Diagnosi prenatale Prof. A. Gulisano. CONSULTAZIONE GENETICA Diagnosi prenatale.

Diagnosi prenataleDiagnosi prenatale

Prof. A. GulisanoProf. A. Gulisano

CONSULTAZIONE GENETICACONSULTAZIONE GENETICA

Diagnosi prenataleDiagnosi prenatale

Diagnosi prenataleDiagnosi prenatale Consultazione geneticaConsultazione genetica

Nessuna famiglia è immune da una malattia genetica.

Ciascuno di noi può incontrare il rischio di

trasmettere una malattia ereditaria ai loro figli.

Quando la malattia ha già colpito una o più persone

della famiglia e la coppia sta programmando una

gravidanza di solito richiede risposte sui possibili

rischi.

In alcune situazioni la coppia può utilizzare la

consulenza genetica.


Consulenza genetica è la risposta alla domanda (spontanea o guidata da un professionista) di una coppia, di una persona. Si tratta di una procedura medica in senso pieno del termine dato che si riferisce ad una patologia, sulla base della diagnosi precisa della malattia in questione.


Un'altra caratteristica di consulenza genetica è il fatto che, a seguito di tale consultazione, la coppia deve fare una scelta, di decidere se o non un bambino sulla base di un concetto astratto ha la probabilità di avere malattia di famiglia. La diagnosi prenatale che, ha aperto nuove e reso possibile la diagnosi pre-impianto (PGD),è riuscita a cambiare la situazione, trasformando la domanda di rischio in una certezza: il bambino è o non è affetto.


Tuttavia, a causa della varia-bile espressione di malattie genetiche, una certezza circa il livello di realizzazione non può essere sempre ottenuta dalla DPN.


La consulenza genetica è diversa dalla informazione genetica che può essere somministrata da un medico senza una vera domanda.


LaLa consultazione geneticaconsultazione genetica è quell'atto medico è quell'atto medico che permette, in D.P., di valutare la che permette, in D.P., di valutare la probabilità che un bambino haprobabilità che un bambino ha di nascere di nascere malato o malformato per patologiamalato o malformato per patologia congenita,congenita, inten-dendo con tale termine una malattiainten-dendo con tale termine una malattia

• • a trasmissione ereditaria,a trasmissione ereditaria,

• • per patologia cromosomica,per patologia cromosomica,

• • per fattori ambientali.per fattori ambientali.


Quando ci sono esami idonei a chiarire il rischio (cariotipo, test genetici, diverse indagini, ecc.), questi devono essere eseguiti prima della gravidanza, nel contesto di una consulenza genetica. La complessità, la diversità e il gran numero di malattie genetiche richiede un medico specializzato in genetica medica raggiunge tale consultazione.


La La consulenza geneticaconsulenza genetica è è possibile solamente possibile solamente dopodopo avere effettuato un avere effettuato un accurato studio della accurato studio della coppia e dicoppia e di entrambe le famiglie della coppiaentrambe le famiglie della coppia in esame (stato di salute degli ascendenti, in esame (stato di salute degli ascendenti, tipo di unioni antecedenti familiari ecc), in tipo di unioni antecedenti familiari ecc), in modo da modo da escludereescludere dal gruppo delle patologie dal gruppo delle patologie ereditarie le ereditarie le malformazioni dovute amalformazioni dovute a cause cause teratogene esogeneteratogene esogene::

- malattie infettive - malattie infettive

- farmaci - farmaci

- agenti fisici - agenti fisici (le radiazioni ionizzanti, (le radiazioni ionizzanti, ipertermia)ipertermia)

- malattie materne- malattie materne eccecc..


Il rischio genetico è al tempo stesso oggettivo e soggettivo. Obbiettivo, perché è calcolato a partire dai dati che riguardano le modalità di trasmissione genetica della malattia e il rapporto con il paziente. Soggettivo, dal momento che può essere valutato in modo significativamente diverso dal consulente e dal genetista, ma anche dai due partner della coppia.


Una domanda viene spesso chiesto: "e per voi, questo numero è grande o piccolo?

Dal momento in cui sappiamo che il rischio zero non esiste, come integrare l’entità di un singolo rischio, rispetto ad un tipo di rischio? Un rischio è un numero.

Ma dietro il rischio, vi è il peso della patologia, la sua esperienza da parte del paziente, dei suoi genitori, della sua famiglia, e soprattutto le conseguenze di aspettarsi dalla malattia, disabilità fisica, mentale, estetica, generato dal l'aspettativa di vita e di qualità.


La La consulenza geneticaconsulenza genetica oltre alla oltre alla quantificazione del rischio fornirà anche quantificazione del rischio fornirà anche l'indicazione per il l'indicazione per il depistagedepistage della della malattiamalattia,, depistage che sarà: depistage che sarà:

• • preconcezionale preconcezionale • • prenatale prenatale • • postnatale.postnatale.


Test genetici

La genetica molecolare applicata alla identificazione di geni ha determinato un vero e proprio sconvolgimento nella consulenza genetica che ha reso più affidabile ed ha reso possibile, per alcune malattie, la diagnosi prenatale. Quando la posizione del gene è nota od addirittura è stato individuato il gene i test genetici possono essere sviluppati.


Test genetici

Mediante i test genetici la consulenza genetica non è limitata alla costruzione di un albero, alla individuazione di una minore anomalia clinica o biologica od alla stima del rischio teorico in base ai dati che il consulente deve sia scoprire, capire e accettare.

È possibile determinare se un soggetto è a rischio o portatore del gene responsabile o se il feto ha ereditato la patologia.


Vanno indirizzati alla consulenza genetica:

coppie con uno o entrambi i coniugi con una disabilità, coloro che hanno uno o più congiunti con patologia congenita coloro che ha avuto un figlio malformato e/o disabile, coppie di cui i coniugi sono con età avanzata (nelle donne rischio di anomalie cromosomiche, nell'uomo di mutazioni).


Qualunque sia la situazione, la scoperta di una malattia genetica in una famiglia deve indurre il medico a consigliare il paziente di consultare un genetista clinico prima di

intraprendere una gravidanza. Consulenza genetica, infatti, non può essere limitata al periodo prenatale, ma deve essere preconceptionale per consentire alla coppia a rischio di conoscere il suo status in tempo reale e per valutare meglio la condizione di

attesa per i suoi figli.


