Istituto Superiore di Sanità

Roma 5 Giugno 2012

Mario Venditti

Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive Università “Sapienza”

Roma

CLINICA & TERAPIA

Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemi:

un problema emergente di Sanità Pubblica

2007-2008: Klebsiella pneumoniae da vari ospedali

Produzione di ESBL (CTX-M-15) +

OMP K36

ERT

IMI MEM Diffusione clonale

D’Andrea et al., 19th ECCMID

Ampicillina > 16

Amoxi/clav > 16

Pipera/tazo > 64

Cefotaxime > 16

Ceftazidime > 32

Cefepime > 16

Aztreonam > 16

Imipenem 1 – 2

Meropenem 2 – 8

Ertapenem > 8

Tigeciclina 1 – 2

Colistina < 1

TMP/SXT > 2

Amikacina > 32

Gentamicina > 8

Tobramicina > 8

Ciprofloxacina > 32

Levofloxacina > 32

Caso clinico 5

• Maschio 73 aa, operato in urgenza di sostituzione della valvola aortica e

dell’arco aortico con tubo valvolato per dissezione acuta.

• Giorno 6 post-intervento: sospetta VAP (CPIS:6) ed inizia

meropenem+linezolid

• Giorno 8: isolamento dal BAL di P aeruguinosa. Sospende linezolid.

Sfebbra in 72 ore e conclude 14 giorni di trattamento con meropenem.

• Giorno 26: il paziente ancora intubato, decorso complicato da un arresto

cardiaco, CVVH sviluppa febbre, leucocitosi (fino a 24000 GB/uL), CPIS

<6. Inizia meropenem 1 gr ogni 12 ore e daptomicina 6 mg/kg a gg

alternui.

• Giorno 27: 2 emocolture su 3 positive per BGN: sospende daptomicina.

• Giorno 28:

Clone ST 37 di Klebsiella pneumoniae

Confronto di caratteristiche cliniche nei pazienti con infezione:

Klebsiella pneumoniae ertapenem resistente vs Klebsiella

pneumoniae ertapenem sensibile

variabili OR IC 95% P

vari antibiotici <30 gg, varie

comorbidità

& chirugia,

Carbapenem 13.3 3.26-54.1 0.0003

Cefalo II gen 10.9 1.88-66.8 0.0099

Cefalo III gen 3.92 1.06-14.5 0.0099

Endoscopia 5.28 1.28-21.6 0.04

Ins. renale acuta 4.77 1.07-21.1 0.039

Analisi multivariata

Orsi GB & Venditti M J Hosp Infection 2011, in press .

Confronto di caratteristiche cliniche nei pazienti con

infezione: Klebsiella pneumoniae ertapenem resistente

vs Klebsiella pneumoniae ertapenem sensibile

Infezione erta-R Erta-s totale

Batteriemia 9, 32% 16, 37% 25

Tratto urinario 7, 25% 14, 35% 21

Polmoniti 2, 7% 11, 26% 13

Ferita chirurgica 10, 36% 2, 5% 12

Totale 28, 100% 43, 100% 71

Orsi GB, Falcone M & Venditti M. J Hosp Infection, May issue 2011.

Caratteristiche dei con batteriemia “breaktrough” K.

pneumoniae ertapenem resistente

Età, sesso infezione iniziale terapia iniziale . batteriemia breakthrough .

fonte sensi vs carba terapia esito

64,M ferita chirugica mero+vanco CVC Erta-R, Imi-S, colistina+tige morte

Mero-S (cvc rimosso)

55,M peritonite imi+teico+amika CVC Erta-R, Imi-S, imi+teico guarito

post-chirurgia Mero-S (CVC rimosso)

64,F VAP da Gram-/F- mero+linezolid CVC Erta-R, Imi-S, colistina guarita

sepsi da MRSA Mero-I (CVC rimosso)

47,M endocardite da mero+dapto polmone Erta-R, Imi-S, colistina+tige morte

MSSA , Mero-S

VAP da

Erta-R k.pneumoniae

Orsi GB, Falcone M & Venditti M. J Hosp Infection 2011. in press

Klebsiella KPC 3 + Ompk35/Ompk36v – Polniclinico

Umberto I (ST 258)

Isolato giugno 2010 Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)

