Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)

Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

FARMACI

ANSIOLITICI - SEDATIVI

Disturbi d’ansia

Ansia fisiologica

Risposta adattativa ad uno stimolo potenzialmente

pericoloso che minaccia il soggetto ed è quindi

indispensabile alla vita

Ansia patologica

Malattia psichiatrica caratterizzata da estrema angoscia e paura persistenti

e immotivate e da alterazioni dello stato emozionale.

Classificazione dei disturbi d’ansia

(su base sintomatica e comportamentale)

Disturbo d’ansia generalizzato (GAD): caratterizzato da una preoccupazione

eccessiva ed ingiustificata che si manifesta per tempi lunghi ed è associata a

tensione motoria, iperattività simpatica ed eccessiva vigilanza

Disturbo da attacco di panico (DAP): caratterizzato da episodi di ansia molto

intensa associati a sintomi somatici quali tachicardia, tachipnea e vertigini

Disturbo post-traumatico da stress (PTSD): si manifesta dopo un evento

traumatico importante ed è caratterizzato da intorpidimento generale, da una

eccessiva reazione agli stimoli improvvisi e da incubi

Disturbo ossessivo-compulsivo (OCD): si manifesta con ossessioni e

compulsioni (comportamenti ripetitivi) ricorrenti abbastanza gravi da interferire

significativamente con la vita ed i comportamenti del soggetto

Fobie sociali o semplici (FS): caratterizzate da una sensazione di paura

ingiustificata, irrazionale e persistente di oggetti o situazioni a cui il soggetto è

esposto che può provocare gravi problemi nell’affrontare la quotidianità.

Frequente comorbidità di ansia con disturbi del tono dell’umore

(depressione) e del sonno!

Eziopatologia dell’ansia

Alterazione dei livelli sinaptici di alcuni neurotrasmettitori: GABA, serotonina,

noradrenalina e dopamina

Ansia

Irritabilità Attenzione Impulsività

Ideazione suicidaria

Umore, Emotività

Funzioni

Cognitive Sonno, Appetito

Funzioni sessuali

Aggressività

Attività psicomotoria

Euforia

Motivazione

Energia

Noradrenalina

Dopamina

Serotonina

Classi di farmaci ansiolitici ed ipnotici

Benzodiazepine, le più impiegate per ansia ed insonnia

Agonisti del recettore 5-HT1A (buspirone), attività ansiolitica con scarsa

sedazione

Barbiturici, ormai obsoleti come ansiolitici/sedativi

Ipnotici non benzodiazepinici (zolpidem, zopiclone, zaleplon), per

l’insonnia transitoria a breve termine

Sedativi antistaminici (difenidramina), soprattutto nel trattamento

dell’insonnia

Antagonisti dei recettori -adrenergici (es. propanololo), per la riduzione dei

sintomi fisici dell’ansia, non hanno effetto sulla componente affettiva

Miscellanea di altri agenti (cloralio idrato, meprobamato e metaqualone)

LE

BENZODIAZEPINE

Anello benzenico condensato con un ciclo diazepinico a 7 atomi

(5 atomi di C e 2 di N), con un sostituto arilico in posizione 5

Comprendono le

principali BDZ

BENZODIAZEPINE: chimica

Meccanismo d’azione

Potenziamento selettivo dell’azione dell’acido -amminobutirrico (GABA)

Effetto mediato da interazione diretta con siti di legame altamente specifici

localizzati a livello di dei recettori GABAA

BENZODIAZEPINE

Trasmissione GABA-ergica

acido--amminobutirrico

(GABA)

Principale neurotrasmettitore inibitorio a livello del

sistema nervoso centrale

Glutammato

Acido glutammico decarbossilasi

(GAD)

RECETTORI per il GABA

Recettore GABAA

• Recettore ionotropico pentamerico

che forma un canale ionico

permeabile allo ione cloro

• media l’inibizione postsinaptica

veloce

• due molecole di GABA si legano alla

subunità e causano l’aumento della

permeabilità del canale al cloro

Iperpolarizzazione e

riduzione della eccitabilità

sinaptica

Recettore GABAB

• Recettori metabotropici accoppiati a

proteine Gi pre- e post-sinaptici

• media le azioni inibitorie lente del

GABA

Blocco dei canali al Ca++

voltaggio-dipendenti:

inibizione del rilascio

di neurotrasmettitori

Apertura dei canali al K+:

iperpolarizzazione ed

innalzamento della soglia

di eccitabilità

GABAA

GABA

A GABA Trasduzione del segnale recettore

Cl -

recettore canale: apertura di un canale al

Agonista selettivo: muscimolo Antagonista selettivo: bicucullina

A GABA Sito di legame del recettore

combinazioni subunità () diversi sottotipi R

– inibizione adenilato ciclasi

apertura di canali al K+ ++ Ca chiusura di canali del

–

–

GABA B

Trasduzione del segnale recettore

GABA B

Sito di legame recettore

Agonista selettivo: L-baclofene Antagonista selettivo: 2-idrossi-baclofene

Recettore accoppiato a proteine Gi

Nel SNC la maggior parte

dei recettori GABA sono

post-sinaptici

Neurone GABAergico Neurone che rilascia un trasmettitore eccitatorio

GABA e recettore GABAA

iperpolarizzazione

post-sinaptica

GABA

Inibizione trasmissione

sinaptica

Influsso di Cl -

Apertura dei canali Cl -

SITI DI LEGAME SPECIFICI PRESENTI SUL GABAA

Potenzia la funzione dei recettori

GABAA ed ha una azione sinergica con i

barbiturici e le benzodiazepine

THDOCorticosterone

Metaboliti del progesterone

(Neurosteroidi)

Facilitano l’interazione del

GABA e delle BZ; hanno anche

attività gabaergica diretta

Potenziano il flusso di

cloro anche in assenza

di GABA

•siti (2) per il GABA (subunità ), cui

si legano anche agonisti (muscimolo)

ed antagonisti (bicucullina)

recettore per le BDZ (tra subunità e )

Antagonizza l’azione

delle benzodiazepine

Le benzodiazepine hanno siti di legame sul recettore GABAA.

L’attivazione del sito di legame delle benzodiazepine facilita

l’interazione del GABA con i propri siti recettoriali

Aumento della frequenza di apertura del

canale in presenza di GABA

Le benzodiazepine modulano positivamente

la trasmissione GABAergica

Meccanismo d’azione

BENZODIAZEPINE

Le BENZODIAZEPINE aumentano la

risposta al GABA, attraverso la

facilitazione dell’apertura dei

canali al cloro attivati dal GABA

per interazione allosterica ad un

sito regolatorio del recettore.

Meccanismo d’azione

BENZODIAZEPINE

‘Modello a due stati’

Gli antagonisti BZ, come flumazenil,

legano il recettore in stato ‘on’ ed ‘off’

Benzodiazepine (BZ)

agonisti

Benzodiazepine (BZ)

Agonisti inversi

Aumento

canale apertura

Recettore BZ

nello stato attivo (on) Recettore BZ

in stato (off)

Aumenta

GABA-recettore

affinità Nessun cambiamento

GABA-receptor

affinità

Meccanismo d’azione delle benzodiazepine GABA BDZ

+

+ +

+

Canale ClC-

Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ in base

alla isoforma della subunuità (1-6):

BZ1 (ω1): effetto sedativo – ipnotico (Zolpidem e Zaleplon)

BZ2 (ω2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante

BZ3-6 (ω3-6) : centrale e periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato)

Interazione allosterica: il legame delle BDZ

aumenta l’affinità del recettore per il GABA

ed aumenta la frequenza di apertura del canale

BENZODIAZEPINE

orale: la più comune; l’insorgenza dell’effetto dipende dalla velocità di assorbimento

intramuscolare: assorbimento meno rapido e completo, probablmente per precipitazione nel sito di inoculazione

rettale: valida alternativa quando non è possibile somministrare per os (es.nei bambini con convulsioni febbrili); raggiungimento dei livelli plasmatici terapeutici molto rapido

endovenosa: consente di avere l’effetto più rapido, indicata quindi per i trattamenti di emergenza ed in anestesia

dopo somministrazione orale è praticamente completo, si differenziano in

base alla velocità di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e

dalle proprietà fisico-chimiche della molecola

dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed imprevedibile

BENZODIAZEPINE: farmacocinetica

Vie di somministrazione

Assorbimento

elevato legame alle proteine plasmatiche

distribuzione molto rapida (molto lipofile, attraersano facilmente le membrane

biologiche)

la diffusione nei vari tessuti dipende dalla velocità di perfusione

la durata dell’effetto dipende non solo dalla emivita di eliminazione, ma anche dai

fenomeni d ridistribuzione in tutti i tessuti del corpo.