Quando la prima consulenza genetica ha luogo nei primi mesi di gravidanza, può portare a un vicolo cieco: una DPN non è sempre possibile, la coppia può negare la nascita del figlio e chiedere di interrompere la gravidanza senza nemmeno conoscere il suo status.


Consulenza genetica nelle patologie Consulenza genetica nelle patologie cromosomiche:cromosomiche:

Sono anomalie con perdita o guadagno di materiale genetico. Le anomalie numeriche o strutturali hanno un forte impatto sulla mortalità e morbilità (aborti spontanei, morti, malformazioni o ritardo mentale). Le più frequenti anomalie dei cromosomi sessuali sono causa di patologia molto meno grave, ma possono essere responsabili di disturbi riproduttivi.


Consulenza genetica nelle Consulenza genetica nelle patologie cromosomiche:patologie cromosomiche:

Anomalie cromosomiche ultramicroscopique (microdeletions), non sono visibili nella valutazione tradizionale del cariotipo e possono essere rilevate con i nuovi strumenti di citogenetica molecolare. Esse sono la causa di un certo numero di sindromi clinicamente identificate.


Patologie cromosomiche:Patologie cromosomiche:

sono causa del:sono causa del: 60% circa degli aborti spontanei60% circa degli aborti spontanei 7% circa della natimortalità7% circa della natimortalità 0,5% sono presenti nei neonati;0,5% sono presenti nei neonati;

Si distinguono:Si distinguono:

in anomalie numerichein anomalie numeriche generalmente incompatibili con generalmente incompatibili con la vita ad eccezione delle trisomie (21, 13, 18), la vita ad eccezione delle trisomie (21, 13, 18), delle anomalie dei cromosomi sessuali e dei delle anomalie dei cromosomi sessuali e dei mosaicismi.mosaicismi.

in anomalie strutturaliin anomalie strutturali,, sovente equilibrate delle sovente equilibrate delle quali l'80% sono ereditariequali l'80% sono ereditarie


Malattie monogeniche o mendeliane

Esse sono legate alla modifica del DNA (acido desossiribonucleico) nucleare ed interessano solo una coppia di geni, da cui il nome di malattie monogeniche e sono trasmesse secondo le leggi di Mendel (chiamato anche malattie mendeliane).

Essa può essere essere data da una mutazione eterozigote (una delle due copie sono alterati) od omozigote (entrambe le copie sono modificate).



Queste malattie possono essere dominanti o recessive, autosomiche o legate al cro-mosoma X.

Queste sono malattie autosomica domi-nante, autosomica recessiva, X-linked recessiva, o X-linked dominante .



La penetranza del gene alterato può essere più o meno completa (tutti gli individui con la mutazione non esprimono la malattia) e l'espressività della malattia varia notevolmente da una persona ad un'altra. La mutazione può anche non essere ereditata da un genitore (mutazione de novo).


La consulenza genetica nelle patologie La consulenza genetica nelle patologie autosomiche dominanti.autosomiche dominanti.

Si definisce patologia autosomica dominante Si definisce patologia autosomica dominante quella patologia ereditaria dovuta alla quella patologia ereditaria dovuta alla presenza, nel patrimonio genetico, di un presenza, nel patrimonio genetico, di un gene anomalo che è capace di manifestarsi in gene anomalo che è capace di manifestarsi in dose singola.dose singola.

QUINDIQUINDIPer il manifestarsi della malattia è Per il manifestarsi della malattia è sufficiente che uno solo degli alleli sufficiente che uno solo degli alleli sia anomalosia anomalo


Nel caso di Nel caso di patologia autosomica patologia autosomica

dominantedominante il rischio di avereil rischio di avere un un

figlio affetto è delfiglio affetto è del 50%.50%. Sarà il caso a decidere quale dei due cromosomi (uno Sarà il caso a decidere quale dei due cromosomi (uno

solo dei quali sarà il portatore del gene anomalo) solo dei quali sarà il portatore del gene anomalo)

sarà presente nel gamete che formerà lo zigote e non sarà presente nel gamete che formerà lo zigote e non

esiste in tali casi alcuna differenza di sesso in esiste in tali casi alcuna differenza di sesso in

quanto il gene anomalo è allocato in un cromosoma quanto il gene anomalo è allocato in un cromosoma

autosomico.autosomico.


Questo geneQuesto gene, dato che l'allele sano non è , dato che l'allele sano non è

capace, come avviene nel caso della capace, come avviene nel caso della

patologia autosomica recessiva, di patologia autosomica recessiva, di

proteggere il soggetto portatore della proteggere il soggetto portatore della

malattia, malattia, determinerà la comparsa della determinerà la comparsa della

malattia in condizioni di eterozigosi.malattia in condizioni di eterozigosi.

IIn genere, l'omozigosi nella patologia n genere, l'omozigosi nella patologia

autoso-mica dominante non è compatibile con autoso-mica dominante non è compatibile con

la vita.la vita.


In caso di patologia autosomica dominante un malato In caso di patologia autosomica dominante un malato affetto avrà uno dei genitori malato così come anche affetto avrà uno dei genitori malato così come anche il 50% dei figli saranno malati.il 50% dei figli saranno malati.

La malattia dominante di norma si trasmette senza salto generazionale tranne che per difetti di penetranza ed in tal caso si avrà una manifestazione irregolare

E' ovvio da quanto visto finora che i fratelli di un soggetto malato saranno indenni come indenni saranno anche i loro figli sani.Pur tuttavia occorre essere prudenti in quanto una bassa penetranza potrà essere causa di un consiglio genetico errato.


Le malattie ereditarie dominanti sono almeno 934.

ESEMPI DI MALATTIE EREDITARIE DOMINANTI

- acondroplasia

- corea di Huntington

- retinoblastoma ereditario

- cataratta congenita

- sindrome di Marfan

- miotomia di Steinert


La consulenza genetica in caso di patologia La consulenza genetica in caso di patologia autosomicaautosomica recessiva.recessiva.

Nella patologia autosomica recessiva Nella patologia autosomica recessiva i i portatori saniportatori sani sono numerosissimi sono numerosissimi ma ma l'allele l'allele sano sano allogato nelallogato nel cromosoma omologocromosoma omologo proteggerà quel soggetto dalla manifestazione proteggerà quel soggetto dalla manifestazione della malattia.della malattia.

