La legionellosi:

Diagnosi clinica e terapia

Roma, 10 Novembre 2016

M . VENDITTI Dipartimento di Sanità Pubblica

Università “La Sapienza”

Roma

Legionellosi

Malattia infettiva causata da batteri del

genere Legionella che si manifesta con una

polmonite, spesso di grado grave (malattia

dei legionari) o con una malattia simil-

influenzale autolimitantesi (febbre di

Pontiac)

Febbre di Pontiac

– breve periodo di incubazione: 24-48 h

– forma acuta simil-influenzale (cefalea,

malessere, febbre, mialgie) senza localizzazioni

polmonari

– risoluzione: 2-5 giorni

Epidemiologia

11.000 casi/anno di legionellosi polmonare negli

USA

1-5% delle polmoniti comunitarie

3-20% delle polmoniti nosocomiali

20 casi per milione di abitanti in Europa

Si ritiene tuttavia che la frequenza della malattia sia ancora

largamente sottostimata

Indagini microbiologiche in pazienti

ospedalizzati con CAP, HCAP, HAP

Indagine CAP HCAP HAP P n=223 n=90 n=49

- Emocolture 35% 35% 53% 0.01

- Coltura del BAL 6% 11% 6% NS

- Coltura l. pleurico 3% 8% 4% NS

- Coltura espettorato 28% 38% 28% NS

- Antig. Legionella* 31% 32% 22% NS

- Antig. S. pneumoniae* 21% 21% 12% NS

* antigene urinario

Venditti M et al Ann Intern Med 150: 19-26, 2009

OSPITE

MICRORGANISMO AMBIENTE

Malattia

• Età avanzata

• Sesso maschile

• Alcoolismo

• Fumo

• Sonda nasogastrica, alimentazione con sondino

• Patologie cronico-degenerative-immunodepressive

OSPITE

• Malattie respiratorie croniche

• Immunosoppressione (trapianti d’organo, terapia steroidea, AIDS)

• Neoplasie

• Insufficienza renale

• Diabete

• Cirrosi epatica

• Insufficienza cardiaca

Ma non vi

innamorate troppo

di questa

diapositiva!

Quadri clinici

• Malattia dei legionari

– Quadro più tipico: polmonite acuta con o senza manifestazioni extrapolmonari

– Periodo di incubazione: 2-10 gg (in media 5-6gg)

– Esordio spesso graduale

Malattia dei legionari

• Sintomi e segni principali

– febbre elevata con brividi ripetuti

– algie muscolari

– cefalea

– dolore toracico

– tosse dapprima secca, quindi produttiva

– tachipnea e dispnea

– bradicardia relativa

Legionellosi

• Esami di laboratorio

– leucocitosi neutrofila, ma……..

– incremento VES (scontato) ----

– iposodiemia, ipofosfatemia

– Aumento transaminasi, gammaGT…

– Iperazotemia, ipercreatininemia....

– ...altro se va verso MOF

Diagnosi

• Clinica (sindrome pneumonitica) + impegno sistemico+ dati anamnestici (viaggi o soggiorni ambientali a rischio)

• Sospettare sempre una etiologia da Legionella in ogni caso di polmonite di grado grave sia comunitaria che nosocomiale

Diagnosi microbiologica

Non vi fidate troppo di questo assunto, la

sindrome può insorgere in maniera

insidiosa e poi….....

Diagnosi di laboratorio

• Accertamenti diretti

– isolamento colturale su terreni selettivi dall’espettorato e BAL (tempi di crescita relativamente lunghi: 5-7gg)

– dimostrazione diretta delle legionelle nell’espettorato mediante IF (elevata specificità, sensibilità variabile)

– ricerca nelle urine degli antigeni specifici per L.pneumophila sierotipo 1 mediante test al lattice, ELISA e RIA

– ricerca del DNA nell’espettorato, siero ed urine mediante PCR

Persiste positiva per mesi: non usare come

marker di evoluzione della malattia

ANTIGENURIA PER LEGIONELLA: sensibilità: 80-95%; specificità: 95-99%; rapida esecuzione

In alcune circostanze a possibile esposizione

medico-legale richiedere anticorpi all’esordio

ed a 15-21gg

Diagnosi differenziale

–Polmonite da M. pneumoniae

–Polmoniti virali

–Psittacosi

–Febbre Q

–Tularemia

–Polmoniti da germi opportunisti nell’ospite immuno-compromesso (PCP)

–Polmoniti batteriche….

