Clinica delle intossicazioni acute da “nuove sostanze ... · Clinica delle intossicazioni acute...

Italian Journal on AddictionVol. 4 Numero 1 2014

28 Dipartimento Politiche AntidrogaPresidenza del Consiglio dei Ministri

Clinica delle intossicazioni acute da “nuove sostanze psicoattive e tossiche” identificate nel triennio 2010-2013Carlo A. Locatelli1, Davide Lonati1, Valeria M. Petrolini1, Andrea Giampreti1, Sarah Vecchio1, Eleonora Buscaglia1, Teresa Coccini1, Monia Aloise1, Francesca Chiara1, Emanuela Cortini1, Pietro Papa2, Giovanni Serpelloni2

1 - Centro Antiveleni – Centro Nazionale di Informazione Tossicologica, Servizio di Tossicologia, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia 2 - Laboratorio di Tossicologia Analitica Clinica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia3 - Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri

Il numero e la gravità dei pazienti ammessi ai dipartimenti di emergenza italiani (DEA) per intossicazioni a cau-sa di nuove sostanze psicoattive (NPS) è sconosciuto. La diagnosi clinica è difficile e gli esami tossicologici di

screening disponibili negli ospedali non rilevano le NSP. Questi fattori portano a sottovalutare il fenomeno, con implicazioni per la diagnosi precoce e la gestione clinica. Per identificare le caratteristiche cliniche delle intossica-zioni da NPS è stato condotto uno studio osservazionale attraverso il network di DEA italiani che si riferiscono al Centro antiveleni di Pavia (cui è affidato il coordinamento per gli aspetti clinico-tossicologici del Sistema Nazionale di Allerta precoce - NEWS). Metodo: nel periodo dello studio (febbraio 2010-agosto 2013) sono stati (i) valutati clinicamente al ricovero, (ii) in-dagati per esami tossicologici avanzati (campioni biologici e prodotti assunti, se disponibili), e quindi (iii) sottoposti a follow-up tutti i casi che presentano una storia di consumo di NPS o che si sono presentati ai DEA con quadri clinici atipici da abuso. I casi da cocaina, oppiacei, cannabis, amfetamine/metamfetamine, ecstasy, anoressizzanti, LSD, farmaci ed etanolo sono stati esclusi. Risultati: 1.723 pazienti sono stati inclusi nello studio. Le manifestazioni cliniche più comuni sono risultate agita-zione/aggressività (43%), tachicardia (36%), allucinazioni/delirio (23%), midriasi (22%), nausea/vomito (16%) e coma (13%). Indagini di laboratorio avanzate sono state effettuate in 604 casi (34%): le NPS più frequenti sono state ketamina/methoxetamine (56), atropina/scopolamina (24), GBL/GHB (23), cannabinoidi sintetici (22) e ca-tinoni (11). Frequentemente esse sono risultate presenti in associazione a sostanze classiche (soprattutto cannabis ed etanolo). Conclusione: l’esistenza di un network di servizi d’emergenza che afferisce a un centro antiveleni specializzato e a un laboratorio per analisi tossicologiche di secondo livello ha consentito l’identificazione di un’importante casistica di intossicazioni da NPS in tutto il paese, utile anche a fini di prevenzione e per aspetti regolatori..

Parole chiave: Sistema Nazionale di Allerta Precoce, nuove sostanze psicoattive, overdose, diagnosi, pronto soccorso, urgenze mediche, centro antiveleni

Clinical pictures of intoxications due to “new psychoactive and toxic substances”: a case series collected in 2010-2013

Number and severity of patients admitted to the Italian Emergency Departments (EDs) for intoxications due to New Psychoactive Substances of abuse (NPS) is unknown. Clinical diagnosis is difficult, and standard toxicological screenings may be inadequate for NPS-identification. These factors may contribute to underestimate this phenomenon and may have implication in the early diagnosis and clinical management. An observational study was conducted through the Italian EDs network referring to the Pavia Poison Centre (coordinating center for clinical-toxicological aspects of the National Early Warning System - NEWS) in order to identify the clinical features of NPS intoxications. Methods: In the period of the study (Feb 2010-Aug 2013), all the cases presenting a history of NPS consumption or atypical clinical pictures after drug abuse were (i) evaluated at admission, (i) investigated for advanced