Metabolizzate principalmente dagli enzimi microsomiali epatici della famiglia del

citocromo P450 (CYP2C19 e CYP3A4) che le convertono in metaboliti più polari

eliminabili attraverso le urine

Fase I.- Modificazione e/o rimozione di alcuni gruppi funzionali

attraverso reazioni di ossidazione, nitroriduzione e idrossilazione

Fase II.- Coniugazione con acido glucuronico; alcune benzodiazepine

vengono coniugate direttamente (durata d’azione più breve)

N.B.: l’età avanzata, alterazioni della funzionalità epatica ed interazioni con

altri farmaci possono alterare il metabolismo di questi farmaci!

BENZODIAZEPINE: farmacocinetica

Distribuzione

Metabolismo

BENZODIAZEPINE

(urine)

BENZODIAZEPINE: tempo di emivita

Il tempo di emivita (t1/2), cioè l’intervallo di tempo necessario

perché la concentrazione plasmatica di farmaco si dimezzi, è il

parametro farmacocinetico che influenza la scelta di una

determinata benzodiazepina per i vari usi terapeutici

Poiché molte benzodiazepine vengono trasformate in metaboliti attivi

con una emivita plasmatica spesso più lunga del composto d’origine,

nel determinare la durata d’azione di questi farmaci è essenziale

prendere in considerazione anche i relativi metaboliti attivi.

BENZODIAZEPINE

• BDZ a lunga durata d’azione : emivita > 48 h

• BDZ a durata d’azione intermedia : emivita 24-48h

• BDZ a breve durata d’azione : emivita <24 h

• BDZ a durata d’azione brevissima : emivita 1-7 h

Diazepam Flunitrazepam Lorazepam Triazolam

Prazepam Nitrazepam Oxazepam Midazolam

Clordiazepossido Bromazepam Alprazolam Brotizolam

Flurazepam Estazolam Temazepam

Desmetildiazepam Lormatezepam

In base alla emivita di eliminazione vengono classificate in:

BENZODIAZEPINE

Ansiolitici

Ipnotici

Anticonvulsivanti

Rilassanti del muscolo scheletrico

Perdita della coscienza

Tolleranza

Dipendenza

Usi terapeutici delle benzodiazepine

Per indurre anestesia basale – es. diazepam (i.v.)

Per trattare alcune forme di epilessia

Per gli stati d’ansia (da preferire ai barbiturici)

Sonniferi (da preferire ai barbiturici)

Effetti farmacologici delle benzodiazepine

Le benzodiazepine hanno largamente sostituito

i barbiturici come ipnotici, sedativi ed ansiolitici

Indice terapeutico : benzodiazepine >> barbiturici

Preferenza dei pazienti : benzodiazepine >> barbiturici

Indice terapeutico = – es. Dose efficace

Dose letale LD 50

ED 50

Pre-anestesia = sonnolenza e riduzione stato d’ansia

La preanestesia riduce la quantità di anestetici inalatori

necessaria per l’anestesia generale

Anestesia basale

Benzodiazepine

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

ANSIA

EPILESSIA E

CONVULSIONI

DISTURBI

NEUROLOGICI

ANESTESIA

INSONNIA

ALCOLISMO

BENZODIAZEPINE

• Farmaci di prima scelta nel trattamento della sindrome da

astinenza alcolica sia per le proprietà sedative, miorilassanti,

anticonvulsivanti, sia per la loro elevata efficacia, maneggevolezza

e sicurezza rispetto ad altre sostanze

• Inefficaci nel trattamento del mantenimento dell’astinenza a lungo

termine

• Nei pazienti con alta funzionalità epatica (evento frequente negli

etilisti cronici) sono da preferire le BDZ ad emivita intermedia.

Usate in alcuni disturbi neurologici ove sia necessario il

controllo della ipertonia o della spasticità muscolare

ALCOLISMO

DISTURBI NEUROLOGICI

BDZ A BREVISSIMA DURATA D’AZIONE t1/2 1-7 ore

• TRIAZOLAM

• MIDAZOLAM

• ZOLPIDEM

• ipnotico molto potente soprattutto nelle insonnie da

addormentamento, non si accumula; gravi dosi

possono causare gravi alterazioni della memoria e

stati confusionali (ritirato in Gran Bretagna e altri

paesi)

