Corrado Montoneri, Domenico Arduini Dottorato di Ricerca di Medicina Prenatale

La pPROMLa pPROM79° Congresso S.I.G.O.79° Congresso S.I.G.O.

44° Congresso A.O.G.O.I. - 11° Congresso A.G.U.I.44° Congresso A.O.G.O.I. - 11° Congresso A.G.U.I.Catania, 12-15 Ottobre 2003Catania, 12-15 Ottobre 2003

Corrado Montoneri, Domenico ArduiniCorrado Montoneri, Domenico ArduiniDottorato di Ricerca di Medicina PrenataleDottorato di Ricerca di Medicina PrenataleUniversità Tor VergataUniversità Tor Vergata

Unità Org. Medicina PrenataleUnità Org. Medicina PrenataleOspedale FatebenefratelliOspedale FatebenefratelliIsola TiberinaIsola Tiberina

AmniosAmnios è uno strato mono cellulare epiteliale dello spessore di 0.02 - 0.05 mm e non vascolarizzato.

Il tessuto connettivotessuto connettivo contiene densi filamenti di collagene.

CorionCorion ha uno spessore di 2-10 mm costituito da uno strato di cellule cuboidali aderenti alla decidua e perfuse da una densa vascolarizzazione

MEMBRANE FETALI

MEMBRANE FETALI

pPROM - DEFINIZIONEpPROM - DEFINIZIONE

pPROM è la rottura delle membranerottura delle membrane almeno 1 ora prima1 ora prima dell’inizio del travaglio prima prima delle 37 settimanedelle 37 settimane di gestazione

pPROM EpidemiologiapPROM Epidemiologia

Parto pretermine: 8-10% di tutte le gravidanze

pPROM è una complicanza nel 25 - 33% dei Parti

Pretermine

pPROM colpisce il 3-5% di tutte le gravidanze

Uno dei principali fattori che influenza Uno dei principali fattori che influenza

la Mortalità e Morbilità Perinatalela Mortalità e Morbilità Perinatale

2-13% Infezione postpartum

Rare Infezioni gravi

Elevata frequenza presentazioni fetali anomale

4 - 12% Abruptio placentae

Il rischio più importante è la prematurità

pPROM-ConseguenzepPROM-Conseguenze

Come può essere diagnostica la pPROM

Come può essere diagnostica la pPROM

Ecografia quando l’anamnesi e l’esame

obiettivo non sono sufficienti

Valutazione pH vaginale

Amnioinfusione di una soluzione salina

sterile

pPROM - AmniocentesipPROM - Amniocentesi

• Amnio-infusione

• Valutazione microbiologica

• Iniez. intraamniotica di antibiotici

• Conferma diagnostica

pPROM-PATOGENESIpPROM-PATOGENESI

• InfiammatoriaInfiammatoria

•EnzimaticaEnzimatica

•EmocoagulativaEmocoagulativa

Grav. Fisiologica: Il contenuto di collagene delle membrane si riduce gradualmente con l’aumentare dell’epoca gestazionale.

pPROM: E’ stato dimostrato che il contenuto di collagene si riduce più precocemente. Questo è uno dei motivi per cui le membrane perdono la loro resistenza meccanica e possono rompersi facilmente anche in pz a riposo.

Skinner S et al., Obstet Gynecol 1981

Il punto di rottura più comune è la parte inferiore in quanto è la zona più colpita dalle infezioni ascendenti

Le infezioni sono caratterizzate da un’elevata concentrazione di citochine infiammatorie (Interleuchine IL, Tumor Necrosis Factor TNF)

Romero et al., Clin Obstet Gynecol 1988


Infiammazione Sistemica/Deciduale Amniocoriale

TNF/IL-1

Uterotonici (PG, endotelina)

Proteasi/ Apoptosi

IL-6IL-6CRHCRH

IL-8IL-8+ ++

pPROM- Citochine Infiammatorie pPROM- Citochine Infiammatorie Lockwood CJ 2002

Le metalloproteinasi di matrice (MMP) sono enzimi che degradano i componenti della matrice extracellulare favorendo il processo di rottura delle membrane.