Al contrario Al contrario il malato il malato di tale patologiadi tale patologia è un è un soggetto omozigote con entrambi gli alleli soggetto omozigote con entrambi gli alleli anomalianomali

I suoi genitori, apparentemente sani, sono, I suoi genitori, apparentemente sani, sono, per contro, eterozigoti.per contro, eterozigoti.


In caso di unione di due portatori In caso di unione di due portatori sani, i figli saranno malati nel 25%, sani, i figli saranno malati nel 25%, portatori nel 50% e totalmente indenni portatori nel 50% e totalmente indenni nel rimanente 25%.nel rimanente 25%.

Sarà il caso a decidere di quale dei Sarà il caso a decidere di quale dei tre gruppi il figlio farà parte e la tre gruppi il figlio farà parte e la malattia in tal caso non avrà alcun malattia in tal caso non avrà alcun rapporto con il sesso.rapporto con il sesso.


Se il gene anomalo per patologia recessiva è Se il gene anomalo per patologia recessiva è

allocato nel cromosoma X parleremo di allocato nel cromosoma X parleremo di

patologia legata al sesso.patologia legata al sesso.

Un grosso contributo al trattamento di tali Un grosso contributo al trattamento di tali

forme di patologia verrà dallo screening dei forme di patologia verrà dallo screening dei

portatori sani ove esso è possibile.portatori sani ove esso è possibile.

Screening assolutamente indispensabile nel Screening assolutamente indispensabile nel

caso di fratelli di soggetti malati.caso di fratelli di soggetti malati.


Si comprende quindi facilmente Si comprende quindi facilmente che che sono sono da sconsigliare i da sconsigliare i matrimoni tra consanguineimatrimoni tra consanguinei in in quanto la consanguineità con-quanto la consanguineità con-centra artificialmente i centra artificialmente i portatori sani di una patologia portatori sani di una patologia recessiva consentendo l'unione di recessiva consentendo l'unione di alleli patologici identici.alleli patologici identici.


ESEMPI DI MALATTIE EREDITARIE ESEMPI DI MALATTIE EREDITARIE RECESSIVERECESSIVE

•TalassemiaTalassemia•Malattia fibrocisticaMalattia fibrocistica•FenilchetonuriaFenilchetonuria•CondrodistrofiaCondrodistrofia•Retinite pigmentosaRetinite pigmentosa


Ereditarietà legata al sessoEreditarietà legata al sesso

L'ereditarietà legata al sesso L'ereditarietà legata al sesso segue le leggi segue le leggi delladella patologia autosomica recessivapatologia autosomica recessiva con la con la differenza che, essendo il differenza che, essendo il gene malato gene malato localizzato nel cromosomalocalizzato nel cromosoma X X,, la mani-la mani-festazione della malattia si avrà solamente festazione della malattia si avrà solamente in caso di figli maschiin caso di figli maschi,, ove il cromosoma X è ove il cromosoma X è uno solo e quindi si comporta come omozigote, uno solo e quindi si comporta come omozigote, mentre la manifestazione della malattia sarà mentre la manifestazione della malattia sarà sempre assente nelle sempre assente nelle femminefemmine che, con due che, con due cromosomicromosomi X, X, saranno delle saranno delle portatrici sane portatrici sane eterozigoti.eterozigoti.


In funzione di quanto su detto potremo In funzione di quanto su detto potremo quantificare al 50% il rischio di figli quantificare al 50% il rischio di figli maschi malati ed al 50% l'incidenza delle maschi malati ed al 50% l'incidenza delle femmine portatrici sane.femmine portatrici sane.

La consulenza genetica in tali forme di La consulenza genetica in tali forme di malattie è agevole in quanto, malattie è agevole in quanto, ricostruendo ricostruendo l'albero genealogicol'albero genealogico si vede che la patologia si vede che la patologia si riscontra solo nella linea materna.si riscontra solo nella linea materna.

Nel caso in cui nessun membro delle famiglia Nel caso in cui nessun membro delle famiglia materna è malatomaterna è malato sono possibili due sono possibili due eventualità o esiste una eventualità o esiste una bassa penetranzabassa penetranza o o ci troviamo di fronte a un problema di ci troviamo di fronte a un problema di nuova nuova mutazione.mutazione.


L'unione di un L'unione di un malatomalato con una con una donnadonna sanasana darà luogo alla darà luogo alla nascita di nascita di maschi sani e figlie maschi sani e figlie tutte portatrici tutte portatrici mentre l'unione mentre l'unione di un di un malatomalato con una con una portatrice,portatrice, pos-sibile tra consanguinei, può pos-sibile tra consanguinei, può dare luogo alla nascita di dare luogo alla nascita di figlie figlie malate.malate.


ESEMPI DI MALATTIE LEGATE AL SESSOESEMPI DI MALATTIE LEGATE AL SESSO

- deficit di glucosio 6-deficit di glucosio 6-

fosfatodeidrogenasi fosfatodeidrogenasi

- miopatia di Duchennemiopatia di Duchenne

- emofiliaemofilia


Il matrimonio tra consanguinei.Il matrimonio tra consanguinei.Aumenta la Aumenta la possibilità che si uniscanopossibilità che si uniscano due portatori sanidue portatori sani della stessa della stessa patologia con conseguente patologia con conseguente aumento del aumento del rischio che nasca loro un bambinorischio che nasca loro un bambino malato.malato.

Il matrimonio tra consanguinei ha un Il matrimonio tra consanguinei ha un incidenza che oscilla intorno all’1% ed incidenza che oscilla intorno all’1% ed inin questa situazione è possibile questa situazione è possibile prevedere la nascita di un bambino prevedere la nascita di un bambino malato nel 25% dei casi.malato nel 25% dei casi.


QuestiQuesti rischi di patologiarischi di patologia conge-conge-nitanita derivano dal fatto che nella derivano dal fatto che nella popolazione in genere :popolazione in genere :

un soggetto su 22un soggetto su 22 è portatore è portatore sano di sano di mucoviscidosimucoviscidosi,,

uno su 30uno su 30 di di albinismoalbinismo

ed ed uno su 30uno su 30 di di sordità.sordità.


I nati malformatiI nati malformati

Nella maggior parte dei casi la malformazione Nella maggior parte dei casi la malformazione

è è accidentale.accidentale.