HALCION®

IPNOVEL®

• ipnotico, non è una BDZ, ma è un farmaco a breve

durata che agisce in modo analogo AMBIEN®

• ipnotico, usato come anestetico endovenoso, utile

per indurre sedazione nei bambini per os, il suo

impiego è limitato alle strutture ospedaliere

BDZ A BREVE DURATA D’AZIONE t1/2 < 24 ore

• LORAZEPAM

• OXAZEPAM

• ALPRAZOLAM • LORMETAZEPAM

• ansiolitico, ipnotico; presenta un minimo accumulo

nell’organismo, grazie alla presenza di due atomi di

cloro è il più potente dei suoi analoghi strutturali TAVOR®,

LORANS®,

CONTROL®

LIBRIUM®

RELIBERAN®

• ansiolitico nella depressione e negli attacchi di

panico ALPRAZIG®

VALEANS ®

• ansiolitico, indicato negli anziani per l’assenza di

fenomeni di accumulo

• ansiolitico, ipnotico NOCTAMID®

ERGOCALM ®

BDZ A DURATA D’AZIONE INTERMEDIA t1/2 24-48 ore

• FLUNITRAZEPAM

• NITRAZEPAM

• BROMAZEPAM

• CLONAZEPAM

• ipno-inducente e anestetico, presenta

fenomeni di accumulo ed induce un marcato

rilassamento muscolare; impiegato come

farmaco d’abuso da tossicodipendenti e alcolisti

• ipno-inducente, anticomiziale nei bambini con

spasmi infantili

DARKENE®

VALSERA®

ROIPNOL®

MOGADON®

• ansiolitico, in disturbi ossessivo-compulsivi COMPENDIUM ®

LEXOTAN®

• agonista parziale, in passato usato

nell’epilessia, oggi in attacchi di panico, disturbi

ossessivo-compulsivi, in associazione con i

neurolettici per la schizofrenia

RIVOTRIL®

BDZ A LUNGA DURATA D’AZIONE t1/2 > 24 ore

• DIAZEPAM

• CLORDIAZEPOSSIDO

• FLURAZEPAM

• ampio spettro d’azione (ansiolitico,ipnotico-sedativo,

anticonvulsivante, miorilassante) per via ev o rettale è

usato nei trattamenti nei trattamenti d’emergenza di

attacchi epilettici acuti, specie in età pediatrica

• ansiolitco, miorilassante

ALISEUM®

ANSIOLIN®

VALIUM®

VATRAN®

LIBRIUM®

RELIBERAN®

• ansiolitico, ipnotico long-action presenta gravi

problemi di accumulo nei trattamenti prolungati con

comparsa di effetti residui sgradevoli

DALADORM ®

FELISON ®

REMDUE ®

VALDORM ®

EFFETTI COLLATERALI

Effetti indesiderati che si manifestano durante il normale uso terapeutico

(sonnolenza, confusione, amnesia e ridotto coordinamento motorio)

Le BDZ aumentano in modo additivo gli effetti depressivi di altri farmaci e dell’alcol

(alterazione delle prestazioni lavorative e della capacità di guida)

Effetti tossici da sovradosaggio acuto:

• sonno prolungato, senza una seria depressione

delle funzioni respiratorie e cardiovascolari;

• in presenza di altri depressori del SNC,

soprattutto alcol, possono causare una grave,

potenzialmente mortale, depressione respiratoria

Un sovradosaggio acuto di BDZ è comunque considerevolmente meno

pericoloso della maggioranza degli altri farmaci ansiolitici/ipnotici!

BENZODIAZEPINE

Tolleranza e dipendenza

Tolleranza

Graduale aumento della dose necessaria per produrre l’effetto richiesto

(Probabilmente dovuta a modificazioni recettoriali)

Dipendenza

Dopo interruzione di un

trattamento di settimane o mesi

Aumento dei sintomi

d’ansia, tremore e vertigini

SINDROME DA ASTINENZA

(più lenta a svilupparsi di quella dei

barbiturici, per la maggior emivita

plasmatica dei principi attivi)

Triazolam (emivita brevissima) comparsa di segni da astinenza già dopo

poche ore, persino dopo singola dose

American Psyhiatric Association

Raccomanda un uso intermittente

di BDZ per ridurre il rischio di

svilluppare dipendenza e ne

sconsiglia l’utilizzo in pazienti con

storia di abuso di alcol o altri farmaci

BENZODIAZEPINE

EFFETTI COLLATERALI

Attenzione alla somministrazione cronica!