Radiografia del torace

• Non patognomonica!!

• Infiltrati omogenei a distribuzione segmentale o lobare localizzati ai lobi inferiori

• Forme interstiziali

• Forme escavate

• Forme nodulari pseudo-neoplastiche

• Versamento pleurico con evoluzione in empiema

RISOLUZIONE RADIOGRAFICA (%) DEGLI ADDENSAMENTI

POLMONARI DOPO POLMONITE ACQUISITA IN COMUNITA’

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24

Mycoplasma (n=37)

Legionella (n=42)

Pneumococcica

batteriemica/antigenemi

ca (n=19)

Altre pneumococciche

(n=53)

Tempo dopo la presentazione (sett)

ASPETTI CLINICI DEL CASO

• Caratteristiche dell’ospite

• Sintomi extrapolmonari

• stagionalità

PATTERN STAGIONALE DEI PATOGENI RESPIRATORI

Lug Ago Sett Ott Nov Dic Gen Feb Mar Apr Mag Giu

Hemophilus

Moraxella

Pneumococcus

Staphylococcus

Flu A/Flu B

Q fever

RSV

Parainfluenza 1+2

Parainfluenza 3

Legionella

Enterovirus

Mycoplasma

ASPETTI CLINICI DEL CASO

• Caratteristiche dell’ospite

• Sintomi extrapolmonari

• stagionalità

• Età avanzata

• Sesso maschile

• Alcoolismo

• Fumo

• Sonda nasogastrica, alimentazione con sondino

• Patologie cronico-degenerative-immunodepressive

OSPITE

ASPETTI CLINICI DEL CASO

• Caratteristiche dell’ospite

• Sintomi extrapolmonari

• stagionalità

Sintomi e segni clinici

• 50% dei casi: dolori addominali, diarrea

• 25% dei casi: disturbi neurologici (confusione, disorientamento, letargia, allucinazioni, delirio, atassia)

• Impegno multiorgano…. Vedremo in seguito……

• Es. obiettivo del torace: aree di addensamento parenchimale mono- e/o bilaterale con ipofonesi e rantoli crepitanti

Aricaso clinico

Un paziente cardiochirurgico (sostituzione della valvola

aortica) di 56 anni viene ricoverato presso la nostra

UTIPO, tre settimane dopo il suo trasferimento in un

istituto di riabilitazione per febbre ed insufficienza

cardiorespiratoria grave.

All’esame fisico la ferita chirurgica è OK, il paziente viene

sedato ed intubato. Emocromo leucopenia (1250 PMN/uL)

e trombocitopenia (32000 ptl/uL); ipertransaminasemia,

INR fuori scala. Anuria: si rende necessaria CAVH. Rx

torace non valutabile per la presenza di edema polmonare

e per difficoltà tecniche…

Dopo CAVH si documenta una polmonite multifocale

bilaterale…..

ASPETTI CLINICI DEL CASO

• Caratteristiche dell’ospite

• Gravità della sindrome pneumonitica

• Sintomi extrapolmonari con danno multiorgano

• Stagionalità

CAP: IMPATTO DELLA GRAVITA’

SULLA ETIOLOGIA Gruppo x età patogeni

Adulti Core S. pneumoniae 50%

(lieve-moderata) M. pneumoniae 25%

più

fattore di rischio H. influenzae 30%

S. aureus 5%

M. catharralis 20%

L. pneunmophila <1%

Adulti

(grave) Core S. pneumoniae 30%

L. pneumophila 15%

S. aureus 5%

più BGN & anaerobi

fattore di rischio Legionella species

funghi & Nocardia

micobatteri

CAP related to intracellular pathogens Ciloniz C et al Intensive Care Med (2016) 42:1374–1386