Contatti: Dott. Carlo Locatelli Centro Antiveleni – Centro Nazionale di Informazione Tossicologica, Servizio di Tossicologia, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia Via Maugeri, 10 27100 Paviatel: +39 0382 26261 email: [email protected]

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Clinica delle intossicazioni acute

toxicological analysis (biological specimen and products, if available), and (iii) clinically followed. Cocaine, opiates, cannabis, amphet-amine-methamphetamine, MDMA, appetite-suppressants, LSD, medications and ethanol were excluded as common agents. Results: 1.723 patients were included in the study. The most common clinical manifestations were agitation/aggressiveness (43%), tachycardia (36%), hallucination/delirium (23%), mydriasis (22%), nausea/vomiting (16%) and coma (13%). Advanced lab investigations were performed in 604 cases (34%): the most frequent NPS were ketamine/methoxetamine (56), atropine/scopolamine (24), GBL/GHB (23), synthetic cannabinoids (22) and cathinones (11); frequently, the NSP were present in association with classical substances (mainly cannabis and ethanol). Conclusion: The network of EDs referring to a specialized poison center and to a laboratory for ad-vanced toxicological analysis permits the identification of cases of NPS-poisonings all over the country. This large case series of NSP intoxications is useful also for regulatory actions aimed to the prevention and control.

Keywords: National Early Warning System, new psychoactive substances, overdose, diagnosis, Emergency Department, medical emergency, Poison Control Centre

Introduzione

I dati scientifici rilevati in tutti i Paesi industrializzati, così come quelli di agenzie sovranazionali (UNODC, EMCD-

DA) indicano che l’Europa e il Mondo si trovano di fronte a un nuovo mercato di droghe d’abuso sempre più complesso e instabile. Un sistema dell’offerta innovativo, prevalentemen-te via web, e la commercializzazione illecita senza confini di molecole sempre diverse o “rinnovate”, rendono difficile il monitoraggio del mercato. A ciò corrispondono anche, ov-viamente, difficoltà nelle attività sanitarie essenziali di diagno-si e cura nel setting dell’urgenza. Le nuove sostanze d’abuso, inizialmente identificate come droghe “legali” o “legal highs”, vengono oggi prevalentemen-te identificate sotto il termine di “Nuove Sostanze Psicoatti-ve” o “New Psychoactive Substances” (siglate rispettivamen-te NSP o NPS). Le NSP sono moltissime: più di 320 sono le nuove molecole identificate in sequestri, in casi di intossicazione o in casi di decesso in UE negli ultimi 5 anni, con una crescita rapida e variabile nella tipologia ogni anno1,2. La presenza delle NSP ha modificato molto la tipologia dei quadri di presentazione dei pazienti con intossicazione/so-vradosaggio nei servizi d’urgenza del nostro sistema sanitario nazionale (SSN). I medici del 118 e del pronto soccorso si trovano oggi a dover effettuare diagnosi e trattamento di in-tossicazioni poco conosciute e definite, peraltro in situazione di pressoché completa assenza di test analitici utilizzabili con i tempi dell’urgenza.Per conoscere meglio la situazione italiana relativa agli accessi al sistema dell’urgenza per intossicazione acuta da NSP, per identificare i quadri clinici determinati da sostanze e per in-crementare le possibilità diagnostico-terapeutiche, il Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tos-sicologica (www.cavpavia.it) (che ha l’incarico di coordinare gli aspetti clinico-tossicologici nel Sistema Nazionale di Aller-ta Precoce - NEWS - del Dipartimento Politiche Antidroga-Presidenza del Consiglio dei Ministri), ha creato un osser-vatorio specifico attraverso un network nazionale di servizi ospedalieri d’urgenza. Il presente lavoro intende presentare in modo descrittivo i dati essenziali della prima casistica raccolta in Italia di intossi-cazioni da NSP, e descrivere le caratteristiche di alcune delle intossicazioni meno note da queste nuove sostanze.