Pip/Tazo >128 R

Cefotaxime >128 R

Ceftazidime >128 R

Ertapenem >16 R

Imipenem >16

Meropenem 4I

Aztreonam >128 R

Amikacin >16

Gentamicin 4 S

Ciprofloxacin >32 R

Levofloxacin >32 R

Tigecycline 2 I

Colistin 0.5 S

Carattoli, A, Venditti M & Mancini Antimicrob Agents Chemother 2012

Prolonged treatment with low dose imipenem

Prolonged colistin-tigecycline treatment

needed

Complicated IAI after Sleeve gastrectomy

Klebsiella KPC 3– Polniclinico Umberto I

Isolato da ottobre ad oggi (ST 512)

Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)

Pip/Tazo >128 R

Cefotaxime >128 R

Ceftazidime >128 R

Ertapenem >16 R

Imipenem >16R

Meropenem >16 R4I

Aztreonam >128 R

Amikacin >16

Gentamicin 4 S

Ciprofloxacin >32 R

Levofloxacin >32 R

Tigecycline 2 I

Colistin 0.5 S

Carattoli, A, Venditti M & Mancini Antimicrob Agents Chemother 2012

With time, an increasing number of isolates developed

colistin/tigecycline resistance, some out of these

are susceptible to fosfomycin

Trend di isolamenti di K. pneumoniae carbapenem

resistente in pazienti ricoverati al Policlinico Umberto I Orsi GB, Carattoli A, Mancini C, Falcone M & Venditti M unpublished data, 2011

11

9

16

5

0 1

0 0 0 1

11

44

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

July/Dec 2008 Jan/June 2009 July/Dec 2009 Jan/June 2010 July/Dec 2010 Jan/June 2011

Porin-ER

KPC-ER

39 Porin ER – ST 37 clone; 1 KPC – 528 clone; 43 KPC 512 clone

Some clinical details on CR K pneumoniae in hospitalized

patients at Policlinico Umberto I Orsi GB, Ccarattoli A, Mancini C, Falcone M & Venditti M unpublished data

• 26 (54.2%) KPC-CR-Kp isolates and 13 (40.6%) Porin-ER-Kp

isolates were obtained from blood cultures.

• 21 (80.8%) of 26 KPC-CR-Kp BSIs and 8 (61.5%) of the 13

Porin-ER-Kp BSIs, were break-through bacteraemias (BB). 9 (42%)

and 4(50%) respectively occurred during carbapenem therapy

• only in the KPC-CR-Kp group 7(33%) BB episodes developed

during therapy with colistin and/or tigecycline.

• All together BBs occurring during treatment with carbapenem

+/- colistin +/- tigecycline were associated in univariate analysis with

preceding use of carbapenems (OR 8.17; 95%CI 1.79-37.3;

p=0.0026) and oxazolidones (OR 14.6; 95%CI 3.08-69.5; p=0.0002).

• BBs were associated with a higher mortality rate (RR 4.82;

95%CI 0.72-32.2; p=0.019) compared with non BB episodes.

Significato clinico di VIM1+ & resistenza ai

carbapenem nella sepsi da Klebsiella pneumoniae

BSI da ceppi… N° morti

VIM1+

- Carba-S 53 10(19%)

- Carba-R 14 6(42%) p=0.044

VIM1-

- Carba-S 95 15(16%)

Daikos GL et al Antimicrob Agents Chemother 53: 1868, 2009

Attributable mortality rate for carbapenem-resistant

Klebsiella pneumoniae (KPC+) bacteremia Borer A Infect Control Hosp epidemiol 30: 972, october 2009

• 32 casi vs 32 controlli (Età, sesso, malattia di base,

LOS, Charlson score, Mc Cabe score: simili o uguali.

Infezione non batteriemica )

• Confusione mentale (p=.011), ipotensione refrattaria a

terapia (p=.033), MOF (p=.002), sepsi grave (p=.051)

più frequenti per i casi di batteriemia da K. pneumoniae

KPC+.

• Mortalità cruda: 72% per i casi di batteriemia da K.

pneumoniae KPC+ vs 22% nei controlli

• Mortalità attribuibile per i casi di batteriemia da K.

pneumoniae KPC+: 50%

K. pneumoniae Carbapenem resistente pattern di

diffusione nell’ospedale

• FASE 1.Outbreak in UTI con VAP, batteriemie cvc

correlate, infezione di ferita chirurgica e ITU. rapida

colonizzazione del tratto intestinale e del perineo e

trasmissione con le mani del personale…relativo

controllo con TR di sorveglianza e coorte colonizzat/infetti

• FASE 2. Endemia nei reparti di Medicina Interna,

soprattutto geriatrie e reparti chirugici, con ITU in

pazienti con CATUR.

