Controllo Fame

8/19/2019 Controllo Fame

1/113


2/113

Recovery of body weight by rats after a period of caloric restriction

[adapted with permission from Mitchel and Keesey (1977)].

Keesey R E , and Hirvonen M D J. Nutr. 1997;127:1875S-1883S

©1997 by American Society for Nutrition


3/113

Regolazione

Bilancio Energetico

Controllo

fame esazietà

Controllo

dispendioenergetico


4/113

Controllo fame e

sazietà

Regolazione

Bilancio Energetico


5/113

DEFINIZIONI

•

Appetito: Impulso a nutrisi per soddisfare unpiacere. Stimolo Psicologico (esterno)

spesso in assenza di fame (edonistico)

spesso per particolari tipi di cibo

•

Fame: Sensazione del bisogno di ciboStimolo fisiologico (interno)

•

Ripienezza: Sensazione di interrompere la

nutrizione

•

Sazietà: Sensazione di soddisfazione

associata a soppressione della fame


6/113

Alternanza nutrizione-digiuno

8 20 82413

SAZIETA’SAZIETA’SAZIETA’

APPETITO

FAMERIPIENEZZA


7/113

Le fasi del comportamento relativo alla

ingestione

FeedbackPositivo

Inizio

alimentaz.

Tempo

Feedback

Negativo

Fine

alimentaz

ripienezza

sazietà

Iniziofase

appetito

precoce tardivo

SensorialePost-ingestione

CognitivaCentrale

Post-assorbimento

Metabolica


8/113

Ipotalamo

Sistema cortico-limbico

• Ricerca cibo

• Scelta cibo

• InizioIngestione

• Fine

Ingestione

Afferenze neurali(vagali)

Memoria

Tatto Olfatto Gusto

Vista Metaboliti

(Glucosio, Chetoni)

Ormoni(Leptina, Insulina, Cortisolo)

Peptidi intestin.(Grelina, CCK, PYY, GLP1)

Fatt

psicologici


9/113


10/113


11/113

APO

LH

DMHPFH

ARC

VMH

PVN

APO = Area PreOttica

LH = Lateral HypothalamusDMN = DorsoMedial Nucleus

PFH = PeriFornicolal Hypothalamus

VMH = VentroMedial Hypothalamus

ARC = Arcuatus Nucleus

PVN = ParaVentricular Nucleus

Regioni cerebrali nelle quali vengono integrati i

segnali di controllo del consumo di cibo


12/113

IMMMAGINI DI ATTIVAZIONE CEREBRALE IN RISPOSTA ALLA FAME (blu) E ALLA SAZIETA (giallo)

Tataranni et al, 1999


13/113

IPOTALAMO

AREA LATERALE(Dopamina)

AREA VENTROMEDIALE(Serotonina)

FAME SAZIETA’


14/113

Fattori bioumorali coinvolti nel

controllo dell’alimentazione

• Neurotrasmettitori

•

Ormoni• Citochine

• Neuropeptidi

•

Nutrienti ematici

ORESSIGENI

ANORESSIGENI


15/113

• Neurotrasmettitori –

Noradrenalina

– Dopamina

– Serotonina

– GABA

– NO




• Ormoni

• Citochine

• Neuropeptidi

• Nutrienti ematici


16/113


17/113

• Citochine –

Leptina

–

Resistina

–

Adiponectina – IL-6

–

TNF-alfa




• Ormoni

• Citochine

• Neuropeptidi



18/113

• Neuropeptidi –

Neuropeptide Y

– Grelina

–

Galanina

– Oppioidi

– Endocannabinoidi

– GHRH

–

CRH

– MCH

– Orexina

– CART

–

AGRP

–

POMC

–

OXM

F a t t o r i b i o u m o r a l i c o i n v o l t i n e l

c o n t r o l l o d e l l ’ a l i m e n t a z i o n e


• Ormoni

• Citochine

• Neuropeptidi



19/113

•

Nutrienti ematici –

Glucosio

– Acidi grassi ?

