CORPI CHETONICICORPI CHETONICI

L’adattamento dell’organismo al digiuno costituisce uno degli esempi più tipici di

adattamento metabolico.

L’adattamento dell’organismo al digiuno costituisce uno degli esempi più tipici di

adattamento metabolico.

glucosio DIGIUNO insulina

CH3CO~SCoA

PIRUVATO ossid. ACIDIGRASSI

CORPICHETONICI

CICLO DI KREBS

Biosintesi COLESTEROLO Biosintesi ACIDI GRASSI

mitocondrio

produzione di NADH e ATP

utilizzo di NADPH e ATP

PIRUVATO

-

-

-

+

-

BIOSINTESI GLUCOSIO

piruvato principale via di entrata CO2

ossalacetato

CHETOGENESI e CORPI CHETONICI

- composti acidi (pK~4) - metaboliti idrosolubili degli acidi grassi ( non necessitano di trasportatori ematici)- captazione indipendente dall’insulina

ACETOACETATO CH3-CO-CH2-COO-

-IDROSSIBITIRRATO CH3-CHOH-CH2-COO-

maggior componente Interconvertibili ad opera di deidrogenasi

decarbossilazione lenta e spontanea acetone CH3-CO-CH3

CHETOGENESI e CORPI CHETONICI

- composti acidi (pK~4) - metaboliti idrosolubili degli acidi grassi ( non necessitano di trasportatori ematici)- captazione indipendente dall’insulina

ACETOACETATO CH3-CO-CH2-COO-

-IDROSSIBITIRRATO CH3-CHOH-CH2-COO-

maggior componente Interconvertibili ad opera di deidrogenasi

decarbossilazione lenta e spontanea acetone CH3-CO-CH3

FORMAZIONE EPATICA (matrice mitocondriale)velocità di formazione direttamente proporzionale alla velocità

della -ossidazione

UTILIZZO soltanto EXTRAEPATICO: ossidati a CO2 e H2O

- sistema nervoso centrale- muscolo cardiaco- muscolo scheletrico

il fegato manca dell’enzima succinil~CoA 3chetoacido transferasi

per l’attivazione dell’acetoacetato ad acetoacetilCoA

Formazione ed esportazione dei corpi chetoniciFormazione ed esportazione dei corpi chetonici

Le condizioni che

determinano un aumento

della gluconeogenesi,

(diabete non controllato,

diete troppo rigide e digiuno)

rallentano il flusso dei

metaboliti nel ciclo citrico ed

esaltano la conversione di

acetil-CoA in acetoacetato.

Le condizioni che

determinano un aumento

della gluconeogenesi,

(diabete non controllato,

diete troppo rigide e digiuno)

rallentano il flusso dei

metaboliti nel ciclo citrico ed

esaltano la conversione di

acetil-CoA in acetoacetato.

LIVELLI EMATICI

glucosio 5,5 mM a digiuno notturno3,5 mM nel digiuno prolungato

corpi chetonici 0,01 mM stato di alimentazione0,1 mM dopo il digiuno notturno2 mM dopo tre giorni di digiuno5 mM digiuno prolungato

acidi grassi-albumina0,5 mM2 mM nel digiuno

LIVELLI EMATICI

glucosio 5,5 mM a digiuno notturno3,5 mM nel digiuno prolungato

corpi chetonici 0,01 mM stato di alimentazione0,1 mM dopo il digiuno notturno2 mM dopo tre giorni di digiuno5 mM digiuno prolungato

acidi grassi-albumina0,5 mM2 mM nel digiuno

Gli adattamento metabolici al digiuno sono continui ma si possono schematicamente suddividere in diversi periodi in base al tipo di substrato energetico maggiormente usato

Digiuno fisiologico notturno

Digiuno prolungato Prima fase inizia 10-12 ore dall’ultimo pasto ed occupa le due giornate dall’ultimo pasto

Seconda fase dura circa 3 settimane

Terza fase che si protrae fino ad esaurimento delle scorte lipidiche

Gli adattamento metabolici al digiuno sono continui ma si possono schematicamente suddividere in diversi periodi in base al tipo di substrato energetico maggiormente usato

Digiuno fisiologico notturno

Digiuno prolungato Prima fase inizia 10-12 ore dall’ultimo pasto ed occupa le due giornate dall’ultimo pasto

Seconda fase dura circa 3 settimane

Terza fase che si protrae fino ad esaurimento delle scorte lipidiche

Fasi del digiuno in base alle modalità di approvvigionamento di glucosioFasi del digiuno in base alle modalità di approvvigionamento di glucosio