Distribution of microbial etiology of CAP according to setting

Organism Outpatients(% Hospitalized(non ICU)(%) ICU patients

ASPETTI CLINICI DEL CASO

• Caratteristiche dell’ospite

• Gravità della sindrome pneumonitica

• Sintomi extrapolmonari con danno multiorgano

• Infezione associata ad assistenza sanitaria (nosocomiale)

IMPEGNO MULTIORGANO • Compromissione epatica: aumento transaminasi

(65% dei casi), fosfatasi alcalina, <INR……

• Compromissione renale: necrosi tubulare, ematuria, albuminuria, aumento della creatininemia e azotemia

• Compromissione emopoietica: leucopenia e trombocitopenia grave

• Compromissione immunologica??: …altre infezioni

• Possibili localizzazioni extrapolmonari (rare!!!!): celluliti, sinusiti, ascessi endoaddominali, pancreatiti, endocarditi

• Abbiamo già menzionato: diarrea e dolore addominale e sintomi di compromissione SNC

Prognosi

• Riservata

• Letalità:

– 5%, fino al 10-20% nell’ospite immunocompetente

–25%, fino al 80% nei pazienti immunocompromessi

• Exitus per insufficienza cardiorespiratoria, insufficienza renale, shock

Opzioni per la polmonite da Legionella

1. Levofloxacina & azitromicina

2. Moxifloxacina (i.v. manca in Italia)

3. Claritromicina

4. Eritromicina

5. + rifampicina?

6. Tigeciclina?

Antibiotici

intracellulari

Terapia: Polmonite di grado lieve in paziente non

immunocompromesso

antibiotico dosi e durata Prima scelta:

levofloxacina 500 mg PO ogni 24 ore per 7-10 giorni

moxifloxacina 400 mg PO ogni 24 ore per 7-10 giorni

ciprofloxacina 500 mg PO ogni 12 ore per 7-10 giorni

azitromicina 500 mg PO ogni 24 ore per 3-5 giorni

claritromicina 500 mg PO ogni 12 ore per 14-21 giorni

Seconda scelta:

eritromicina 500 mg PO ogni 6 ore per 14-21 giorni

doxiciclina 200 mg PO prima dose, poi 100 mg ogni 12

ore per 14-21 giorni

Terapia: Polmonite di grado grave e/o in paziente

immunocompromesso

antibiotico dosi e durata

Prima scelta:

levofloxacina 500-750 mg EV ogni 24 ore per 10-14 giorni

Seconda scelta:

azitromicina 500 mg EV ogni 24 ore per 7-10 giorni

ciprofloxacina 400 mg EV ogni 8-12 ore per 14 giorni

moxifloxacina 400 mg EV ogni 24 ore per 14 giorni

terza scelta:

eritromicina 1 gr EV ogni 6 ore per 3-7 giorni,

poi 500 mg ogni 6 ore fino a

concludere un totale di 21 giorni,

in combinazione con

rifampicina 0.3-0.6 g PO o EV ogni 12 ore per 5 giorni

Retrospective Analysis of Azithro vs FQs for Legionella Pneumonia Nagel JL et al P&T, 39: 203, 2014

Clinical outcomes

No differences in patients demographics, comorbidities, APACHE II score, direct admittance in ICU, and complications

The Association of Antibiotic Treatment Regimen and Hospital

Mortality in pts Hospitalized With Legionella Pneumonia Gershengorn et al Clinical Infectious Diseases 2015;60(11):e66–79

Comparison of Outcomes of Azithro and Quinolone-Treated pts

Adjusted Outcomes Associated With Individual Treatment Regimens

The Association of Antibiotic Treatment Regimen and Hospital

Mortality in pts Hospitalized With Legionella Pneumonia Gershengorn et al Clinical Infectious Diseases 2015;60(11):e66–79

Come è andata a finire…….

Una donna di 74 aa con LANL in trattamento citostatico venne ricoverata per febbre e dispnea.

All’ingresso l’esame rx torace mostava una polmonite lobare destra (lobo medio), leucocitosi (17800 gb/mmcc con 17% blasti).

Si iniziava imipenem ed amikacina ed in terza giornata di terapia, quando la paziente diventava apiretica, due emocolture e la coltura dell’espettorato risultavano positive per Enterobacter cloacae.