Ci sono evidenze che suggeriscono che la pPROM si verifica secondariamente ad un danno focale del collagene delle membrane.

La rottura delle membrane è il risultato degli effetti di forze fisiche in aree localizzate di membrane danneggiate dalla degradazione delle strutture di collagene.


Parry S et al., N Engl J Med 1998

Attivazione endogena delle MMP rottura precocerottura precoce l’inizio del travaglio

La rottura spontanea delle membranerottura spontanea delle membrane (sia a termine che pretermine), partoparto (sia a termine che pretermine), e l’invasione microbicainvasione microbica della cavità amniotica sono associate con un incrementoincremento significativo nel liquido amniotico delle forme attive della MMP-9MMP-9


Romero Am J Ob Gyn 2002

Le concentrazioni nel plasma fetaleplasma fetale della MMP-9MMP-9 sono aumentate nella pPROMpPROM e non nel travaglio pretermine.



Ipotesi: ruolo fetale nella genesi della pPROM

Lesioni vascolari della placenta

Lesioni vascolari della placenta

.02*12/30 (40.0%)Lesione vascolare aggregata

NS8/31 (16.1%)Infarto placentare

NS10/31 (32.3%)Vasculopatia trombotica fetale

NS1/30 (3.3%)Trombosi dei vasi deciduali

NS1/30 (3.3%)Necrosi fibrinoide dei vasi deciduali

---0/30 (0%)Aterosi

<.001*9/30 (30.0%)Trofoblasto endovascolare

P valuepPROM

P = confronto tra pPROM e donne normali a termine. NS, Non Significativo. *P< .05

Kim YM et al., Am J Obstet Gynecol 2002

Trombofilie Trombofilie Meccanismo patogeneticoMeccanismo patogenetico

Trombofilie Trombofilie Meccanismo patogeneticoMeccanismo patogenetico

Lesioni istologiche caratteristiche a Lesioni istologiche caratteristiche a livello dei vasi placentari con livello dei vasi placentari con microtrombosi, infarti e villi microtrombosi, infarti e villi avascolari.avascolari.

Alterata risposta emostaticaAlterata risposta emostatica nella nella gravidanza iniziale può avere un effetto gravidanza iniziale può avere un effetto deleterio nella deleterio nella qualitàqualità e nella e nella profonditàprofondità dell’invasione trofoblastica dell’invasione trofoblastica

Regan, 2002

Out , 1991, Rai, 1996

Trombofilie e gravidanza Trombofilie e gravidanza Trombofilie e gravidanza Trombofilie e gravidanza Gravidanza = Stato di Ipercoagulabilità Gravidanza = Stato di Ipercoagulabilità acquisita il cui successo dipende dalla acquisita il cui successo dipende dalla circolazione placentarecircolazione placentare

IUFDIUFD

IUGIUGRR

Preeclampsia?Preeclampsia?PROM?PROM?Abruptio Abruptio

placentaplacenta

Trombofilia=trombosi di vasi materni/fetaliTrombofilia=trombosi di vasi materni/fetali

Romero 98, Sarig, 2002, Fachinetti 2003

pPROM- sistema immune e coagulazione

pPROM- sistema immune e coagulazione

Interazioni

MO NK cell

INF

TNFTNF + INF+IL1

Cellula ENDOTELIALE

FGL2

Protrombina Trombina

IL8

PMNs

kill

Abruptio Placenta

PROMPatogeno

Clark 2000

pPROMpPROMpPROMpPROM

EMORRAGIA DECIDUALEEMORRAGIA DECIDUALE

FVIIIa/TF/XaFVIIIa/TF/XaStravaso di fattoriStravaso di fattori

coagulazionecoagulazione

TrombinaTrombina

CoaguloCoagulo

uPA+tPAuPA+tPAMMPs MMPs AttiveAttive

PLASMINPLASMINAA

Degrad. Fibrinogeno e Degrad. Fibrinogeno e matrice extracellularematrice extracellulare