Materiali e Metodi

Sono stati raccolti e analizzati i casi di intossicazione acuta da NSP per i quali è stata richiesta consulenza specialistica dai servizi d’urgenza del sistema sanitario nazionale (SSN) al Centro Antiveleni di Pavia (CAV) nel periodo febbraio 2010 – agosto 2013. I casi di intossicazione da NSP sono stati identi-ficati in una prima fase clinicamente, in relazione alla presenza di almeno uno dei seguenti criteri di inclusione: (i) anamnesi, riferita dal paziente o da testimoni, significativa per sospetta o accertata assunzione (per qualunque via) di NSP, (ii) quadro clinico di presentazione in pronto soccorso diverso da quelli tipici di intossicazione dalle “classiche” sostanze d’abuso, (iii) presenza di effetti clinici che non correlano con le sostanze riferite e/o con il test rapido urinario per le sostanze “classi-che”, (iv) effetti clinici gravi, molto probabilmente connessi a sostanze nuove o ancora non note (stimolanti/eccitanti/allucinogeni), anche se non riferite all’anamnesi. Sono state considerate e definite sostanze “classiche” quelle per le quali i quadri di intossicazione acuta sono già ampiamente noti e de-finiti: esse comprendono eroina e altri oppioidi (es. metadone, buprenorfina, ossicodone, destrometorfano, fentanili), can-nabis (ogni tipo di fitocannabiniodi), amfetamina e metam-fetamina, cocaina, ecstasy (MDMA), farmaci anoressizzanti (es. sibutramina e fendimetrazina), sostanze performanti (es. yohimbina), LSD, farmaci sedativi/ipnotici (es. benzodiazepi-ne e barbiturici) e altri farmaci per i quali è già documentato l’abuso (es. sodio ossibato, bupropione), etanolo.Criteri di esclusione sono stati: (a) casi relativi alle richieste di consulenza specialistica non provenienti da servizi ospedalieri d’urgenza, (b) intossicazioni che clinicamente configuravano una sindrome da sostanze “classiche” (indipendentemente dalla positività analitico-tossicologia rapida su urine), (c) pa-zienti con trauma, (d) casi con ripercussioni di ordine medi-co-legale e assicurativo.I criteri di inclusione/esclusione sono stati applicati (prospet-ticamente) da medici specialisti in tossicologia medica duran-te l’attività clinica routinaria del Centro Antiveleni nel periodo indicato, sul totale delle consulenze provenienti da ospedali.I casi che rispondevano ai criteri di inclusione (casi di intos-sicazione definita “atipica”) sono stati valutati approfondi-tamente e sottoposti a follow-up specifico per individuare quelli per i quali si poneva indicazione ad effettuare analisi tossicologiche di secondo livello su sangue e urine. Per questi ultimi casi si è provveduto quindi all’acquisizione dei campio-



ni biologici e, ove disponibile, di parte della sostanza assunta non ancora nota. I campioni sono stati acquisiti dal CAV e le determinazioni analitico-tossicologiche sono state effettuate presso il Laboratorio di Tossicologia dell’IRCCS Fondazio-ne Salvatore Maugeri e presso il Laboratorio di Tossicolo-gia Analitica Clinica della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia (analisi di secondo livello).Gli accertamenti analitici sono stati richiesti dai medici tossi-cologi del CAV ai colleghi dei laboratori sulla base dell’ipotesi diagnostica iniziale, cercando quindi di restringere il campo analitico alle famiglie di molecole ritenute più probabilmente responsabili del quadro di intossicazione. In tutti i casi sotto-posti ad accertamenti analitici per NSP si è proceduto anche allo screening per etanolo e per le sostanze d’abuso prece-dentemente definite “classiche”. I casi risultati positivi a una o più NSP sono stati risottoposti anche a screening per tutte le altre molecole conosciute, al fine di identificare o esclude-re co-responsabilità di altre molecole nel determinismo del quadro clinico.I casi così accertati di intossicazione da NSP vengono segna-lati al NEWS e, attraverso il Dipartimento Politiche Antidro-ga, costituiscono una delle basi di dati utili per poter imple-mentare attività di prevenzione e regolatorie.

