Corso di Clinical Competence sulla malattia tromboembolica venosa“Dalla trombosi venosa, all’embolia polmonare, all’ipertensione

polmonare”Firenze – 4-5 Novembre 2010

Farmaci per il trattamento dell’ipertensione (arteriosa) polmonare

Dr Matteo RugolottoUO Cardiologia, Ospedale Cà Foncello - Treviso

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Introduzione“Non c’e’ cura per la PAH, ma……”

Possibilità terapeutiche

• Misure generali

• Terapia di supporto

• Farmaci specifici• Nuovi approcci farmacologici

Approcci terapeutici

• Terapia “goal-oriented”

• Terapia di combinazione– Sequenziale

– “up-front”

•PAH: malattia “oncologica”

•Sopravvivenza a 3 anni: 48%(*)

•Riduzione della mortalità del 42%(**)

(*) RJ Barst, Pulmonary Arterial Hypertension, 2008; pg 2 – (**). N Galie et al. EHJ, 2009: 30, 394.

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Misure generali

•Anemia

Terapia di supporto

•Inotropi ev

Anni ’90s

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Prevenzione infezioni broncopolmonari

• La polmonite è la causa di morte nel 7% dei pazienti (Rich, 1987)

• Nelle nostra esperienza (Treviso) le complicanze broncopolmonari sono molto frequenti; una broncopolmonite è stata la causa di morte nel 30-40% dei casi)

• Interventi

– Vaccinazione antiinfluenzale (annuale)

– Vaccinazione antipneumococcica (quinquennale)

– Raccomandazioni generali

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Terapia di supporto: diuretici

• La terapia diuretica riduce i segni di congestione sistemica, senza ridurre la portata cardiaca o la pressione sistemica

• Non ci sono RCT sull’utilizzo dei diuretici nella PAH; non ci sono raccomandazioni in merito all’utilizzo preferenziale di specifici diuretici (HCT, furosemide, torasemide, altri)

• Alcuni centri utilizzano lo spironolattone

• Diuretici IV sono da preferire nello scompenso destro

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Terapia di supporto: anticoagulanti orali

• Non ci sono dati da RCT

• IPAH: dimostrata la presenza di lesioni trombotiche in > 50% dei casi (1,2)

• Alcuni casistiche hanno dimostrato un miglioramento nella sopravvivenza di pazienti con IPAH che ricevono terapia anticoagulante (1,3)

• Non ci sono dati significativi per altre classi di PAH/PH

Trombosi in situ

1Fuster W ed al. Circulation 1984; 70:580-72 Wagenvoort K et al. Adv Cardiol 1974; 11:123-1303 Rich S et al. NEJM 1992; 327:76-81.

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Terapia di supporto: ossigeno

• Non ci sono dati relativi all’utilizzo di O2

• Le decisioni in mertito all’O2 terapia vanno individualizzate in base ai valori di SaO2 e alla fisiopatologia

• La determinazione del grado di ossigenazione notturna potrebbe essere una guida per l’utilizzo di O2(*)

• L’obiettivo è paO2 > 60 mmHg (SaO2 >90%)

(*)Minai OA et al, Chest, 2007; 131(1):109-117

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Terapia di supporto: inotropi ev

• La sopravvivenza e il decorso clinico della PAH dipendono prevalentemente dalla disfunzione ventricolare destra

• Farmaci ad azione inotropa sono utilizzati nei casi di grave disfunzione ventricolare destra– Dobutamina (principalmente β1 agonista; + vasodilatatore periferico)

– Dopamina (agonsita β, α, recettore dopaminergico)

– Noradrenalina (ARDS con ipertensione polmonare e cuore polmonare acuto)

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• Viene eseguito per identificare i pazienti “responders” ai calcioantagonisti (ca il 10% dei pazienti con IPAH)

• Si devono utilizzare vasodilatatori polmonari selettivi e ad azione rapida (non indicati: CCB, ERAs, inibitori PDE-5)

• Indicato nei pz con IPAH

• La positività al test non sembra predirre una risposta favorevole a lungo termine nei pazienti con PAH associata a CTD; alte dosi di CCB sono mal tollerate in questi pazienti.