FASE DIADATTAMENTO

AL DIGIUNO

Formazione dei corpi chetonici

DIGIUNO PROLUNGATO

DIETA RICCA IN PROTEINE E/O GRASSI E PRIVA DI CARBOIDRATI (DIETA CHETOGENICA)

ESERCIZIO PROLUNGATO

STATO PATOLOGICO per Carenza di insulinaChetosi diabetica - diabete insulino-dipendente

Formazione dei corpi chetonici

DIGIUNO PROLUNGATO

DIETA RICCA IN PROTEINE E/O GRASSI E PRIVA DI CARBOIDRATI (DIETA CHETOGENICA)

ESERCIZIO PROLUNGATO

STATO PATOLOGICO per Carenza di insulinaChetosi diabetica - diabete insulino-dipendente

SINTESI DEI CORPI CHETONICI SINTESI DEI CORPI CHETONICI

A seguito del processo di beta ossidazione nel fegato possono formarsi quantità di acetil-CoA in eccesso rispetto alle capacità di smaltimento del ciclo di Krebs:

in queste condizioni l'acetil-CoA viene utilizzato nel mitocondrio per la sintesi dei corpi chetonici (acetoacetato, beta-idrossibutirato ed acetone).

A seguito del processo di beta ossidazione nel fegato possono formarsi quantità di acetil-CoA in eccesso rispetto alle capacità di smaltimento del ciclo di Krebs:

in queste condizioni l'acetil-CoA viene utilizzato nel mitocondrio per la sintesi dei corpi chetonici (acetoacetato, beta-idrossibutirato ed acetone).

REGOLAZIONE DELLA SINTESI DEI CORPI CHETONICIREGOLAZIONE DELLA SINTESI DEI CORPI CHETONICI

La chetogenesi viene effettuata dal fegato quando si realizzano queste due condizioni:

1) disponibilità di acidi grassi per la beta-ossidazione

2) carenza di glucosio

La chetogenesi viene effettuata dal fegato quando si realizzano queste due condizioni:

1) disponibilità di acidi grassi per la beta-ossidazione

2) carenza di glucosio

I corpi chetonici sono utilizzati dai tessuti extraepatici convertendo il beta -idrossibutirato in acetoacetato e l'acetoacetato in acetoacetilCoA. La prima reazione è catalizzata dalla beta-idrossibutirato deidrogenasi, mentre la seconda è catalizzata dalla acetoacetato:succinil-CoA transferasi:

Acetoacetate + Succinyl-CoA <------> Acetoacetyl-CoA + succinate

(Il fegato non possiede la acetoacetato:succinil-CoA transferasi).

L'acetoacetil-CoA viene poi convertito in due molecole di acetil-CoA dalla tiolasi:

Acetoacetil-CoA + HS-CoA <------> 2 Acetil-CoA

I corpi chetonici sono utilizzati dai tessuti extraepatici convertendo il beta -idrossibutirato in acetoacetato e l'acetoacetato in acetoacetilCoA. La prima reazione è catalizzata dalla beta-idrossibutirato deidrogenasi, mentre la seconda è catalizzata dalla acetoacetato:succinil-CoA transferasi:

Acetoacetate + Succinyl-CoA <------> Acetoacetyl-CoA + succinate

(Il fegato non possiede la acetoacetato:succinil-CoA transferasi).

L'acetoacetil-CoA viene poi convertito in due molecole di acetil-CoA dalla tiolasi:

Acetoacetil-CoA + HS-CoA <------> 2 Acetil-CoA

A. Paoli – Univ. PD

COSA AVVIENE ?

• Dopo 24 h …

• Intensa gluconeogenesi (105g glucosio/die)

• poi 75g/die

• AA neoglucogenetici

• Dopo primi giorni neoglucogenesi non più in grado di rifornire cervello 100 g glu/die

• corpi chetonici

COSA AVVIENE ?

• Dopo 24 h …

• Intensa gluconeogenesi (105g glucosio/die)

• poi 75g/die

• AA neoglucogenetici

• Dopo primi giorni neoglucogenesi non più in grado di rifornire cervello 100 g glu/die

• corpi chetonici

COSA AVVIENE ? I tessuti del SNC possono utilizzare normalmente i corpi chetonici, il problema è che normalmente sono in concentrazione molto bassa (< 0.3 mmol) paragonata al glucosio (circa 4 mmol). Poiché la Km è simile per entrambi, il SNC non può iniziare ad utilizzare i corpi chetonici al posto del glucosio fino a che la loro concentrazione non diventi superiore a quella del glucosio nel siero.