Solo Solo in un numero ridotto di casiin un numero ridotto di casi essa può essa può

essere di natura essere di natura ereditariaereditaria e queste e queste solo solo

raramenteraramente si trasmettono con le leggi si trasmettono con le leggi

dell'dell'ereditarietàereditarietà monofattorialemonofattoriale ma ma più spessopiù spesso

con quellecon quelle delle delle ereditarietà multifattorialeereditarietà multifattoriale


Alla nascita di un malformato è, quindi, Alla nascita di un malformato è, quindi, necessario fare necessario fare un'accurata anamnesi.un'accurata anamnesi.

Si cercherà, così, di individuare un Si cercherà, così, di individuare un eventualeeventuale agente teratogenoagente teratogeno quali quali malattie infettive (es.: rosolia), malattie infettive (es.: rosolia), farmaci, ormoni, radiazioni ionizzanti, farmaci, ormoni, radiazioni ionizzanti, diabete materno, inquinanti ambientali diabete materno, inquinanti ambientali ecc. che, quando evidenziato, ci ecc. che, quando evidenziato, ci consentirà di prevedere una successiva consentirà di prevedere una successiva gravidanza normale rassicurando in tal gravidanza normale rassicurando in tal modo i genitorimodo i genitori . .


In genere vale la regola che se la In genere vale la regola che se la malformazionemalformazione è è bilaterale e simmetricabilaterale e simmetrica è è ereditaria ereditaria contrariamente alle malformazioni contrariamente alle malformazioni unilaterali ed isolate.unilaterali ed isolate.

Tale suddivisione non è nettaTale suddivisione non è nettaMolte malformazioni ereditarieMolte malformazioni ereditarie si determinano si determinano con le regole con le regole dell'ereditarietàdell'ereditarietà multifattorialemultifattoriale ove ove ai fattori ereditari si ai fattori ereditari si sommano i fattori ambientali.sommano i fattori ambientali.In questo caso è necessario che le due In questo caso è necessario che le due concause si sommino affinchè si manifesti la concause si sommino affinchè si manifesti la patologia malformativa.patologia malformativa.


Nella genesi delle Nella genesi delle malformazionimalformazioni

un un ruoloruolo importanteimportante viene svolto viene svolto

anche dallaanche dalla patologiapatologia cromosomi-cromosomi-

caca.. numerica o strutturalenumerica o strutturale, che è , che è

la causa del la causa del 7% delle 7% delle

malformazionimalformazioni..


Nel dare il Nel dare il consiglio geneticoconsiglio genetico, , in in caso di un figliocaso di un figlio malformatomalformato, occorre , occorre una una grande esperienzagrande esperienza nonché una nonché una approfondita conoscenza della approfondita conoscenza della letteraturaletteratura perché accanto a quadri perché accanto a quadri molto chiarimolto chiari esistono quadriesistono quadri di di difficile interpretazionedifficile interpretazione quali alcune quali alcune sindromi malformative che si sindromi malformative che si accompagnano a ritardo mentale e che accompagnano a ritardo mentale e che sono trasmesse secondo le regole della sono trasmesse secondo le regole della ereditarietà autosomica recessiva.ereditarietà autosomica recessiva.


NatimortalitàNatimortalità

II II consiglio geneticoconsiglio genetico in questi casi sarà in questi casi sarà possibilepossibile solamente dopo che è stata fatta la solamente dopo che è stata fatta la diagnosidiagnosi mediante mediante cariotipo, fotografia, cariotipo, fotografia, radiografia, autopsiaradiografia, autopsia del nato morto.del nato morto.

Ricordiamo che la Ricordiamo che la patologia cromosomicapatologia cromosomica è è causa di causa di natimortalità nel 5-10 % dei casi.natimortalità nel 5-10 % dei casi.

Altre importanti cause di natimortalità sono Altre importanti cause di natimortalità sono lele malattie genetichemalattie genetiche trasmesse trasmesse ereditariamente secondo le regole ereditariamente secondo le regole dell'ereditarietà autosomica, recessiva e dell'ereditarietà autosomica, recessiva e legata al sesso.legata al sesso.


AbortiAborti

In caso di In caso di aborto ripetutoaborto ripetuto è sempre è sempre consigliabile fareconsigliabile fare il cariotipo del prodotto il cariotipo del prodotto abortivo e di entrambi iabortivo e di entrambi i genitorigenitori anche se anche se solamente nel 2-3 % dei casisolamente nel 2-3 % dei casi si troverà, si troverà, nella coppia, una patologia nella coppia, una patologia cromosomica.cromosomica.

Se non si riscontra alcun tipo di patologia Se non si riscontra alcun tipo di patologia una ulteriore gravidanza non va sconsigliata.una ulteriore gravidanza non va sconsigliata.


Per potere effettuare una Per potere effettuare una correttacorretta consulenzaconsulenza è è indispensabileindispensabile

• • una corretta valutazione dei fattori una corretta valutazione dei fattori di rischiodi rischio

• • la conoscenza della patologia in la conoscenza della patologia in causa.causa.


-Informazione chiara e dettagliata:-Informazione chiara e dettagliata: In In modo che la coppia possa scegliere con modo che la coppia possa scegliere con tutte le informazioni possibili.tutte le informazioni possibili.

Il consiglio genetico non deve Il consiglio genetico non deve

assoluta-mente servire per fare assoluta-mente servire per fare

eugenetica.eugenetica.


La La Diagnosi PrenataleDiagnosi Prenatale (DP) nata nel (DP) nata nel 19721972 con con l'amniocentesil'amniocentesi ha un ha un effetto positivo sul effetto positivo sul prosieguoprosieguo della gravidanzadella gravidanza a rischioa rischio in quanto in quanto spesso rassicura la coppia.spesso rassicura la coppia.

La La valutazione del rischiovalutazione del rischio, valutato , valutato preliminarmente, resta sempre preliminarmente, resta sempre alla base della alla base della proposta della DP.proposta della DP.

Non è corretto influenzare la coppia ma Non è corretto influenzare la coppia ma lasciarli liberi nei loro ideali. Occorre lasciarli liberi nei loro ideali. Occorre solamente informarli.solamente informarli.

La richiesta di DP in questi anni è fortemente La richiesta di DP in questi anni è fortemente aumentata, banalizzata fin quasi a renderla aumentata, banalizzata fin quasi a renderla desiderabile per tutte le gravidanze.desiderabile per tutte le gravidanze.