Risultati

Nel periodo considerato il CAV di Pavia ha fornito consulen-za specialistica per 5.593 casi di abuso di sostanze. Tra questi, sono stati considerati “atipici” (ovvero rispondenti ai criteri di inclusione) 1723 casi. Per il 35% di questi ultimi (604 casi) si è ritenuto necessario effettuare approfondimenti analitici di secondo livello. Quando possibile, tali accertamenti sono sta-ti effettuati oltre che su campioni biologici (sangue e urine), anche sulle sostanze assunte (residui di materiale, confezioni, ecc.).Tra i 1723 casi “atipici”, la fascia di età più rappresentata è risultata quella tra i 15 e i 24 anni (37% dei casi) con una maggior frequenza nell’età compresa fra 19 e 24 anni, nella quale ricade il 22% dei pazienti. La fascia di età 25-34 anni rappresenta il 28% dei casi, quella tra 35 e 44 il 22% e quella tra i 45 e 54 il 12% dei casi. Nella fascia di età 10-14 sono stati registrati in tutto 14 casi.I quadri clinici di presentazione sono stati caratterizzati pre-valentemente da sintomi di tipo eccitatorio (Tab. 1), con pre-valenza di grave agitazione, allucinazioni, delirio, tachicardia e midriasi. Il CAV di Pavia opera per tutto il territorio nazionale: ad esso afferiscono i servizi ospedalieri d’urgenza che fanno parte del network di “centri collaborativi” che collaborano per l’identi-ficazione dei casi di intossicazione da NSP. La distribuzione regionale dei casi indica (fig. 1) che il feno-meno è nazionale, con una prevalenza nelle regioni del nord: occorre però considerare che questi dati non sono norma-lizzati per popolazione residente, sono riferiti alla frequenza delle richieste di consulenza al CAV di Pavia (variabili per fre-quenza da regione a regione).Tra i casi “atipici” identificati, un sottogruppo di 604 casi è stato selezionato per accertamenti analitici di secondo livello: i campioni biologici di tali pazienti sono stati acquisiti presso

il CAV e analizzati presso i laboratori di Pavia. Il 25% di questo campione è risultato positivo a NSP, mentre il 19% è risultato negativo per qualunque sostanza d’abuso ricercata (“classiche” comprese). Fra le NSP rilevate (fig. 2), le più frequenti risultano ketamina e metossietamina, antico-linergici di origine vegetale, GHB/GBL, cannabinoidi e cati-noni sintetici. La maggior parte dei casi di intossicazione da NSP sono risultati positivi anche a una o più delle sostanze “classiche”, primariamente per THC e etanolo.Nel 9% dei casi (n = 56) non è stato invece possibile recu-perare il campione (sangue/urine) da analizzare, oppure è stata recuperata solo una matrice (es urine) nella quale non è possibile ritrovare alcune delle nuove NSP indagate (alcu-ni cannabinoidi, ad esempio, sono al momento dosabili solo nel sangue). Nel restante 47% dei casi la positività è stata ri-scontrata solo per le sostanze “classiche”, prevalentemente in poliassunzione. Vengono di seguito riportate le caratteristiche cliniche delle più frequenti intossicazioni da NSP, corredate dalla descrizio-ne di casi esemplificativi.