Il sistema si satura a circa 7 mmol. Il fattore limitante nell’utilizzo dei CC (corpi chetonici) diventa quindi la capacità del fegato di sintetizzarli e che richiede l’induzione degli enzimi necessari per la biosintesi dell’acetoacetato.

La normale concentrazione di glucosio inibisce la sintesi dei CC e quindi la loro sintesi in quantità importanti incomincia solo quando la glicemia scende. Ad esempio i CC possono partire da circa 0.1 mmol dopo il digiuno notturno, salire a 3 mmol dopo 3 giorni di digiuno fino ad arrivare a 7-8 mmol nei digiuni prolungati (>24 giorni).

A. Paoli – Univ. PD

IL METABOLISMO GLUCIDICO CONTROLLA LA CHETOGENESI IN 3 TAPPE

• Inibizione Lipolisi all’interno dell’adipocita (FD)

• Inibizione trasporto all’interno del mitocondrio traimte azione del Malonil CoA su CPT1

• Fornitura nel ciclo anaplerotico di ossalacetato per il ciclo di Krebs

IL METABOLISMO GLUCIDICO CONTROLLA LA CHETOGENESI IN 3 TAPPE

• Inibizione Lipolisi all’interno dell’adipocita (FD)

• Inibizione trasporto all’interno del mitocondrio traimte azione del Malonil CoA su CPT1

• Fornitura nel ciclo anaplerotico di ossalacetato per il ciclo di Krebs

ASPETTI CLINICI ASPETTI CLINICI

Pochi corpi chetonici sono prodotti in condizioni di normale dieta.

Se la dieta è povera di carboidrati, il fegato produce corpi chetonici utilizzando l'acetil-CoA derivato dalla ossidazione degli acidi grassi.

Livelli maggiori di corpi chetonici sono prodotti durante il digiuno prolungato.

Chetoacidosi diabetica. Nel soggetto diabetico la bassa concentrazione di glucosio nelle cellule dovuta ai bassi livelli di insulina in circolo fa si che il fegato produca molti corpi chetonici -------> acidosi.

Pochi corpi chetonici sono prodotti in condizioni di normale dieta.

Se la dieta è povera di carboidrati, il fegato produce corpi chetonici utilizzando l'acetil-CoA derivato dalla ossidazione degli acidi grassi.

Livelli maggiori di corpi chetonici sono prodotti durante il digiuno prolungato.

Chetoacidosi diabetica. Nel soggetto diabetico la bassa concentrazione di glucosio nelle cellule dovuta ai bassi livelli di insulina in circolo fa si che il fegato produca molti corpi chetonici -------> acidosi.

CHETOACIDOSI DIABETICA

Patogenesi

CHETOACIDOSI DIABETICA

Patogenesi

-- Carenza grave di insulinaCarenza grave di insulina

-- Aumento degli ormoni controinsulariAumento degli ormoni controinsulari

CHETOACIDOSI DIABETICADefinizione

CHETOACIDOSI DIABETICADefinizione

Grave scompenso metabolico con:Grave scompenso metabolico con:

- Iperchetonemia (>5 mM/l) e chetonuria

- Acidosi metabolica (diminuzione pH e bicarbonati)

- Disidratazione

- Iperglicemia (>300 mg/dl) - ipopotassiemia

L'ACETONE COSA E' L'ACETONE? La presenza dei corpi chetonici nel sangue, comunemente detta “acetone”, determina nel bambino uno stato di malessere generale accompagnato a sonnolenza e irritabilità. Non è una malattia, ma accompagna alcune malattie.

Questa situazione è il più delle volte transitoria e si risolve con semplici misure dietetiche.

PERCHE' SI FORMA?

Di solito il tutto avviene in situazioni in cui viene a mancare “il carburante” al bambino, e in particolar modo il cibo più rapido ed energetico da utilizzare, gli zuccheri. L’organismo, dopo avere esaurito alcuni depositi di questi zuccheri nel corpo, reagisce utilizzando altre fonti energetiche, i grassi, eliminandone le scorie che sono appunto i corpi chetonici.

Ma questi sono responsabili del malessere del bimbo e inoltre aggravano il rifiuto del cibo che può essere già presente a causa della malattia di base.

L'ACETONE COSA E' L'ACETONE? La presenza dei corpi chetonici nel sangue, comunemente detta “acetone”, determina nel bambino uno stato di malessere generale accompagnato a sonnolenza e irritabilità. Non è una malattia, ma accompagna alcune malattie.

Questa situazione è il più delle volte transitoria e si risolve con semplici misure dietetiche.