Diagnosi prenataleDiagnosi prenataleTecniche di prelievo per la D.P.Tecniche di prelievo per la D.P.

VillocentesiVillocentesi

Ha l'inconveniente di poter essere Ha l'inconveniente di poter essere alterata alterata da una da una contaminazione di tessuti matemi.contaminazione di tessuti matemi. analisianalisi del cariotipodel cariotipo (prelievo precoce, maggiori rischi (prelievo precoce, maggiori rischi rispetto all'amniocentesi, difficoltà interpretative)rispetto all'amniocentesi, difficoltà interpretative) analisi di malattie metabolicheanalisi di malattie metaboliche (dosaggio diretta (dosaggio diretta dell'attività enzimatica)dell'attività enzimatica) nella biologia molecolarenella biologia molecolare (per le malattie genetiche cui (per le malattie genetiche cui è stato localizzato e mappato il gene)è stato localizzato e mappato il gene)

Diagnosi prenataleDiagnosi prenataleVillocentesiVillocentesi

PRELIEVO DEI VILLI CORIALIPRELIEVO DEI VILLI CORIALI

II principale II principale vantaggiovantaggio è quello di poter è quello di poter fornire una fornire una D.P. in epoca molto precoceD.P. in epoca molto precoce (10 o (10 o 11 settimana)11 settimana)


AmniocentesiAmniocentesi

Nata nel Nata nel 19721972 rimane rimane valida dall'80 al 90% dei valida dall'80 al 90% dei casi.casi.• Analisi del cariotipoAnalisi del cariotipo• Analisi geneticheAnalisi genetiche• Analisi per Malattie InfettiveAnalisi per Malattie Infettive


CordocentesiCordocentesi

rapido cariotipo fetalerapido cariotipo fetale (per indicazioni non (per indicazioni non programmate)programmate) malattia genetica di un derivato del sanguemalattia genetica di un derivato del sangue (emofilia, (emofilia, deficit di deficit di aa-1-antripsina)-1-antripsina) malattia genetica di un elemento figurato del sanguemalattia genetica di un elemento figurato del sangue (linfociti T o B nei deficit immunitari, talassemia)(linfociti T o B nei deficit immunitari, talassemia) malattie parassitarie o virali.malattie parassitarie o virali.


FetoscopiaFetoscopiaHa perso l'indicazione principale per cui era stata ideata: il Ha perso l'indicazione principale per cui era stata ideata: il prelievo del sangue fetale. prelievo del sangue fetale. L'alto rischioL'alto rischio connesso con questa connesso con questa metodica ha fatto sì che oggi essa è limitata alla :metodica ha fatto sì che oggi essa è limitata alla : visione diretta del fetovisione diretta del feto per una per una diagnosi certadiagnosi certa di un preciso di un preciso danno morfologicodanno morfologico (sindattilia cutanea nella (sindattilia cutanea nella acrocefalosindattilia)acrocefalosindattilia) biopsia cutanea del fetobiopsia cutanea del feto nelle gravi nelle gravi genodermatosi genodermatosi (keratoma (keratoma maligno, eritrodermia bollosa, ittiosi grave, ecc)maligno, eritrodermia bollosa, ittiosi grave, ecc) biopsia epaticabiopsia epatica (in alcune (in alcune enzimopatieenzimopatie: : deficit di fenilalanina deficit di fenilalanina idrossilasi, enzimi del ciclo dell'ureaidrossilasi, enzimi del ciclo dell'urea))


La La D.P.D.P. presuppone, come abbiamo visto, un presuppone, come abbiamo visto, un prelievo prelievo embrio-fetaleembrio-fetale che per definizione è che per definizione è invasivoinvasivo e quindi e quindi responsabile di un certo numero d'inconvenienti tra i responsabile di un certo numero d'inconvenienti tra i quali predomina la quali predomina la minaccia d'abortominaccia d'aborto..

Occorre distinguere quanto tocca alla D.P. e quanto Occorre distinguere quanto tocca alla D.P. e quanto tocca al rischio spontaneo. tocca al rischio spontaneo.


Non è facileNon è facile

alcune minacce d'aborto si verificano per anomalie alcune minacce d'aborto si verificano per anomalie cromosomiche che scoperte durante una D.P. possono cromosomiche che scoperte durante una D.P. possono condurre ad una interruzione della gravidanza condurre ad una interruzione della gravidanza indipendentemente da essaindipendentemente da essa un certo numero di interruzioni mediche sono un certo numero di interruzioni mediche sono determinate da anomalie che da sole avrebbero determinate da anomalie che da sole avrebbero determinato la minaccia d'abortodeterminato la minaccia d'aborto


Gli aborti osservati rappresentano la somma Gli aborti osservati rappresentano la somma dei casi dovuti al prelievo e di quelli spontaneidei casi dovuti al prelievo e di quelli spontanei

Nella popolazione in generale il rischio della Nella popolazione in generale il rischio della minaccia d'aborto è del 2.1%minaccia d'aborto è del 2.1%


Fattori che possono aumentare i rischi dell'aborto Fattori che possono aumentare i rischi dell'aborto spontaneo sono quelli che inducono la coppia a spontaneo sono quelli che inducono la coppia a richiedere la D.P.richiedere la D.P.

- età materna avanzata- età materna avanzata (cromosomopatie e minore (cromosomopatie e minore "capacità"capacità " dell'utero) " dell'utero)

- precedenti aborti spontanei- precedenti aborti spontanei (tasso d'aborto (tasso d'aborto spontaneo del 5,5% 0,6/1,4%)spontaneo del 5,5% 0,6/1,4%)

- precedenti interruzioni mediche della gravidanza.- precedenti interruzioni mediche della gravidanza.

Diagnosi prenataleDiagnosi prenataleAmniocentesiAmniocentesi

L’amniocentesiL’amniocentesi è il è il prelievo, per via prelievo, per via transaddominale, di liquido amniotico.transaddominale, di liquido amniotico.