–

Aminoacidi – Corpi chetonici




• Ormoni

• Citochine

• Neuropeptidi



20/113

Controllo

centrale

•

Serotonina

• Neuropeptide Y

•

Oppioidi

•

Endocannabinoidi• Orexine• AGRP

• CART

•

POMC

•

Segnali della fame

–

Grelina

• Segnali della sazietà

•

Leptina

–

Resistina

– Adiponectina –

Insulina

– Colecistochinina

–

GLP-1 –

PYY

– Amilina

–

Oxintomodulina

Controllo

periferico


21/113

TERZO

VENTRICOLO NUCLEO ARCUATO

AREA IPOTALAMICA LATERALE

NPY/ AGRP

MCH

Assunz cibo

CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO

+ -

PVN Assunz cibo

-+

POMC


22/113

•

NPY (Neuropeptide Y)• ART/AgRP

•

MCH (Melanin Concentrating Hormone)

•

Endocannabinoidi•

Anandamide

• Oppioidi endogeni•

-Endorfine

•

Dinorfine•

Encefaline

• Grelina

SEGNALI ORESSIGENI


23/113

• NPY (Neuropeptide Y)

• ART/AgRP

• MCH (Melanin Concentrating Hormone)

• Endocannabinoidi

•

Anandamide

• Oppioidi endogeni

• -Endorfine

• Dinorfine

•

Encefaline• Grelina

• Galanina

SEGNALI ORESSIGENI


24/113

NPY Neuropeptide Y)

•

E’ sintetizzato prevalentemente nel ARC• Proietta afferenze a PVN, DMN e LH

• E’ il più importante attivatore di consumo dicibo; risponde sia al digiuno che alla

restrizione calorica• Stimola la produzione di altri segnali

oressigeni, quali le ß-endorfine

• E’ co-espresso con AgRP ( Agouti Related

Protein)


25/113

TERZOVENTRICOLO

NUCLEO

ARCUATO


NPY/ AGRP

MCH

Assunz cibo


+ -

PVN

-+

POMC

•

Digiuno• Grelina

• Steroidi (Test, Estr, Cort)

• Ritmo circadiano


26/113

Figure . NPY administration into the lateral ventricle acutely increases food intake.

Geerling JJ, Wang Y, Havekes LM, Romijn JA, et al. (2013) Acute Central Neuropeptide Y Administration Increases Food Intake but

Does Not Affect Hepatic Very Low-Density Lipoprotein (Vldl) Production in Mice. PLoS ONE 8(2): e55217. doi:10.1371/journal.pone.

0055217http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0055217


27/113

05

10

15

20

25

30

35

40

45

Muscolo Tess. adiposo

n g * m g - 1 * m i n - 1

Controlli

Dopo NPY

Effetto della i.c.v. di NPY sull

utilizzazione insulino-mediatadi glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo di ratti obesi

**

**

Vettor, 1994


28/113

Caratteristiche fenotipiche di ratti normali (OB/OB),

obesi (ob/ob), ed obesi NPY -/-

OB/OB ob/ob ob/ob NPY -/-

Erickson Science 1996: 274 ;1704


29/113

•


• MCH (Melanin Concentrating

Hormone)•

Endocannabinoidi•

Anandamide

• Oppioidi endogeni• -Endorfine

•

Dinorfine

•

Encefaline

• Grelina

SEGNALI ORESSIGENI


30/113

MCH

Melanin Concentrating Hormone)

•

E’ sintetizzato nell’ipotalamo laterale• Proietta afferenze a molte aree

ipotalamiche

• Attiva il consumo di cibo, rispondendo

al digiuno, indipendentemente dalNPY

• La sua azione è potenziata dal NPY edagli Endocannabinoidi


31/113

TERZO



NPY/ AGRP

MCH


+ -

PVN

-+

POMC

Assunz cibo

• Digiuno

•

Endocannabinoidi


32/113

Segal-Lieberman et al,2003 PNAS 100::10085

L ormone MCH è

un mediatorecritico del fenotipo

leptino-carente


33/113

•



Hormone)•

Endocannabinoidi•

Anandamide


•

Dinorfine

•

Encefaline

• Grelina

SEGNALI ORESSIGENI


34/113

Endocannabinoidi

Anandamide)