Rottura delle Rottura delle membranemembrane

Lockwood 2002

pPROMpPROM

PREDITTIVITA’

PREVENZIONE TERAPIA

MANAGEMENT

pPROM - ManagementpPROM - Management

Tasso di sopravvivenza neonatale in Tasso di sopravvivenza neonatale in gravidanze complicate da pPROMgravidanze complicate da pPROM

Età gestazionale (sett.) Tasso sopravv. (%)24 3625 5526 6527 7628 8529 90

p.s. Surfattante usato in epoca postnatale (Jonathan 1992)

Espletamento del parto se c’è evidenza di Espletamento del parto se c’è evidenza di abruptio placenta, infezione o abruptio placenta, infezione o

compromissione fetalecompromissione fetale > 32 sett.gestazione Parto

< 32 sett. Management d’attesa = terapia

pPROM - ManagementpPROM - Management

Naylor CS et al. Am J Perinatology, 2001

pPROMpPROM

PREDITTIVITA’

PREVENZIONE TERAPIA

MANAGEMENT

pPROM - TERAPIApPROM - TERAPIA

Antibiotico Prolungare il periodo di latenza Riduzione delle infezioni materne Riduzione delle infezioni neonatali

Tipo di antibiotico?EritromicinaAmpicillina-sulbactamAmoxicillina-acido clavulanico

• Enterocolite necrotizzante neonatale!!!Enterocolite necrotizzante neonatale!!!specifico

Durata della terapia?ev 7 giorniev 3 giorni (3g ogni 6 ore)

Lewis DF et al., Am J Obstet Gynecol, 2003

pPROM - TERAPIA STEROIDEApPROM - TERAPIA STEROIDEA

Somministrazione è estremamente controversa

‘Stress’ della pPROM accellera la maturità polmonare fetale

Riduzione del RDS

Riduzione di IVH

Aumenta le complicanze infettive fetali e materne

National Institues of Health (NIH) raccomanda l’uso di

steroidi nella pPROM solo < 32 sett. (monosomministrazione)

Necessità di valutare i rischi di RDS e potenziale beneficio

degli steroidi

pPROMpPROM

PREDITTIVITA’

PREVENZIONE TERAPIA

MANAGEMENT

Fattori clinici in gravidanza

• Insufficienza cervicale • Conizzazione

• Infezioni vaginali • Infezioni delle vie urinarie

• Preeclampsia • Diabete mellito

• Poliamnios • Anemia

• Emorragie nel 1° tr. • Infezioni fetali

• Gemellarità • Placenta previa

Fattori Fattori predisponentipredisponenti

Analisi dei fattori di rischio associate al parto pretermine da pPROM

Analisi dei fattori di rischio associate al parto pretermine da pPROM

pPROM < 35 sett.Risk factor (n (%)) P

Razza nera 19 (46) 0.26Disoccupato 17 (43) 0.96Fumatrice 9 (22) 0.12Cerchiaggio in gravidanza 20 (50) 0.0001Vaginosi batterica 10 (25) 0.011Conizzazione 1 (3) 0.02Anomalia Mulleriana 3 (8) 0.62Esposizione a DES 2 (5) 0.83Precedente MI (14-24 sett.) 14 (35) 0.96Parto pretermine (25-30 sett.) 12 (30) 0.008Parto pretermine (31-34 sett.) 4 (10) 0.77Lunghezza cervice <25 mm 29 (73) 0.0001Funneling >25% 11 (28) 0.0001

Odibo A.O. et al., Ultrasound Obstet Gynecol, 2002

Fibronectina fetale (>60 ng/ml) a livello cervicale o vaginale tra 24 e 36 settimane ha alta sensibilità e specificità nella diagnosi del parto pretermine.

Nageotte, AJOG 1994

Lockwood, AJOG 1993

Diagnostica Diagnostica BiochimicaBiochimica

Interleuchina-6 un test rapido e sensibile per l’identificazione

della invasione microbica della cavità amniotica

di donne con rischio di parto pretermine e

di neonati ad alto rischio per morbilità e mortalità.