In quarta giornata veniva comunicato che la antigenuria per Legionella, richiesta il giorno prima, risultava anche essa positiva.

In ottava giornata la paziente, nettamente migliorata, viene dimessa con l’indicazione a continuare con cotrimossazolo orale per altri sette giorni.

Tuttavia, una settimana dopo la dimissione la paziente viene di nuovo ricoverata con polmonite a focolai multipli bilaterali e versamento peurico destro. Muore con un quadro di MOF due giorni dopo. Tan MJ CID 35: 533, 2002

Età, sesso, rischio Rx, leucocitosi

(L), iposodiemia

(IS)

Coinfezione Rx, esito

54, F, fumo Inf dx, L S. pneumoniae§ Amp/S+Ery, Ok

57, M, fumo Inf bil, IS S. pneumoniae§ Amp/S+Ery, Ok

68, F Inf sin, L, IS S. pneumoniae§ Amp/S,

Recidiva

33, F, fumo Inf dx, L S. pneumoniae§ Meropenem,

Ok…follow up?

73, M, fumo Inf bil, vers

pleur, L

S. pyogenes Amp/S,

Recidiva

74, M, cancro Inf bil, L E. cloacae§ Imip+tobra,

Recidiva

Polmonite da Legionella + Infezione concomitante

Tan M.J. CID 35: 533, 2002 § isolati dal sangue +/- espettorato

Polmoniti recidivanti

caratteristiche

Su cancro polmonare 40 aa., fumatore, sempre su stesso lobo;

episodio iniziale e recidiva: uguale gravità

Da Mycoplasma stesso lobo o altri; gravità minore delle

recidive rispetto all’episodio iniziale

Da Legionella gravità maggiore della recidiva rispetto

all’episodio iniziale. Possibilità di miglio=

ramento dal primo episodio con terapia

specifica (betalattamine)

ARI caso o forse no! • Donna di 53aa, affetta da diabete di tipo I scompensato, etilismo cronico,

nefropatia (diabetica) con sindrome nefrosica (proteinuria 7-10 gr/die),

cardiomiopatia dilatativa su base ischemica ed insufficienza mitralica di

grado severo, edemi declivi.

• Si ricovera per una dispnea di IV grado in UTIC e sottoposta a terapia

diuretica, ace-inibitori e dobutamina e insulinica (due episodi coma

ipoglicemico)

• Il ottava giornata accusa un episodio febbrile (38°C) con peggioramento

degli scambi respiratori; rx torace: accentuazione della trama bilaterale con

ipodiafania basale bilaterale, seni costofrenici obliterati ili congesti ,

immagine cardiaca aumentata in toto; emocolture ed urinocolture avviate.

Esame urine : sed 30-40 leucociti per campo; antigenuria per legionella:

debole reattività al test Binax-now (ripetuto 2 volte, osservato fino ad

un’ora!!). Inizia levofloxacina e piperacillina-tazobactam . Ma la paziente

muore per shock settico nelle successive 48 ore.

• Dalle urine e da una emocoltura cresce P. aeruginosa…………

ARI caso o forse no!

• Sepsi a partenza urinaria da P. aeruginosa

• Iposodiemia: terapia diuretica

• Debole reattività a Binax-now dopo 45 min: falso positivo!

• Pneumopatia congestizia

• Se polmonite nosocomiale: fattori di rischio per BGN

- ospedalizzazione

- grave piorrea alveolare

- atrofia gastrica da etilismo cronico

- episodi di confusione mentale

• Su 112 pazienti con antigenuria positiva, 8 (7%) non avevano una

legionellosi: 5 infezioni urinarie e 3 polmoniti pneumococciche. In

questi casi: debole reattività fino a 45 minuti!!!!

FALSI POSITIVI!!!

• In 5 casi (4.4%) di legionellosi certa vi fu una debole reattività a 15

minuti ma una forte reattività a 45 minuti

• gli autori sollecitano il manufacturer ma codesto non ci sente!! (Helbig JH et al J Med Microbiol 50:509-516, 2001)

• Mentre altri ricercatori confermano con case-report la consistenza

della osservazione

(Bailleul E et al J med Microbiol, 53: 173, 2004)