• FASE 3. trasferimento del paziente colonizzato cronico in

cronicario o Istituto di Riabilitazione

• FASE 4. Aricomincia il ciclo quando il paziente necessiterà

nuovo ricovero

Non sensibilità (%) per imipenem, meropenem e colistina

nei confronti di 959 isolati clinici di Klebsiella pneumoniae

Ospedale di Heraklion, Creta Neonakis I et al Abstract 1629 ESMID 2010

Agente 2005 2006 2007 2008

Imipenem 14% 26% 29% 49.5%

Meropenem 9% 27% 33% 52%

Colistina 1.4% 4% 9.6% 19%

Colistin (3 milion U CMS) Plasma concentrations

Plachouras D et al., Antimicrob Agents Chemother, 2009

First dose Fourth dose

CMS

Colistin

Colistin in 18 critically ill patients

Plachouras D et al., Antimicrob Agents Chemother, 2009

Concentrazioni sieriche di colistina (2 M.U./6hr) allo

“steady state” in pazienti critici con sepsi Imberti R et al CHEST 2010; 138(6):1333–1339

Steady-State Pharmacokinetics and BAL Concentration of

Colistin in Critically Ill

Patients After IV Colistin Methanesulfonate

Administration

in critically ill adult patients the IV administration of Colistin

Methanesulfonate 2 million

International Units (174 mg) q8h results in apparently

suboptimal plasma concentrations of colistin,which is

undetectable in BAL.

Colistina IV + aerosol?

pro

• Nel modello animale sembra

funzionare

• Alcuni trial non controllati

sembrano dare risultati

incoraggianti

• Considerare la assenza di

colistina nel BAL a dosaggi 2

MU CMS x 3v/die

contra

• Non vi è stata conferma di

efficacia in un trial controllato

(ma forse un trend)

• Vanno usate apparecchiature in

grado di micronizzare l’aerosol

• Sono state descritte polmonite

eosinofile

• Aumenta il carico di lavoro

degli infermieri cross

contaminazione

Aumento delle MIC per colistina in K. pneumoniae

KPC+ in corso di terapia Lee J et al J Clin Microbiol 2009; 47: 1611

Un aumento delle MIC fu riscontrato in corso di colistina in 3/16 (18%)

monoterapia ed in nessuno di 4 in combo con tigeciclina.

caratteristiche dei 3 patienti con >>MIC

Paziente sede di isolamento data isolamento gg trx MIC (mg/L)

1 fluido peritonele 28, marzo 14 1.5

sangue 13, aprile 32

2 LCR 5, novembre 21 0.75

sangue 26, novembre 12

3 sangue 7, dicembre 5 0.75

sangue 12,dicembre 1024

In caso di meningite da K. pneumoniae carbapenem resistente :

Colistina IV + Intraventricolare o intratecale?

Livelli sierici e liquorali in

corso di colistina iv/it (10 mg)

siero

liquor

Per le infezioni urinarie

CATUR- correlate?

• Considera gentamicina

• Considera fosfomicina

• Considera che colistina viene escreta

come promarfamco CSM ……

• Considera che tigeciclina è “proponibile”

a dosaggi di 400 kmg die

Relazione tra ABS al picco (P) ed alla valle (V), agente sepsigeno,

sinergismo antimicrobico e successi clinici nella sepsi da bacilli

gramnegativi.III.

Agente(R.T.) sinergismo mediana di ABS % successi

V P

P. aeruginosa (7.5) + 1:2 1:16 91%

(n=33) - 1:2 1:4 22%

E. coli (974) + 1:32 1:128 100%

(n=31) - 1:16 1:128 87%

R.T.: picco sierico presunto della betalatt/MIC vs patogeno

Martino p. et al Eur J Cancer 21: 439, 1985

Activity of tigecycline alone and in combination with colistin and meropenem

against Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing

Enterobacteriaceae strains by time–kill assay

Pournaras S. International Journal of Antimicrobial Agents 37 (2011) 244–247

Significato clinico di VIM1+ & resistenza ai

carbapenem nella sepsi da Klebsiella pneumoniae

BSI da ceppi… N° morti

VIM1+

- Carba-S 53 10(19%)

- Carba-R 14 6(42%) p=0.044

VIM1-

- Carba-S 95 15(16%)

Daikos GL et al Antimicrob Agents Chemother 53: 1868, 2009

Colistina + imipenem sviluppò sinergismo nel

55% dei test di curve di batteriocidia vs ceppi

di Klebsiella pneumoniae carbapenem

resistenti- colistina sensibili, ma 50%

antagonismo vs ceppi

carbapenem- colistina resistenti

Souli M et al Antimicrob Agents Chemother 53: 2153, 2009

In Vitro Interactions of Antimicrobial Combinations with Fosfomycin against KPC-2-

Producing Klebsiella pneumoniae and Protection of Resistance Development

Souli M et al ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2011, 55: 2395.