Diagnostica Diagnostica BiochimicaBiochimica

Coultrip, AJOG 1994

Romero, AJOG 1993

Diagnostica Diagnostica EcograficaEcografica

La valutazione della lunghezza cervice uterina tramite ecografia endovaginale è in grado stabilire il rischio di parto pretermine in donne con membrane integre.

Gomez, AJOG 1994

Iams, Obstet Gynecol 1994

Berghella Am J Ob Gyn 1997

Hartmann, Obstet Gynecol 1999

Guzman Am J Ob Gyn 1999

Gomez Am J Ob Gyn 2001

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pPROM-Lunghezza cervice pPROM-Lunghezza cervice (CL)(CL)

CL <25 mm significativamente predittiva per pPROM dalla 14-24 sett.

Odibo et al., 2002

CL <25 mm nessuna predittività per pPROM prima 14 sett.

Berghella et al., 2003

pPROMpPROM

PREDITTIVITA’

PREVENZIONE TERAPIA

MANAGEMENT

pPROM - PREVENZIONEpPROM - PREVENZIONE

Cerchiaggio

Incidence of preterm birth in the Incidence of preterm birth in the United States, 1981-1999United States, 1981-1999

Source of data: National Center for Health Statistics. Goldenberg. Management of Preterm Labor. Obstet Gynecol 2002

81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99

YEAR

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Programmi di Programmi di prevenzione prevenzione

Non dimostrano alcun effetto nel Non dimostrano alcun effetto nel ridurre l'incidenza della prematurita'ridurre l'incidenza della prematurita'

Possono tradursi in un incremento Possono tradursi in un incremento della diagnosi precoce del travagliodella diagnosi precoce del travagliopreterminepretermine

Metanalisi su 31 studi, Obst & Gynec 1995

pPROM - CONCLUSIONIpPROM - CONCLUSIONI

L’etiologia della pPROM è multifattoriale

E’ chiaro che le infezioni vaginali sono i più

frequenti agenti etiologici delle corionamniotiti

nella pPROM

pPROM causa mortalità e morbilità perinatale.

Inoltre è la causa di complicanze legate alla

prematurità, infezioni, ipoplasia polmonare, danno

cerebrale e malattia cronica polmonare.

DIAGNOSIDIAGNOSI

L’epoca gestazionale in cui si verifica la rottura delle membrane dipende dall’etiologia e ha implicazioni significative sulle conseguenze

< 24 settimane 24 - 32 settimane 32 - 36 settimane

Una valutazione accurata ed una conoscenza dei rischi materni, fetali e neonatali sono decisivi al fine di prendere una decisione ostetrica e nel management di tali pazienti

pPROMpPROM

Parto pretermineParto pretermine

Parto Pretermine (PPT)

PPT indotto PPT Spontaneo PPT da pPROM

Parto Pretermine (PPT)

PPT indotto PPT Spontaneo PPT da pPROM

Differenti vie che portano Differenti vie che portano alla pPROM e PPT !?alla pPROM e PPT !?

TNF- TNF-

TNF R2TNF R1Trans membrane region Fetal membrane cells

TRADDFADD

Caspaseactivation

Apoptosis

Rottura prematura delle membrane

RIP1 TRAF2

Nf-B/I -B

Nf-BI -B

MMP9 induction TIMP

TRAF2/TRAF1

Nf-B/I -B

Nf-BI -B

Cytokines/ProstaglandinsInflammationAnti apoptosis

Travaglio pretermine

pPROM-Tumor Necrosis Factor

pPROM-Tumor Necrosis Factor

Fortunato Am J Ob Gyn 2002

Omeostasi emocoagulativa e Omeostasi emocoagulativa e pPROM?pPROM?