PERCHE' SI FORMA?

Di solito il tutto avviene in situazioni in cui viene a mancare “il carburante” al bambino, e in particolar modo il cibo più rapido ed energetico da utilizzare, gli zuccheri. L’organismo, dopo avere esaurito alcuni depositi di questi zuccheri nel corpo, reagisce utilizzando altre fonti energetiche, i grassi, eliminandone le scorie che sono appunto i corpi chetonici.

Ma questi sono responsabili del malessere del bimbo e inoltre aggravano il rifiuto del cibo che può essere già presente a causa della malattia di base.

COME FARE A SCOPRIRE SE IL BIMBO HA L'ACETONE? I più usati sono piccole strisce di plastica con all’estremità una parte che a contatto con l’urina, e in un solo minuto, assume un colore diverso a seconda della presenza o meno dell’acetone. Se il risultato è positivo (cioè il bambino ha l’acetone) è sufficiente adottare alcune norme dietetiche.

COSA FARE? La soluzione è ridare il “carburante” necessario al bambino: gli zuccheri, eliminando o riducendo per le prime ore i grassi. All’inizio a volte agiscono miracolosamente uno o due cucchiaini di zucchero dati direttamente in bocca al bambino insieme a qualche sorso di bevanda alla cola fredda (da evitare tuttavia se è presente diarrea). Dopo poco il bimbo si “rianima” e torna anche un poco di appetito. Si può quindi procedere con cibi più complessi: fette biscottate con miele (che però non va dato ai bimbi sotto l’anno di età), biscotti secchi con thè o camomilla zuccherati, latte o yogurt scremati e ben zuccherati e in seguito riso o pasta con poco olio e aggiunta di formaggio grana. Continuando a controllare le urine 2-3 volte al giorno si avrà il segnale che si è sulla buona strada quando l’acetone inizierà a ridursi gradualmente fino a scomparire. Contemporaneamente anche le condizioni generali del bimbo tenderanno a migliorare. La dieta potrà quindi progressivamente ritornare normale.

COME FARE A SCOPRIRE SE IL BIMBO HA L'ACETONE? I più usati sono piccole strisce di plastica con all’estremità una parte che a contatto con l’urina, e in un solo minuto, assume un colore diverso a seconda della presenza o meno dell’acetone. Se il risultato è positivo (cioè il bambino ha l’acetone) è sufficiente adottare alcune norme dietetiche.

COSA FARE? La soluzione è ridare il “carburante” necessario al bambino: gli zuccheri, eliminando o riducendo per le prime ore i grassi. All’inizio a volte agiscono miracolosamente uno o due cucchiaini di zucchero dati direttamente in bocca al bambino insieme a qualche sorso di bevanda alla cola fredda (da evitare tuttavia se è presente diarrea). Dopo poco il bimbo si “rianima” e torna anche un poco di appetito. Si può quindi procedere con cibi più complessi: fette biscottate con miele (che però non va dato ai bimbi sotto l’anno di età), biscotti secchi con thè o camomilla zuccherati, latte o yogurt scremati e ben zuccherati e in seguito riso o pasta con poco olio e aggiunta di formaggio grana. Continuando a controllare le urine 2-3 volte al giorno si avrà il segnale che si è sulla buona strada quando l’acetone inizierà a ridursi gradualmente fino a scomparire. Contemporaneamente anche le condizioni generali del bimbo tenderanno a migliorare. La dieta potrà quindi progressivamente ritornare normale.

Acidi grassi

Acetil-CoA ossidazione

glucosio

ossalacetato

glicolisi

Ciclo di Krebs

citrato AcetoacetilAcetoacetilSCoASCoA

-idrossi--idrossi-metilmetilglutarilglutarilSCoASCoA

+ acetil-CoA

polmoni

SINTESI E METABOLISMO DEI CORPI CHETONICI

Acido -idrossibutirrico Acido acetacetico Acetone

Acetil-SCoANAD NADH2 CO2

Sangue

Tessuti (ossidazione)

TG

Acidi grassiliberi

Lipoproteinalipasi

Lipasi ormono-sensibile

Acido grasso

Acil-CoA

Acil-CoA

Acetil.CoA

citratoc.chet.citrato

Acetil-CoA

Malonil.CoA

palimitato

TG

VLDL

Ciclo di Krebs

stearatooleato

Acetil-CoAcarbossilasi

Corpi chetonici

Inibita dalla fosforilazionecAMP dipend.

Attivata dalladefosfor.insul. dip.

ADIPOCITA

EPATOCITA

Attivata dalla fosforilazionecAMP-dipendente