Si distingue una Si distingue una amniocentesi precoceamniocentesi precoce che si che si pratica pratica per la diagnosi prenataleper la diagnosi prenatale quale quale completamento della consulenza genetica ed completamento della consulenza genetica ed una una amniocentesi tardivaamniocentesi tardiva che serve a che serve a monitorare una gravidanza patologicamonitorare una gravidanza patologica (es. (es. studio dei fosfolipidi del L.A.studio dei fosfolipidi del L.A. ) )

ClassificazioneClassificazione

PrecocissimaPrecocissima

13^ - 14 13^ - 14 SettimanaSettimana

PrecocePrecoce

15^ - 18^15^ - 18^

SettimanaSettimana

TardivaTardiva

dopo la 20 ^dopo la 20 ^

Settimana (26^-Settimana (26^-28^)28^)

PREFERITAPREFERITAMinor rischio abortivoMinor rischio abortivoVolume utero e liquido Volume utero e liquido amniotico adeguatiamniotico adeguati

Ottimo rapporto Ottimo rapporto cellule vitali-noncellule vitali-non vitalivitali

INDICAZIONI OSTETRICHE

PIU’ SPECIFICHE

AmniocentesiAmniocentesiTecnica di prelievo di liquido amniotico in Tecnica di prelievo di liquido amniotico in cui sono contenute cellule di sfaldamento cui sono contenute cellule di sfaldamento

fetalefetale

Diagnosi prenataleDiagnosi prenataleAmniocentesiAmniocentesiEpoca di prelievoEpoca di prelievo

II prelievo di norma si effettua II prelievo di norma si effettua alla 17 settimana tra alla 17 settimana tra la 16 e la 18 (confermata ecograficamente)la 16 e la 18 (confermata ecograficamente)Tale periodo Tale periodo è il più favorevoleè il più favorevole in quanto: in quanto:si è già superato il periodo di maggior frequenza di si è già superato il periodo di maggior frequenza di aborto spontaneo.aborto spontaneo.le cellule vitali sono numerosele cellule vitali sono numeroseil prelievo è tecnicamente facileil prelievo è tecnicamente facile (l'uovo occupa tutta (l'uovo occupa tutta la cavità uterina, il L.A. oscilla tra 100 e 280 ml, la cavità uterina, il L.A. oscilla tra 100 e 280 ml, l'utero è divenuto organo addominale, l'abbondanza l'utero è divenuto organo addominale, l'abbondanza del L.A. salvaguarda dalla possibilità di ledere il feto).del L.A. salvaguarda dalla possibilità di ledere il feto).

ESAMI SU SIERO MATERNOESAMI SU SIERO MATERNO

Screening DTNScreening DTN

Diagnosi prenataleDiagnosi prenataleEsami su siero maternoEsami su siero materno

L'alfa-fetoproteina (AFP)L'alfa-fetoproteina (AFP) è una è una proteina oncofetaleproteina oncofetale la cui la cui funzione nel feto umano resta funzione nel feto umano resta largamente sconosciuta.largamente sconosciuta.

E' prodotta dal fegato fetale e E' prodotta dal fegato fetale e dal sacco vitellinodal sacco vitellino ed è la più ed è la più importante proteina sierica nella importante proteina sierica nella vita fetale precoce.vita fetale precoce.

Diagnosi prenataleDiagnosi prenataleScreening per DTNScreening per DTN

I I livelli plasmatici fetalilivelli plasmatici fetali hanno hanno picco a picco a 10-1310-13 settimanesettimane per poi ridursi per poi ridursi progressivamente fino al momento del parto.progressivamente fino al momento del parto.Anche Anche i livelli nel liquido amnioticoi livelli nel liquido amniotico hanno hanno un un picco nel secondo trimestrepicco nel secondo trimestre, mentre , mentre quelli nel quelli nel siero maternosiero materno continuano ad continuano ad aumentare fino alla 28-32 settimana di aumentare fino alla 28-32 settimana di gestazionegestazione.. Questa discrepanza può essere dovuta al Questa discrepanza può essere dovuta al rapido aumento della superficie deputata rapido aumento della superficie deputata alla diffusione transplacentare e alla diffusione transplacentare e transamniotica in questo periodo.transamniotica in questo periodo.


Appena dopo la scoperta dell'AFP, sono state Appena dopo la scoperta dell'AFP, sono state notate notate associazioni tra alcune neoplasie e associazioni tra alcune neoplasie e la presenza di AFP nel siero.la presenza di AFP nel siero.

Nel Nel 19671967 è stata osservata è stata osservata un'associazione un'associazione tra AFP del fluido amniotico (AFAFP) e la tra AFP del fluido amniotico (AFAFP) e la nefrosinefrosi finnicafinnica, , prima correlazione prima correlazione riconosciuta con una condizione fetale.riconosciuta con una condizione fetale.

Nel Nel 19741974 Wald e coll. e Brock e coll. hanno Wald e coll. e Brock e coll. hanno evidenziato, in modo indipendente, evidenziato, in modo indipendente, un un rapporto tra difetti del tubo neurale fetale rapporto tra difetti del tubo neurale fetale ed alti livelli di AFP nel siero materno ed alti livelli di AFP nel siero materno (MSAFP).(MSAFP).


Oltre all'età gestazionaleOltre all'età gestazionale, è stato osservato , è stato osservato che numerosi che numerosi altri fattori influenzano i altri fattori influenzano i livelli di MSAFP, e quindi l'interpretazione livelli di MSAFP, e quindi l'interpretazione del rischiodel rischio: : peso materno, razza, presenza di peso materno, razza, presenza di diabete mellito insulino-dipendente (IDDM) e diabete mellito insulino-dipendente (IDDM) e gravidanze multiple.gravidanze multiple.Nelle Nelle donne di grossa corporaturadonne di grossa corporatura si determina si determina una diluizione dell'AFP che origina dal feto e una diluizione dell'AFP che origina dal feto e si hanno quindi si hanno quindi livelli medi di MSAFP più livelli medi di MSAFP più bassi.bassi.Le Le donne neredonne nere hanno livelli di MSAFP hanno livelli di MSAFP dal 10% al dal 10% al 15% più elevati15% più elevati delle donne non nere e i delle donne non nere e i livelli di MSAFP nelle livelli di MSAFP nelle gravidanze di IDDMgravidanze di IDDM sono sono più bassipiù bassi che nella popolazione generale. che nella popolazione generale.


La La quantità di AFP che entra nel quantità di AFP che entra nel circolo materno è direttamente circolo materno è direttamente proporzionale al numero dei fetiproporzionale al numero dei feti; ; perciò, è circa perciò, è circa doppiadoppia in in gravidanze gravidanze gemellari.gemellari.