•

Sono prodotti in molte aree del SNC, dove isuoi recettori (specie CB-1) sono ubiquitari

• I CB-1 sono attivati da numerosineuropeptidi, specie NPY e !-Endorfine

• Facilitano il consumo di cibo, rispondendo aldigiuno, indipendentemente dal NPY

•

La loro azione è potenziata dal NPY e dalle

!-Endorfine ed inibita dalla leptina• La loro azione è simile a quella del "9-THC

(cannabis)


35/113

Sistema endocannabinoideendogeno

risposta allo stress

Attivazione transitoria che produce:

rilassamento

riposo

protezioneintroduzione di cibo


36/113

Sono prodotti a domanda dalle membrane cellulari

Sono immediatamente metabolizzati dopo la loro azione

N H

O O

P O

O - O

O - R 2 R 1 O

O O

C H O - R 3

O H

N H

O H O

O

O C H

O H

O H

N A P E - P L D D A G L i p a s e

Phospholipid-derivedprecursors

Endocannabinoids

ENDOCANNABINOIDI

Degradation products

2-Arachidonoylglycerol Anandamide

Phospholipid Remodeling


37/113

Gli endocannabinoidi sembrano

avere un ruolo nei processi che

amplificano la motivazione al

consumo di cibi palatabili,

aumentando gradualmente

nell’intervallo tra i pasti, sino a

raggiungere un livello critico

quando scatta la necessità di cibo.

Cota et al, 2003


38/113

0

5

10

15

20

Topi controllo

Topi alimentati

Topi in sazietàTopi a digiuno

Hypothalamus Cerebellum

*

*

I livelli di endocannabinoidi ipotalamici variano inrelazione al digiuno e all’alimentazione

Kirkham TC et al,Br J Pharm, 2002.

2 - a r a

c h i d o n o i l - g l

i c e r o l o

( n m o l / g

p e s o t e s s u t o u m i d o )


39/113

La somministrazione di Anandamide nell

ipotalamoinduce iperfagia in ratti sazi

C u m u l a t i v e f o o d i n

t a k e

( g / 1 0 0 g b o d y w e i g h t )

0.0

1.5

1.2

0.9

0.6

0.3

2.1

1.8

AEA (ng)

Rimonabant (!g)

--

--

50

--

150

--

--

30

50

30

*

Endocannabinoidi incrementanol’intake di cibo attraverso l’attivazione del recettore CB1

Jamshidi et al, Br J Pharm, 2001


40/113

In vari modelli di animali (roditori) obesi il sistemaendocannabinoide nell’ipotalamo diventa

permanentemente overattivato provocando iperfagia


41/113


42/113

Effetti di un inibitore CB1 su assunzione ciboin ratti db/db non a digiuno.

1 2 3hours

f o o d i n t a k e

( g r x m o u s e )

Vehicle

Inibitore CB1

Di Marzo et al, 2001


43/113

• NPY (Neuropeptide Y)•

ART/AgRP


Hormone)

•

Endocannabinoidi•

Anandamide


• Dinorfine

• Encefaline

• Grelina

SEGNALI ORESSIGENI


44/113

Oppioidi endogeni

( -Endorfine)

• Sono prodotti in molte regioni cerebrali, masoprattutto nel PVN

•

Proiettano afferenze a molte areeipotalamiche e alla corteccia

• Facilitano il consumo di cibo, rispondendoal digiuno, su stimolo del NPY e dell’AgRP

•

La loro azione potenzia quella degliEndocannabinoidi


45/113

ARC (Nucleo Arcuato )

POMC cells

#-MSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3

MC4

• Digiuno• Grelina•

Steroidi (Test, Estr, Cort)•

Ritmo circadiano

CB-1

LH - Ipotalamo laterale

CB-1 MCH

• Digiuno• EC•

NPY

•

CART• GLP1


46/113

• NPY (Neuropeptide Y)•

ART/AgRP


Hormone)