Circolazione periferica polmonare fetale

Circolazione periferica polmonare fetale

pPROM

I polmoni ipoplasici hanno uno sviluppo vascolare polmonare più carente

IPOPLASIA POLMONARE

Ipotesi dello studio: identificazione dell’ipoplasia polmonare mediante la valutazione della circolazione

periferica polmonare

PREDITTIVITA’ DELL’IPOPLASIA POLMONARE

PREDITTIVITA’ DELL’IPOPLASIA POLMONARE

Arterie polmonari periferiche

Visualizzazione con Power Doppler Imaging

Campionamenti con Doppler Pulsato

Angolo d’incidenza < 25°

PROM e ipoplasia polmonarePROM e ipoplasia polmonare

Pulmonary hypoplasia

Normal lung

PI

7

6

21 26 31 Gestational age (weeks)

5

4

3

2

1

0

pPROM e ipoplasia polmonarepPROM e ipoplasia polmonare

present absent present absent present absent

PP

A P

I (d

elta

val

ue)

PP

A P

I (d

elta

val

ue)

PP

A P

I (d

elta

val

ue)

O OO

Circolazione periferica polmonare fetale:

predittività dell’ipoplasia polmonare

Circolazione periferica polmonare fetale:

predittività dell’ipoplasia polmonare

PPA PI > 95th centile 2 sett. dopo PROM:

Sensibilità 62.5%Specificità 94.6%PPV 83.3%NPV 78.5%RR 3.88%

PPA PI > 95th centile ultima valutazione prima del parto dopo PROM:

Sensibilità 71.4%

Specificità 92.3%

PPV 83.3%

NPV 85.7%

RR 5.83%

Mortalita’ neonataleMortalita’ neonatale

Dopo correzione per età gestazionale, preclampsia, Dopo correzione per età gestazionale, preclampsia, presentazione e presenza di travagliopresentazione e presenza di travaglio

751 - 1500 g : 751 - 1500 g : Non variazioni significative Non variazioni significative correlate al tipo di partocorrelate al tipo di parto

501 - 750 g: 501 - 750 g: 53.1% per il taglio cesareo53.1% per il taglio cesareo64.3% per il parto vaginale64.3% per il parto vaginale

Malloy - NICHD 1992Malloy - NICHD 1992

studio osservazionale su 1804 VLBW

< 750g 61% < 23^sett. 82-85% 751-1000 51% 24^ 46%1001-1250 10% 25^ 41% 1251-1500 7% 26^ 29%

Mortalità dei VLBW Mortalità dei VLBW

Hack M. , Am.J.Obst.Gynec. 95

IVH 40%

Pervietà del dotto arterioso 22%

Enterocolite necrotizzante 8%

inversamente proporzionale al peso alla nascita

uguale andamento per durata e percentuale di somministrazione di ossigeno

Morbilità dei VLBWMorbilità dei VLBW

Hack M. , Am.J.Obst.Gynec. 95

Correlazione tra PC e peso alla nascitaCorrelazione tra PC e peso alla nascita

In alcuni paesi “ad alta assistenza In alcuni paesi “ad alta assistenza neonatale” si è riscontrato un neonatale” si è riscontrato un aumento delle paralisi cerebraliaumento delle paralisi cerebrali

(maggior numero di neonati prematuri che (maggior numero di neonati prematuri che sopravvivono ?)sopravvivono ?)

WHO Family and WHO Family and Reproductive Health 1996Reproductive Health 1996

Correlazione fra PC e peso alla nascita in Correlazione fra PC e peso alla nascita in nati con Apgar da 0-3 a tempi variabili nati con Apgar da 0-3 a tempi variabili

Peso < 2500 gPeso < 2500 g Peso > 2500 gPeso > 2500 g

TempoTempo MortalitàMortalità CPCP MortalitàMortalità CPCP

(minuti)(minuti) 1° anno (%)1° anno (%) (%)(%) 1° anno (%)1° anno (%) (%)(%)

0101 26 26 2 2 3 3 0,70,7

0505 55 55 7 7 8 8 0,70,7

1010 67 67 7 7 18 18 5 5

1515 84 84 0 0 48 48 9 9

2020 96 96 0 0 59 59 5757

Nelson & Ellenberg Nelson & Ellenberg 19811981

Reperti autoptici in caso di PCReperti autoptici in caso di PC

MalformazioniMalformazioni Emorragie intraventricolariEmorragie intraventricolari Emorragie cerebellariEmorragie cerebellari Danni corticaliDanni corticali Danneggiamento della sostanza biancaDanneggiamento della sostanza bianca Alterazione neuronale ipoglicemicaAlterazione neuronale ipoglicemica TromboembolieTromboembolie KernitteroKernittero

Danno cerebrale nel prematuro (2)Danno cerebrale nel prematuro (2)

The vulnerability of the premature brain to injury was recognized even before the advent of modern neonatal intensive care.