Sono stati anche studiati gli effetti Sono stati anche studiati gli effetti del del fumo di sigarettafumo di sigaretta sui livelli di sui livelli di AFP e i valori medi delle donne che AFP e i valori medi delle donne che fumano sono fumano sono più alti del 30%più alti del 30% rispetto rispetto a quelli di donne che non fumano.a quelli di donne che non fumano.


Poiché, Poiché, ripetendo l'esame, i valori che in ripetendo l'esame, i valori che in primo prelievo erano agli estremi delle primo prelievo erano agli estremi delle curve di distribuzione si spostano verso il curve di distribuzione si spostano verso il centro delle suddette curve,centro delle suddette curve, da un terzo a da un terzo a metà delle donne con indagini inizialmente metà delle donne con indagini inizialmente positive ha un secondo test negativo.positive ha un secondo test negativo.

Se a un esame ripetuto una paziente ha una Se a un esame ripetuto una paziente ha una MSAFP elevataMSAFP elevata, è consigliabile eseguire , è consigliabile eseguire un'ecografia per un'ecografia per confermare le date, confermare le date, escludere parti gemellari o morti fetali escludere parti gemellari o morti fetali intrauterine e per ricercare eventuali intrauterine e per ricercare eventuali anomalie.anomalie.


I I programmi di screeningprogrammi di screening sono sono capaci di evidenziare sino al capaci di evidenziare sino al 90%90% di feti di feti anencefalicianencefalici e e l'80%l'80% di di spine bifide aperte,spine bifide aperte, con un tasso con un tasso di di falsi positivi del 4%falsi positivi del 4% (limite di (limite di MOM = 2,0).MOM = 2,0).

Possono essere evidenziati Possono essere evidenziati quasi quasi tutti i feti con gastroschisitutti i feti con gastroschisi e e sino al sino al 70-80%70-80% di quelli con di quelli con onfaloceleonfalocele..


Di pari passo con lo sviluppo di nuovi metodi di Di pari passo con lo sviluppo di nuovi metodi di screening dell'MSAFP, screening dell'MSAFP, è andata migliorando anche è andata migliorando anche l'ecografia fetale.l'ecografia fetale.

Dal Dal 19861986, da quando cioè , da quando cioè Nicolaides e collNicolaides e coll. hanno . hanno notato che la notato che la spina bifida aperta è quasi sempre spina bifida aperta è quasi sempre associata ad alterazioni dell'anatomia intracranica associata ad alterazioni dell'anatomia intracranica evidenziate all'ecografìa,evidenziate all'ecografìa, la sensibilità della la sensibilità della scoperta della spina bifida aperta è aumentata sino a scoperta della spina bifida aperta è aumentata sino a raggiungere ora il 100%.raggiungere ora il 100%.

Il tasso di diagnosi di anencefalia dovrebbe essere Il tasso di diagnosi di anencefalia dovrebbe essere del 100% in tutti i centri che effettuano del 100% in tutti i centri che effettuano l'ecografia. I tassi di diagnosi riportati per la l'ecografia. I tassi di diagnosi riportati per la spina bifida aperta variano in rapporto al centro, ma spina bifida aperta variano in rapporto al centro, ma vanno generalmente dal 71% al 100%.vanno generalmente dal 71% al 100%.


Diminuzione dell'MSAFP.Diminuzione dell'MSAFP.Appena dopo l'introduzione del test Appena dopo l'introduzione del test della MSAFP per la diagnosi di difetti della MSAFP per la diagnosi di difetti del tubo neurale nei primi anni del tubo neurale nei primi anni ottanta, è stato osservato che ottanta, è stato osservato che feti feti con sindrome di Downcon sindrome di Down avevano avevano un'MSAFP un'MSAFP più bassa nel secondo trimestre.più bassa nel secondo trimestre.In gravidanze in cui il feto ha una In gravidanze in cui il feto ha una sindrome di Down, i livelli di AFP in sindrome di Down, i livelli di AFP in siero materno, liquido amniotico e siero materno, liquido amniotico e cordone fetale sono tutti più bassi.cordone fetale sono tutti più bassi.

Diagnosi prenataleDiagnosi prenataleScreening DownScreening Down

Altri markers biochimici.Altri markers biochimici.Dopo l'introduzione dello screening Dopo l'introduzione dello screening della MSAFP, sono stati studiati altri della MSAFP, sono stati studiati altri markers biochimici da utilizzare in markers biochimici da utilizzare in screening per la diagnosi di sindrome screening per la diagnosi di sindrome DownDownE' stato osservato che sia E' stato osservato che sia l'estriolo l'estriolo non coniugato (uE3) che la non coniugato (uE3) che la gonadotropina corionica umana (HCG)gonadotropina corionica umana (HCG) aggiungono specificità e sensibilità aggiungono specificità e sensibilità allo screening biochimico del secondo allo screening biochimico del secondo trimestre per la sindrome Downtrimestre per la sindrome Down


Come l'AFP, Come l'AFP, l'uE3l'uE3 ha dimostrato ha dimostrato in alcuni studi di essere in alcuni studi di essere dal 25% dal 25% al 30% inferioreal 30% inferiore nelle gravidanze nelle gravidanze con sindrome Down.con sindrome Down.

Al contrario, Al contrario, i livelli di i livelli di HCGHCG sono sono più elevatipiù elevati nelle gravidanze nelle gravidanze affette, con un affette, con un valore mediano valore mediano circa doppiocirca doppio rispetto a quello rispetto a quello dei controlli normali.dei controlli normali.


Associazione di markers biochimici.Associazione di markers biochimici.Poiché questi Poiché questi 3 markers3 markers - - AFP, uE3 AFP, uE3 e HCGe HCG - sono tutti - sono tutti indipendenti indipendenti dall'età della madre e solo dall'età della madre e solo debolmente correlati l'uno debolmente correlati l'uno all'altroall'altro,, possono essere possono essere utilizzati in associazione per utilizzati in associazione per calcolare il rischio di DS nel calcolare il rischio di DS nel feto. feto.

TRI-TESTTRI-TEST


Come nello screening con AFP, Come nello screening con AFP, i i valori biochimici sono usati in valori biochimici sono usati in associazione all'età della madre.associazione all'età della madre.