Terapia specifica: calcioantagonistitest di vasoreattività

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Farmaco Via Emivita Dose Aumento Durata (m)

Epoprostenolo Iv 3 min 2-12 ng/Kg/min 2 ng/kg/min 10

Adenosina Iv 5-10” 50-350 ug/kg/min 50 ug/kg/min 10

NO Inal 15-30” 10-20 ppm . 5

Iloprost Inal 20-30” 2.5-5 ug - 5

Terapia specifica: calcioantagonistitest di vasoreattività

• Responder: diminuzione del valore di PAPm > 10 mmHg dal valore basale (inferiore a 40 mmHg, senza riduzione del valore di CO)

• Si inizia con dosi basse, con graduale incremento fino al dosaggio massimo tollerato:

– Diltiazem 240-720 mg /dì

– Nifedipina 120-240 mg/dì

– Amlodipina 20 mg/dì

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•Responders: 10%•Responders a lungo termine: 5%•Evitare uso empirico (rischio gravi effetti collaterali; exitus)

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Terapia specifica:farmaci di nuova generazione

ORALI

ERAS

•Bosentan•Ambrisentan•Sitaxentan

5-PDA inib.•Sildenafil•Tadalafil

Analoghi PGI2

•Beraprost

PROSTANOIDI(analoghi PGI2)

IV•Epoprostenolo

S.C.•Treprostinil

INALATORIO•Iloprost•Treprostinil

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Farmaci specifici di nuova generazione

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Evidenza comparata per i farmaci orali

Miglioramento emodinamico

Miglioramento capacità funzionale

Miglioramento TTCW

Sopravvivenza ad 1 anno (open-label extension)

Bosentan + + + 96%

Sitaxentan +(*) + (+)** 96%

Ambrisentan +(*) + + 95%

Sildenafil + + + 94%

Tadalafil + + + 96%

(*) dati non derivanti da Placebo-controlled trials(**) post-hoc analysus, da STRIDE-I e II (Barst, 2007)

M Hoeper, ESC 2010

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Scelta del farmaco orale

- Effetti collaterali- Interazioni farmacologiche- Farmacocinetica - Farmacodinamica

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Epoprostenolo iv Treprostinil s.c. Iloprost inalat.

PROSTANOIDI

20-40 ng/kg/min 20-80 ng/kg/min 2.5 μgr- 5μgr per inalaz.

Breve emivita: 3-5 min Emivita: 80 minuti (s.c.) Durata azione: 1 ora

Instabile (8h a t.amb) Stabile a t.amb. Stabile/selettivo polm.

Effetti collaterali sistemici Effetti collaterali sist. No vasodilat.sist/tachifi.

Tachifilassi Infezioni/dolore Inalaz. ogni 2-3 ore

Gestione pompa complessa Gestione pompa + semplice Intervallo notturno

Infezioni Dose non prevedibile

Manutenzione (compliance)

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Prostanoidi

• I prostanoidi sono farmaci molto efficaci

• Sono ancora sottoutilizzati

Sopravvivenza di pazienti in terapiacon flolan (CF III-IV)

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Terapia “goal-oriented”

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Terapia di combinazione: M, 56 aa, IPAH

CF (WHO) (II)-III II II II (II)- III

RP (UW) 8.6 - - 4 9

IC (L/min/mq) 2.9 - - 4 2.4

PAPm(mmHg) 63 - - 52 65

PC (mmHg) 11 - - 10 12

Mesi

Metri

Sildenafil (20 mg per 3) Ambrisentan 5 mg

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CONCLUSIONI

• L’algoritmo terapeutico è appropriato per la PAH

• Misure generali e terapia di supporto non vanno trascurati

• Il test di vasoreattività (preferenzialmente con NO) è indicato soprattutto nella IPAH

• La terapia specifica NON è indicata nell’IP secondaria a patologie del cuore sinistro o a pneumopatie (eccezione: IP “out-of-proportion”)

• ERA ed inibitori della 5-PDA sono indicati in CF II (monoterapia)

• La monoterapia è indicata come terapia iniziale nella maggior parte dei pazienti in CF III

• Una strategia “goal-oriented” è indicata nei pazienti con risposta clinica inadeguata (terapia di combinazione sequenziale o “up-front”)

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