•

Endocannabinoidi•

Anandamide


• Dinorfine

• Encefaline

• Grelina

SEGNALI ORESSIGENI


47/113

Segnali periferici

afferenti

al SNC al fine diregolare

il consumo di

cibo

GRELINA


48/113

GRELINA

Prodotta da stomaco e ipotalamo

DURANTE DIGIUNO

IN PRESENZA DI NUTRIENTI NELLO STOMACO

LA SOMMINISTRAZIONE CENTRALE INCREMENTA

L’ESPRESSIONE IPOTALAMICA DI NPY

RUOLO NELLA REGOLAZIONE DEL PESO CORPOREO A

LUNGO TERMINE


49/113

GHRELIN

Intraperitoneal injection

Central injection

Wren MA et al, 2001


50/113

GHRELIN : orexigenic effects

Increase of food intake independently from GH and GHRH

release

The increased expression of hypothalamic NPY mRNA is

abolished by co-injection of Y1 receptor antagonist

The satiety effect of leptin is abolished by co-injection of

ghrelin $ leptin / ghrelin antagonism (NPY/Y1 pathway)

Orexigenic effect mediated partly by increases of AgRP

production, leading to the inhibition of hypothalamic

melanocortin system


51/113

Ruolo della grelina nella regolazione

centrale dell’alimentazione

MASAMITSU NAKAZATO et al , Nature 409 , 194 - 198 (2001);


52/113


53/113

Livelli (%) di grelina in anoressia nervosa

(AN)

Tanaka et al, 2003

G r e l i n a ( %

)

con restrizione calorica con binge eating


54/113

Livelli e secrezione gastrica del mRNA

della grelina nel ratto

Digiuno Post-prandiali

Lee et al, 2002 (modified)

**


55/113

NPY

Svuotamento

gastrico

CitokineIL 1-ß

(Cachetizzanti)Fame

++

+

+

- -

- -

GRELINA DIGIUNO

GlicemiaIRILeptina

PASTOLeptinaIRIGlicemiaDistensione gastrica

FAME

ANORESSIANERVOSA

ETA’

OBESITA’BMI

leptina+

+


56/113

TERZO



NPY/ AGRP

MCH


+ -

PVN

-+

POMC

GRELINA

Assunz cibo


57/113

Incrementopreprandiale

grelinaB=Breakfast

L=Lunch

D=Dinner

Cummings et al., 2001


58/113


59/113

• Leptina

• Insulina

• GPL-1

•

Peptide YY (PYY)

• CCK (Colecistochinina)

• CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)

•

Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

SEGNALI ANORESSIGENI

La Leptina è un ormone proteico che regola il peso


60/113

La Leptina è un ormone proteico che regola il pesocorporeo, il metabolismo e le funzioni riproduttive.Essa è codificata dal gene dell

obesità (ob)

La leptina è espressa prevalentemente dagliadipociti. Piccole quantità vengono prodotte nello

stomaco e nella placenta. I recettori specifici per lal e p t i n a s o n o p a r t i c o l a r m e n t e e s p r e s s inell ipotalamo, nei linfociti T e nelle celluleendoteliali


61/113

Azioni della leptina

• Riduce l’introito di cibo

• Aumenta il dispendio energetico

•

Regola l’attività tiroidea• Facilita l’ematopoiesi

• Regola il sistema riproduttivo e

immunologico

• Regola la formazione dell’osso


62/113

Fattori che regolano la secrezione di leptina

•

Stimolanti

– Massa adiposa

– Dimensione adipociti

–

Iperalimentazione

– Insulina

– Acidi grassi

– Glucocorticoidi

–

TNF#-IL1

•

Inibenti

– Digiuno

– Freddo

–

Esercizio fisico intenso

– Androgeni

– Ipertono simpatico

– Catecolamine

–

Ormone della crescita


63/113

•

Livelli circolanti aumentano dopo il pasto e si riducononel digiuno prolungato

• Ha un ritmo circadiano con acrofase durante la notte e

nadir durante il pomeriggio

•

Ha una pulsatilità opposta ad ACTH e Cortisolo• Effetti: inibizione appetito e effetto su GH-RH e GnRH

• LIVELLI PLASMATICI PROPORZIONALI ALLAMASSA ADIPOSA

(Tale condizione porta a supporre che nell’uomo l’obesitàsia legata ad un’azione di resistenza all’azione dellaleptina a livello dei suoi centri ipotalamici piuttosto che aun suo deficit secretorio).