Segno/sintomo principaleFrequenza alla

presentazione in urgenza (%)

Agitazione/eccitazione/violenza 43

Tachicardia 36

Allucinazioni/delirium 23

Midriasi 22

Sopore 17

Sintomi gastroenterici 16

Confusione mentale 15

Coma 13

Tremori / discinesie / clonie 10

Miosi 7

Ipertensione 7

Sudorazione 6

Convulsioni 5

Acidosi metabolica 5

Cefalea 4

Ipertermia 3

Parestesie 3

Dolore toracico 3

Xerostomia 2

Ipotensione 2

Dispnea 2

Alterazione del visus / nistagmo 2

Arresto cardiocircolatorio 1

Dispnea grave 1

Insufficienza renale 1

Tab. 1 - Prevalenza dei sintomi principali in 1723 casi di intossicazione nei casi “atipici”.



Fig. 1 - Distribuzione regionale dei 1723 casi studiati (non normalizzati per n. di abitanti e per frequenza delle consulenze provenienti dalle diverse regioni

Fig. 2 - Positività a gruppi di NSP.



Ketamina

La ketamina (arilcicloesilamina come la fenciclidina) è un far-maco introdotto nella pratica clinica nel 1970: le caratteristi-che farmacologiche (rapida insorgenza di analgesia e anestesia associata a minima depressione respiratoria e cardiovascolare) ne fanno un anestetico maneggevole, specie in situazioni in cui siano poco disponibili sistemi di monitoraggio. Questo farmaco viene impiegato molto in medicina veterinaria, men-tre, a causa dei potenti effetti dissociativi con comparsa di di-spercezioni della realtà e allucinazioni, il suo utilizzo sull’uo-mo è oggi limitato. Proprio gli effetti che ne limitano l’utilizzo in campo tera-peutico vengono ricercati nell’uso illecito a scopo voluttua-rio. La sostanza viene assunta perché in grado di dare effetti allucinatori e dissociativi (“extra corporei”) di breve durata. I primi casi di abuso di ketamina sono stati segnalati nel 1971 in USA: oggi essa viene abitualmente consumata nei “rave party”3. Nel mercato di strada o negli internet-shop la keta-mina è conosciuta come “vitamin K”, “special K”, “super K” o semplicemente “K”. Viene venduta in compresse, cap-sule o polvere, ma è disponibile anche in forma liquida. Da quest’ultima viene ottenuta, dopo essicazione, una polvere pura e cristallina, assunta per sniffing; raramente la soluzione liquida viene utilizzata per via endovenosa o intramuscolare. La ketamina risulta frequentemente adulterata con sostanze come caffeina, MDMA, adrenalina, metamfetamina, eroina e cocaina (miscela chiamata CK)4. Frequente è comunque l’uso di ketamina in associazione con alcool, MDMA, eroina, co-caina metossietamina e altre NSP.La ketamina si diffonde rapidamente nel sistema nervoso centrale con effetto ipnotico e anestetico, e gli effetti clinici sono dipendenti sia dalla dose che dalla via di somministra-zione. La ketamina viene assorbita meglio per via endo-nasale che per via orale (biodisponibilità 16%). Una dose per os di 75-300 mg (30-75 mg per inalazione) determina effetto seda-tivo, mentre 300-450 mg per os (100-250 mg per inalazione) causano neurotossicità. La biotrasformazione della ketamina è molto complessa e porta alla formazione di numerosi metaboliti, fra cui la nor-ketamina e glucurono-coniugati che vengono escreti con le urine. L’emivita di eliminazione, che riflette sia la fase di me-tabolismo che quella di escrezione, è di 2,3 ± 0,5 ore.La ketamina si lega con elevata affinità in siti localizzati a li-vello corticale e limbico, determinando blocco del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) con effetto clinico dose-di-pendente e determinando una dissociazione della corteccia somatosensoriale dai centri superiori. Con minore potenza inibisce anche il riassorbimento delle amine endogene con effetti simpaticomimetici e psicomotori quali ipertensione e tachicardia. A dosi in grado di indurre coma, vengono sti-molati anche i recettori oppioidi sigma che esercitano effetto inibitorio sui recettori colinergici.Dati clinici indicano che gli antagonisti dei recettori NMDA producono effetti sull’umore, sul comportamento, sulla sfe-ra sensitiva e cognitiva molto simili alle psicosi endogene (in particolare alla schizofrenia) e un danno selettivo dose-dipen-dente a carico della memoria5.Gli effetti e le manifestazioni cliniche delle persone che assu-mono ketamina possono variare, oltre che in base alla dose