BDZ ad emivita breve

ed intermedia

N.B.: la rapida eliminazione dopo sospensione del trattamento può portare ad una

rapida recrudescenza dei sintomi ( rebound) fenomeni di astinenza!

accumulo di breve entità; scomparsa

completa del farmaco dopo interruzione

del trattamento

BDZ ad emivita lunga

maggiore accumulo; alla

sospensione, i composti attivi

(farmaco e metaboliti) sono eliminati

più lentamente, con conseguente

riduzione/scomparsa degli effetti

rebound.

BENZODIAZEPINE

Trattamento della sindrome da astinenza

1. Somministrazione di una BDZ a lunga durata d’azione, es.

clordiazepossido (50 mg, 3 volte al dì per 5 giorni) o lorazepam (2 mg, 3

volte al dì per 5 giorni), riducendone gradualmente le dosi in un periodo

di tempo lungo mesi

2. Somministrazione di flumazenil per il trattamento dei sintomi di

astinenza persistenti dopo sospensione di BDZ a lunga durata d’azione

3. Manifestazioni ansiose durante il divezzamento si possono trattare con

un ansiolitico non benzodiazepinico, es buspirone.

N.B.: Per BDZ a lunga durata d’azione, la sindrome da astinenza si può

manifestare anche dopo 7 giorni dalla sospensione del trattamento

FLUMAZENIL

Antagonista competitivo delle BDZ a

livello del loro sito di legame sul GABAA

(MAZICON®, ROMAZICON®, ANEXATE®)

vomito ed agitazione psicomotoria, vertigini;

in associazione a farmaci antidepressivi convulsioni ed alterazione del

sistema cardiocircolatorio

Usato per via endovenosa in pazienti

comatosi per sovradosaggio di BDZ

(rapida distribuzione ed insorgenza

dell’effetto, che scompare dopo 2 ore) o

per risveglio da anestesia indotta da BDZ

Usi terapeutici

Reazioni avverse:

Ansiolitici non benzodiazepinici

Buspirone

Effetti collaterali: nausea, vertigini, cefalea ed irrequietezza

Agonista parziale dei recettori 5-HT1A

Comparsa degli effetti dopo

giorni o settimane dall’inizio

del trattamento (Terapie a lungo termine)

Trattamento del disturbo

d’ansia generalizzato (GAD):

Non causa tolleranza e sindrome da astinenza!

Ipnotici non benzodiazepinici

Potenziano l’attività

GABAergica mediante

interazione con il recettore

per le benzodiazepine

Preferenziale affinità per i

recettori GABAA con subunità 1

(i quali mediano l’effetto

sedativo-ipnotico)

Attività sedativo ipnotica a dosi

inferiori a quelle necessarie per

ottenere l’effetto anticonvulsivante e

miorilassante

Assorbimento ed eliminazione

rapidissimi

Scarsa tendenza

a indurre tolleranza

Vantaggi:

Imovane®, Nenia ®

Stilnox ®

Sonata®, Zerene®

BARBITURICI

SEDAZIONE, RIDUZIONE DELL’ANSIA (effetto IPNOTICO-SEDATIVO, ANSIOLITICO)

RIDUZIONE ECCITABILITA’ NEURONALE A LIVELLO CORTICALE (effetto ANTIEPILETTICO)

ANESTESIA GENERALE (effetto ANESTETICO)

ACIDO BARBITURICO ACIDO MALONICO UREA

Deprimono in modo reversibile e non selettivo l’attività del SNC e il

tono della muscolatura scheletrica, della muscolatura liscia e del

miocardio, determinando:

Classificazione dei barbiturici

PENTOBARBITALE TIOPENTALE FENOBARBITALE BARBITALE

A BREVE DURATA D’AZIONE (o AZIONE ULTRABREVE):

usati per indurre anestesia generale (TIOPENTALE)

A DURATA D’AZIONE INTERMEDIA:

usati come ipnotici

A LUNGA DURATA D’AZIONE

usati come anticonvulsivanti (FENOBARBITALE)

• la ramificazione delle catene laterali (in rosso) aggiunte all’anello base dell’acido barbiturico

aumentano la potenza e riducono la durata

iniezione i.v. di

tiopentale sangue

Altri

tessuti - es. SNC

Tessuti lipofili

e molto perfusi sangue

- Aumentano e mimano le azioni del GABA al

complesso recettoriale GABAA.

- Riducono la velocità di dissociazione del

GABA .

- Aumentano il tempo di apertura del canale

del cloro attivato dal GABA.

- A concentrazioni più elevate, attivano

direttamente il canale al cloro anche in

assenza di GABA, determinando “l’anestesia

da barbiturici."