LEPTINA


64/113

! "#$%&'() (* +), -../0

LA LEPTINA ATTIVA AMPK NELMUSCOLO SCHELETRICO PER

INCREMENTAREL’OSSIDAZIONE DI AC. GRASSI


65/113

ARC

(Nucleo Arcuato )

POMC cells

#-MSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3

MC4



Ritmo circadiano

CB-1


CB-1 MCH


NPY

•

CART• GLP1


66/113

-25

-20

-15

-10

-5

0

fisiologica leptina insulina leptina + insulina

Modificazioni del peso corporeo nelle 24 orea seguito di i.c.v.

Air et al, 2002

P e s o c o r p

o r e o ( g )

*

**

*


67/113

Genotipo: mutazione nel gene della leptina

Fenotipo: Assenza di leptina circolanteObesitàIperfagia

Infertilità

La somministrazione di leptina corregge

eccesso di peso, iperfagia e infertilità

Topo ob/ob mouse x topo NPY ko:fenotipo intermedio

MODELLI ANIMALI TOPO ob/ob


68/113

Genotipo: recettore per la leptina nonfunzionante

Fenotipo: ObesitàDiabeteIperfagiaInfertilità

La somministrazione di leptina NON corregge

eccesso di peso, iperfagia e infertilità

MODELLI ANIMALITOPO db/db e RATTO Zucker


69/113

L’iniezione quotidiana di leptina ricombinante nelob/ob mice (i.e. mutanti incapaci di sintetizzarla) ha

p o r t a t o a d u n a d r a m m a t i c a r i d u z i o n edell’assunzione di cibo ed ad una perdita di pesodel 50% in un mese

69


70/113

La perdita di peso è il risultato di almeno due effettifondamentali:

1. Meno fame e consumo di cibo per l’inibizione della sintesi

di neuropeptide Y

2. Aumento del consumo di energia, misurato come aumentodel consumo di ossigeno, della temperatura ediminuzione della massa grassa

70

R tti b/ b (L ti d fi i t) t ibi ti 10


71/113

Immunohistochemicallocalization of leptin

receptors in the nasalmucosa

wildtype

ob/ob+ 5 µgleptin

ob/ob

ob/ob+ 1 µgleptin

db/db

ob/ob+vehicle

Food-finding time (s)

Ratti ob /ob (Leptina-deficient) trovano cibi nascosti 10

volte più velocemente rispetto ai controlli Il trattamento

con leptina normalizza questo aspetto

Getchell et al., Physiol Behav,

2006

Leptin deficiency sensitizes reward


72/113

Farooqi et al., Science, 2007

Leptin-deficiency sensitizes reward

pathways

Strong activation of neuralactivity in nucleus

accumbens in response to

food images in leptin-

deficient state is readilyabolished by leptininjection

Without leptin, even

unpalatable foodsbecome desired in the

satiated state


73/113

Night Eating Syndrome

• Alterazione del ritmo circadiano della

leptina

•

Alterazione del ritmo circadiano dellamelatonina

• Aumento della produzione del cortisolo

• Bassi livelli di serotonina


74/113

INSULINA (Controllo a lungo termine)

Food intake+

Insulina

Sistema nervoso centrale

NPY, melanocortina

FOOD INTAKE

!