Edwards WH, Little GA. AJOG 1998

Prognostic studies of low-birth-weight infants have shown an increased risk for adverse neonatal outcome reflecting both chronic and acute deprivation of nutrients and oxygen leading to brain damage.

Amato M et al. Eur Neurol 1993.

Distribuzione degli indici di Apgar1’ e 5’ Distribuzione degli indici di Apgar1’ e 5’ in neonati con CP e senza CPin neonati con CP e senza CP

7-107-1081%81%

4-64-614%14%

0-30-35%5%

7-107-1056%56%

0-30-325%25%

4-64-619%19%

Senza CPSenza CP CPCP

Apgar 1Apgar 1

Apgar 5Apgar 57-107-1096%96%

4-64-63%3%

0-30-31%1% 4-64-6

12%12%0-30-315%15%

7-107-1073%73%

Stato neurologico di neonati con e Stato neurologico di neonati con e senza CPsenza CP

Normali 88%Normali 88%

Sospetti 11%Sospetti 11%Anormali 1%Anormali 1%

Senza CPSenza CP CPCP

Sospetti 34%Sospetti 34%

AnormaliAnormali43%43%

Normali 43%Normali 43%

Screening del parto pretermineScreening del parto pretermine

Scopo Corretta diagnosi Profilassi nelle pazienti a rischio Tempestiva terapia, volta a:

Ritardare il parto pretermine (tocolitici) Favorire la maturità fetale (cortisonici)

ProblemaProblema

Minaccia di parto pretermine

Presenza diinfezione intrauterina

Assenza diinfezione intrauterina

Il parto è un vantaggioper il feto

Il parto è uno svantaggioper il feto

ConclusioniConclusioni

La nascita prematura, causa della paralisi cerebrale, ha un’ eziologia multifattoriale.

La diagnostica deve evidenziare il fattore responsabile.

La terapia deve tenere conto della eziologia.

La tocolisi non La tocolisi non rappresenta la terapia di rappresenta la terapia di

elezione.elezione.

ConclusioniConclusioni

Preterm Premature Rupture of MembranesPreterm Premature Rupture of Membranes

Regardless of management, birth within one week is the most likely outcome

The earlier the PROM, the greater the potential for pregnancy prolongation

2.8-13% of patients have spontaneous cessation of fluid leakage

Clinical infection occurs in 13-60% of patients

The chorioamniotic membranes confine amniotic fluid to the uterine cavity protecting the umbilical cord and fetus.

Membranes allow for growth and development of the neuromuscular system, pulmonary tree, urinary and gastrointestinal tracts, and also function as a barrier against infection.

The earlier in gestation at which rupture of the membranes occurs, the greater the likelihood that this normal development will be adversely affected

FETAL MEMBRANEFETAL MEMBRANE

Danno cerebrale nel prematuro (1)Danno cerebrale nel prematuro (1)

Germinal matrix-intraventricular hemorrhage is the most common variety of neonatal intracranial hemorrhage and is characteristic of the premature infant.

Volpe JJ. Fetal and Neonatal Physiology, Polin and Fox eds, Sanders WB, Philadelphia, 1992

...declining gestational age is the strongest predictor of cerebral palsy. The risk of cerebral palsy is in general 8 times higher in preterm infants and nearly 30 times higher in infants below 32 weeks than in term infants.

Topp M et al, Acta Obstet Gynecol Scand 1997

Corrado Montoneri, Domenico Arduini Dottorato di Ricerca di Medicina Prenatale

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