Meccanismo d’azione

I BARBITURICI potenziano e/o prolungano la trasmissione GABAergica con meccanismo diretto

BARBITURICI

Effetti acuti dei barbiturici

Ansiolitici

Ipnotici

Anticonvulsanti

Rilassanti del muscolo scheletrico

Analgesici (bassa efficacia – anche iperalgesia)

Effetti sul sistema nervoso autonomo

– es. depressione respiratoria – mediante

un effetto sul centro del respiro

(principale causa di morte da sovradosaggio)

Perdita di coscienza

(Molti effetti sono simili a quelli prodotti dalle benzodiazepine)

Effetti causati da somministrazioni ripetute di barbiturici

Tolleranza

dipendenza

Induzione degli enzimi “microsomiali” epatici

Usi terapeutici dei barbiturici

Per mantenere l’anestesia – es. tiopentale (i.v.) + N O

Per indurre anestesia – es. tiopentale (i.v.)

2

Trattamento di alcune forme di epilessia – es. fenobarbitale

Negli stati d’ansia (obsoleto)

Sonniferi (obsoleto)

Meccanismo d’azione dei barbiturici

Azione non specifica tipo anestetici generali

Azione specifica struttura-dipendente

Usi clinici

nel trattamento dell’epilessia

per indurre anestesia

come ipnotici e sedativi OBSOLETI:

poco sicuri

in dosi molto elevate,

sostituiti dalle BDZ

BDZ

BARBITURICI

BARBITURICI

Farmacocinetica

• somministrati per os sono rapidamente assorbiti

• l’esordio dell’effetto è rapido: 1-3 sec. per via parenterale (anestetici)

10-60 min. per via os o rettale

• attraversano la BEE e la placenta

• metabolizzati a livello epatico

• escreti a livello renale in forma coniugata (tranne il fenobarbitale)

BARBITURICI

BARBITURICI

• interagiscono con altri deprimenti centrali causando

depressione (effetto sinergico con etanolo)

• potenti induttori di enzimi microsomiali, in particolare del

citocromo P450, modificano il metabolismo di diversi farmaci

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

- possono causare TOLLERANZA e DIPENDENZA (la cessazione

improvvisa può causare convulsioni, devono essere sostituiti con BDZ a

lunga durata d’azione e deve essere ridotto gradualmente il dosaggio)

TOLLERANZA E DIPENDENZA

Intossicazione acuta

COMA,DEPRESSIONE RESPIRATORIA E

CARDIOVASCOLARE FINO A MORTE

I barbiturici non sono più usati come IPNOTICI e SEDATIVI

BARBITURICI

La dose letale è 10 volte superiore la dose ipnotica,

ma si riduce insieme ad alcool e farmaci deprimenti

LUMINAL®

• in commercio dal 1912

• efficace nelle EPILESSIE PARZIALI E TONICO CLONICHE

• rispetto agli altri barbiturici è in grado di esercitare un’attività massima a dosi

inferiori a quelle utilizzate nell’ipnosi (più sicuro)

PRIMIDONE è un precursore del fenobarbitale usato nell’epilessia

acido 5-fenil-5-etilbarbiturico

FENOBARBITALE

Farmacocinetica

• 1,5-3,5 mg/Kg/die

• assorbimento lento ma completo, il 50% è legato alle proteine plasmatiche

• circa il 25% viene escreto intatto nelle urine, il resto è metabolizzato dagli enzimi

microsomiali epatici. Tutti i derivati sono inattivi

• è un induttore enzimatico, aumenta il metabolismo di molti farmaci

(steroidi, contraccetivi orali, warfarin, antidepressivi triciclici)

FENOBARBITALE

Sedazione, anemia megaloblastica, lieve ipersensibilità, osteomalacia.

Determina iperattività e irritabilità nei bambini, confusione e agitazione negli anziani

Effeti indesiderati

Il sovradosaggio può causare coma,

arresto respiratorio e cardiocircolatorio

TIOPENTALE PENTHOTAL®

• è l’unico barbiturico che riveste importanza nell’ANESTESIA

• somministrato per via e.v., rapida comparsa effetto

• lentamente metabolizzato si accumula nel grasso corporeo, può determinare

effetti prolungati se somministrato ripetutamente (il risveglio sarà molto lento)

• per il 70% è legato alle proteine plasmatiche, tale frazione è inferiore in caso di

malnutrizione o malattie epatiche o renali così da ridurre la dose per indurre

anestesia

può causare depressioni

cardiovascolari e respiratorie