Trattamento delle infezioni da K pneumoniae

KPC+: revisione della letteratura fino al 2010

. n. casi trattati/% successi clinici .

monoterapia combo combo-tige

Carbapenem 15, 40% 4, 75% 1,100%

Colistina 7, 14% 11, 71% 6, 66%

Tigeciclina 5, 60% …… …….

Hirsh EB & Tam VH J Antimicrob Chemother 2010

Carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae bacteremia:

factors correlated with clinical and microbiologic outcome Nguyen M et al Diagn Microbiol Infect Dis 67: 180, 2010

Terapia mirata morti, 7gg risposta a 7gg

Colistina +/- …(n=9) 2(22%) 3(33%)

Tigeciclina +/-…(n=10) 4(40%) 3(30%)

Coli+Tige (n=13) 1(8%) 6(46%)

T. inappropriata (n=7) 3(43%) 1(14%)

Mortalità globale 23% 35%

Note:

• 41/48 (85%) batteriemie possibilmente cvc-correlate con rimozione del cvc in 25 (61%).

• 13(27%) con urinocoltura positiva.

• 15(31%) ferita o ascesso: drenati in 11 (73%) casi entro 5 giorni dalla emocoltura positiva

• Shock settico (42%), CRRT/HD (44%), Ventilazione meccanica (50%), TOS (42%), neutropenia

(10%)

Esito della terapia mirata , n(%)

Combination antibiotic therapy

for KPC+ KP

• Forty KPC-KP bacteremias in 2 medical centers

• Median APACHE II score was 20 (range, 3-44)

• Higher mortality (70 vs 37%) when pneumonia source.

• Regimens with poly, tige, penems, alone or in combo.

• Lower death rate with combo vs. mono (15 vs. 59%; P <0.05).

• Combo provide survival benefit over monotherapy.

Qureishi ZA et al. 50th ICAAC, 2010 Abs K K614.

025

5075

100

Sur

viva

l, %

0 10 20 30Days

Combination therapy Monotherapy

Kaplan-Meier survival estimates of 125 patients who received adequate therapy

Tumbarello M, Viale PL, Bassetti M unpublished data

KPC bacteremia

Multivariate analysis of factors associated with death among

patients with bloodstream infection due to KPC producing

Klebsiella pneumoniae.

Shock - - 0.008 7.17 (1.65-31.03)

Inadequate initial treatment - - 0.003 4.17 (1.61-10.76)

APACHE III score (mean ± SD) - - <0.001 1.04 (1.02-1.07)

Tigecycline & Colistin & Meropenem - - 0.01 0.11 (0.02-0.69)

Tumbarello M, Viale PL, Bassetti M unpublished data

Terapia di combinazione

• Colistina 4.5 M ev ogni 12 ore ( 6 M LD)

• Meropenem 1.5-2 gr ev IC ogni 6 ore (2

gr LD)

• Tigeciclina 100 mg ev ogni 12 ore (200

mg LD)

ma se colistina resistenza?

Antibiogramma con Vitek 2

Antibiogramma con E-test

• Colistina 4 (>16) ( >2 R)

• Tigeciclina 2 (2 ) ( >2 R)

• Fosfomicina (non testata da Vitek 2) 16 (>32 R)

• Gentamicina 2 (4 ) (> 4 R)

• Meropenem 8 (>16 ) (>2 R)

• in parentesi: MIC da Vitek 2

Area della resistenza

relativa di IP ??

Terapia di combinazione

• Colistina 4.5 M ev ogni 12 ore ( 6 M LD)

• Meropenem 1.5-2 gr ev IC ogni 6 ore (2

gr LD)

• Tigeciclina 100 mg ev ogni 12 ore (200

mg LD)

• Rifampicina 300 mg ev ogni 8 ore

Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the

pharmacokinetics of b-lactams Gonçalves-Pereira and Póvoa Critical Care 2011, 15:R206

Heterogeneity of volume of distribution in litres of b-lactam

antibiotics in ICU patients

TDM-Guided Therapy with Daptomycin and Meropenem

in a Morbidly Obese, Critically Ill Patient Pea F et al Ann Pharmacother 2011 ; 45:37

Bisogna ottimizzare diagnosi microbiologica, privilegiare

la terapia mirata, rispettare PK/PD

Tanto pe’

fallo!!