore lesione di aspetto cistico a segnale disomogeneo con sepimenti all’interno.

Peduncolo ipofisario stirato e deviato a sinistra.

Segni di sofferenza ischemica cronica della sostanza bianca dei centri semiovali.

AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SU ALTRE SECREZIONI ORMONALI

Ridotta produzione di TSH

Minore risposta del TSH al TRH

Inibita conversione da FT4 a FT3

Inibita secrezione di GnRH e LH

Inibita secrezione di GH

Aumentata produzione di gastrina