L'impiego di tutti e tre i valori L'impiego di tutti e tre i valori aumenta la sensibilità ed abbassa aumenta la sensibilità ed abbassa il tasso di falsi positivi.il tasso di falsi positivi.


Con tale screening si riesce ad Con tale screening si riesce ad evidenziare dal evidenziare dal 58 al 91% di feti Down.58 al 91% di feti Down.I falsi positiviI falsi positivi oscillano intorno al oscillano intorno al 5-6%.5-6%.La maggior parte dei centri ha fissato La maggior parte dei centri ha fissato il il valore soglia su 1/270valore soglia su 1/270 che che corrisponde al rischio di una donna a corrisponde al rischio di una donna a 35 anni.35 anni. Con tali valori si ottiene Con tali valori si ottiene• • la la diagnosidiagnosi nel nel 65%65% dei casi dei casi• • un tasso di un tasso di falsi positivifalsi positivi del del 7-8%.7-8%.Se si abbassa tale soglia si riducono Se si abbassa tale soglia si riducono sia le diagnosi che i falsi positivi sia le diagnosi che i falsi positivi


Il protocollo per lo screening è analogo a Il protocollo per lo screening è analogo a quello visto per MAFP.quello visto per MAFP.Importanti sonoImportanti sonoil peso,il peso,la razza,la razza,il diabete insuline dipendente,il diabete insuline dipendente,la gravidanza multiplala gravidanza multiplanon il fumo di sigaretta.non il fumo di sigaretta.Come per l'AFP non è consigliabile ripetere Come per l'AFP non è consigliabile ripetere il test.il test.Anche per lo screening Anche per lo screening è essenziale l'esatta è essenziale l'esatta determinazione dell'età gestazionale.determinazione dell'età gestazionale.


Screening nel primo trimestreScreening nel primo trimestre

Il tritest comporta una diagnosi Il tritest comporta una diagnosi alla 16 o 19 settimana di alla 16 o 19 settimana di gravidanza.gravidanza.

Numerosi autori hanno valutato Numerosi autori hanno valutato l'efficacia dello screening l'efficacia dello screening biochimico nel primo trimestre.biochimico nel primo trimestre.


Sembra che anche Sembra che anche l'AFP e l'uE3l'AFP e l'uE3 siano siano bassi nel primo trimestrebassi nel primo trimestre di una di una gravidanza DS, i livelli di HCG totali gravidanza DS, i livelli di HCG totali sono normali mentre i livelli di sono normali mentre i livelli di β-HCG β-HCG liberolibero sembrano essere sembrano essere significativamente significativamente aumentatiaumentati in questo in questo come anche nel secondo trimestre. come anche nel secondo trimestre. OsservazioniOsservazioni analogheanaloghe sono state fatte sono state fatte anche per anche per la PAPPA e per la dimeric la PAPPA e per la dimeric inhibina A.inhibina A.


Nel Nel I trimestreI trimestre si utilizzano 2 si utilizzano 2 markers biochimici:markers biochimici:

BETA HCG liberoBETA HCG libero

PAPPAPAPPA

BI-TESTBI-TEST

Spesso associato allaSpesso associato alla TRANSLUCENZA NUCALETRANSLUCENZA NUCALE


La valutazione della translucen-La valutazione della translucen-tezza nucale ha evidenziato che tezza nucale ha evidenziato che una una misura > 3 mmmisura > 3 mm si associa nel si associa nel 75% ad un 75% ad un cariotipo anomalocariotipo anomalo indicando così una indicando così una sensibilità sensibilità del 75% e un tasso di falsi del 75% e un tasso di falsi positivi del 4%.positivi del 4%.


Il bi-test Il bi-test associatoassociato alla alla translucenza nucale translucenza nucale ha unaha una sensibilità del 90- 95% sensibilità del 90- 95% circacirca


Diagnosi di trisomia 18Diagnosi di trisomia 18

In caso di trisomia 18 i In caso di trisomia 18 i tre tre analitianaliti utilizzati per lo utilizzati per lo screening Down sotto screening Down sotto tutti tutti notevolmente ridotti.notevolmente ridotti.

L'L'AFP AFP 0,6 MOM,0,6 MOM,

l'l'uE3 uE3 0,5 MOM0,5 MOM

l'l'HCGHCG 0,3 MOM.0,3 MOM.

Diagnosi prenataleDiagnosi prenataleScreening trisomia 18Screening trisomia 18

Screening in pz > 35aScreening in pz > 35a

Uno screening biochimico in donne Uno screening biochimico in donne di età maggiore ha di età maggiore ha vantaggi e vantaggi e limitazioni.limitazioni.

Poiché nel calcolo si usa l'età, Poiché nel calcolo si usa l'età, una grande percentuale di una grande percentuale di pazienti con più di 35 anni è pazienti con più di 35 anni è positivo allo screening.positivo allo screening.

Diagnosi prenataleDiagnosi prenataleScreening in pz > 35aScreening in pz > 35a

Alcune anomalie cromosomiche Alcune anomalie cromosomiche sfuggonosfuggono, anche se la maggior , anche se la maggior parte è meno grave della trisomia parte è meno grave della trisomia 21 (cioè 21 (cioè aneuploidie del aneuploidie del cromosoma sessualecromosoma sessuale) o ) o associate a associate a malformazioni strutturali malformazioni strutturali talmente significative talmente significative (trisomia (trisomia 13 o 18)13 o 18) che possono essere in che possono essere in larga parte scoperte all'indagine larga parte scoperte all'indagine ecografica del secondo trimestre.ecografica del secondo trimestre.


E' quindi importante che E' quindi importante che le donne le donne di età maggiore che scelgono lo di età maggiore che scelgono lo screening biochimicoscreening biochimico siano a siano a conoscenza sia della natura dei conoscenza sia della natura dei test di screening che del fatto test di screening che del fatto che un risultato normale di uno che un risultato normale di uno screening non può escludere una screening non può escludere una trisomia 21 o altre aneuploidie trisomia 21 o altre aneuploidie cromosomiche nel loro feto.cromosomiche nel loro feto.


Diagnosi prenatale Prof. A. Gulisano. CONSULTAZIONE GENETICA Diagnosi prenatale.

Documents

Transcript of Diagnosi prenatale Prof. A. Gulisano. CONSULTAZIONE GENETICA Diagnosi prenatale.