Attività sistema

nervososimpatico

! TERMOGENESi

-


75/113

• Leptina

• Insulina

• GPL-1

•

Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)


•




76/113

GLP-1

• Il Glucagon-like-peptide-1 è un peptide di

30 aa espresso e secreto dalle cellule

endocrine-L della mucosa intestinale a

livello dell’ileo e del colon


77/113

GLP-1 - Attività

•

capacità di aumentare la secrezione di insulinae di sopprimere quella di glucagone nella fase

postprandiale

•

rallenta lo svuotamento gastrico e quindiattenua la risposta insulinica indotta dal cibo

• inibisce anche l’appetito e riduce l’introito di

cibo ( nel ratto, la somministrazione centrale di

GLP-1 inibisce l’introito di cibo e acqua con uneffetto specifico)


78/113

ARC

(Nucleo Arcuato )

POMC cells

#-MSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3

MC4



Ritmo circadiano

CB-1


CB-1 MCH


NPY

•

CART• GLP1


79/113

Livelli di GLP-1 nell’obesità e nell’anoressia

2,6

1,6 1,7

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Controlli Obese Anoressiche

Tomazik et al, 2002

G P L - 1 p m o l / l


80/113

• Leptina

• Insulina

• GPL-1

•



•




81/113

Segnali periferici

afferenti

al SNC al fine diregolare

il consumo di

cibo


82/113

Correlazione tra livelli plasmatici di Peptide YY

(PYY) e Body-Mass Index.

Batterham et al, 2003

Caloric Intake by Obese and Lean Subjects after


83/113

Batterham et al, 2003

Caloric Intake by Obese and Lean Subjects after

Infusion of Peptide YY3–36 (PYY) or Saline.

Obese Lean

2 4 - H r C a l o r i c I n t a k e ( K c a l )

0 500

1000

1500

2000 2500

3000

3500

4000

* **


84/113

ARC

(Nucleo Arcuato )

POMC cells

#-MSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3

MC4

•

Digiuno• Ritmo circadiano• Steroidi (Test, Estr, Cort)• Grelina

CB-1


CB-1 MCH


NPY

•

CART• GLP1

PYY


85/113

• Leptina

• Insulina

• GPL-1

•



•



C l i t hi i (CCK)


86/113

Colecistochinina (CCK)

•

Prodotta dall’intestino tenue, su stimolo AA elipidico

•

Attiva i segnali di sazietà (inibisce la produzione di!-endorfine?)

• Riduce la motilità gastrica

•

Attiva la contrazione della colecisti

• Attiva la secrezione pancreatica

• Aumenta la motilità del colon

• Favorisce la memoria (del cibo?)

•

La sua somministrazione centrale riduce il foodintake


87/113

Leptin/CCK synergy

might promote weight

loss through:

resting metabolic

rate

thermogenesys

efficiency of

absorption and

storage of nutrients

Matson CA et al, 2000


88/113

• Leptina

• Insulina

• GPL-1

•



•




89/113

CART ( g) 0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 1 2

EFFETTO DI i.c.v. DI CART IN RATTI NON-DIGIUNI,

DURANTE LA PRIMA ORA DOPO L

INIEZIONE

Nature, 393, 7 May 1998

* p < 0.05 *

* C o n s u m o d i c i b o ( g r a m s )

LH


90/113

ARC

(Nucleo Arcuato )

POMC cells

#-MSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3

MC4

•

Digiuno• Ritmo circadiano• Steroidi (Test, Estr, Cort)• Grelina

CB-1


CB-1 MCH


NPY

•

CART• GLP1

PYY CCK


91/113

• Leptina

• Insulina

• GPL-1

•



•



LH l l l


92/113

ARC

(Nucleo Arcuato )

POMC cells

#-MSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3

MC4

CB-1


CB-1 MCH


NPY

•

CART• GLP1• Digiuno• Ritmo circadiano• Steroidi (Test, Estr, Cort)• GrelinaPYY CCK


93/113

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

Magri Obesi

* p < 0.05

*

Korner et al,1999

LIVELLI DI POMC-mRNA NEL MBH

DI RATTI ZUCKER

P O M C m R N A ( p g /

g R N A )


94/113

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Lean

Obese

-MSH % -MSH

*

*

n g / m g

p r o t e i n

POMC-DERIVED PEPTIDE LEVELS FROM HYPOPTHALAMUS

OF LEAN AND OBESE ZUCKER RATS

* p < 0.05

Korner et al,1999


95/113

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

Control 1 hr 3 hrs

EFFECT OF i.c.v. LEPTIN INJECTION ON POMC GENE

EXPRESSION IN HYPOPTHALAMUS OF LEAN ZUCKER RATS

* p < 0.05

*

P O M C m R N A

Korner et al,1999

CENTRAL ADMINISTRATION OF INSULIN INCREASES


96/113

0

20

40

60

80

100

120

140

FED SALINE FASTED SALINE

FASTED INSULIN

E x p r e s s i o n

( % o

f f e d )

C N N S ON O NSU N NC S S

EXPRESSION OF POMC RELATIVE TO FASTING

Benoit et al, 2002

*

P < 0.01

LH Ipotalamo laterale VMH - Ipotalamo Ventromediale


97/113

ARC

(Nucleo Arcuato )

POMC cells

#-MSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3

MC4

•

CART•

GLP1

CB-1

LH - Ipotalamo laterale VMH Ipotalamo Ventromediale

MC4

CRH

CB-1

MCH

• EC• NPY

CCK

LeptinaCCK-A

•

Digiuno• Ritmo circadiano• Steroidi (Test, Estr, Cort)• GrelinaPYY

Fattori bioumorali coinvolti nel• Neurotrasmettitori

• Ormoni


98/113

•

Nutrienti ematici – Glucosio

– Acidi grassi ?

–

Aminoacidi – Corpi chetonici

controllo dell’alimentazione • Citochine• Neuropeptidi



99/113

Glucostatic hypothesis

Mayer J.

Glucostatic mechanism of regulation of food intake.N Engl J Med 249: 13–16, 1953.

“Glucose is an obvious candidate as a signal regulatingenergy intake.

Hunger is a feature of hypoglycaemia , and there areneurones within the DMH, VMH and anteriorhypothalamus that contain glucose-sensitive neurones,some of which may also be responsive to insulin.

It has also been suggested that relatively small changes in

glucose might trigger the onset of meals under somecircumstances.”


100/113


101/113

Local cerebral glucose utilization is

decreased in different areas of obese ratbrain and also in the thalamic and

hypothalamic areas of obese Prader-Willi

patients.

A selective hypothalamic insulin resistance

might be relevant for bringing about the

behavioral and neuroendocrine changes that

occur in these syndromes of obesity andinsulin resistance.

Endogeno Esogeno


102/113

SUBSTRATI ENERGETICI

LeptinaInsulina

IPOTALAMO


103/113

Fatty acids


104/113

1. The accumulation of long-chain fatty acid-CoA

and changes in the rate of lipid oxidation in

selective hypothalamic neurons provides a

signal of "nutrient abundance" to discrete areas

within the CNS and activates a chain of neuronal

events designed to promote a switch in fuel

sources from carbohydrates to lipids and to limit

the further entry of exogenous and endogenous

nutrients in the circulation.

2. This restraint may be required for the

maintenance of energy and metabolic

homeostasis, and its failure could contribute to

weight gain and glucose intolerance.


105/113

Despite the potential for fat and fat metabolism

to inhibit food intake, there is abundant

evidence that consumption of diets high in

energy from fat leads to increased energy

intake, weight gain, and obesity in animals and

humans.


106/113

Exogenous and endogenous fuels differently

influence the hypothalamic neuropeptide

network.

Glucose inhibition of hypothalamic NPY seem to

be long lasting, while an increased availability of

lipid fuels only transiently inhibits the

neuropeptide.

Some data suggest that lipid fuels may act as

modulators of leptin signalling reducing, in some


107/113


108/113

Oressizzanti Anoressizzanti

NPY

Appetito

POMC

alpha MSH


109/113

Oressizzanti Anoressizzanti

NPY

Appetito

POMC

alpha MSH

Spesa energetica

Metabolismo


110/113

Oressizzanticitochine

Infiammazione

NPY

Appetito

POMC

alpha MSH

Spesa energetica

Metabolismo


111/113

NPY e spesa energetica

•

Central administration of NPY also reduces

energy expenditure, resulting in reduced

brown fat thermogenesis (Billington et al.

1991), suppression of sympathetic nerveactivity (Egawa et al. 1991) and inhibition of

the thyroid axis (Fekete et al. 2002).


112/113


113/113

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