e alla via e modalità di assunzione, anche in relazione all’u-so concomitante di altri farmaci o sostanze, alla suscettibilità individuale e allo sviluppo di tolleranza (utilizzatori cronici). L’uso di ketamina è causa di accesso dei pazienti ai servizi di emergenza con quadri gravi di intossicazione acuta. Gli effetti più comuni e corrispondenti a dosi “intermedie” di ketamina sono amnesia (ragione per cui viene utilizzata, similmente al GHB, come rape-drug), disinibizione, stato onirico, ottundi-mento del sensorio alternato a fasi di allucinazioni nella fase di risveglio, delirio, confusione mentale e varie turbe del com-portamento. Dosi maggiori determinano coma più o meno prolungato. Complicanze più frequenti dell’intossicazione sono l’aspirazione di materiale gastrico e il danno muscolare con conseguente danno renale.Il trattamento è sintomatico e si basa su sedazione e tranquil-lizzazione in ambiente idoneo (silenzio, luci basse) e sulla va-lutazione delle eventuali complicanze (es. rabdomiolisi e alte-razioni elettrolitiche). I casi di coma richiedono le opportune misure rianimatorie. Negli ultimi due anni le intossicazioni da ketamina risultano spesso associate a d altre sostanze, specie la metossietamina, come testimoniato da uno dei casi ripor-tati per quest’ultima.

Metossietamina

La metossietamina, molecola inizialmente sintetizzata per il trattamento del dolore cronico, è un analogo della ketami-na dalla quale differisce per la presenza di sostituenti che le conferiscono un minor effetto analgesico e anestetico, un maggiore e prolungato effetto tossico nonché una più lunga emivita. Essa sembra agire attraverso il blocco del recettore NMDA e del reuptake della dopamina: altri meccanismi non completamente delucidati sono l’effetto agonista sui recettori dopaminergici D2 e l’interazione con i recettori serotoniner-gici 5-HT2, oppioidi (μ, ĸ), σ recettori e recettori colinergici muscarinici6.La metossietamina sembrerebbe non avere gli effetti irritativi a carico delle vie urinarie descritti per la ketamina7,8, anche se un recente studio sperimentale nel ratto ha dimostrato una tossicità renale e vescicale della metossietamina dopo sommi-nistrazioni ripetute e prolungate9. La metossietamina può essere assunta per via orale, endove-nosa, intramuscolare, rettale e per sniffing. La dose media-mente assunta e riportata varia da 20 a 100 mg per assunzione orale e da 5 a 90 mg per iniezione intramuscolare. Gli effetti possono comparire a tempi diversi in relazione alla via di as-sunzione, con una durata molto variabile (mediamente 5-7 ore): la co-assunzione di allucinogeni (es. LSD) o amfetami-ne/amfetamino-simili sembra prolungarne gli effetti.La metossietamina causa euforia, aumento dell’empatia, in-tensificazione delle esperienze sensoriali, distorsione del senso della realtà e del tempo, allucinazioni visive vivide e persistenti, nausea, vomito, diarrea, paranoia, ansia, confu-sione mentale, vertigini, afasia, sinestesia e grave agitazione psicomotoria10,11. A questi si associano effetti (talvolta defi-niti “non ricercati”) quali deprivazione sensoriale, derealizza-zione e dissociazione (genericamente descritti come “near-death experience”); tali manifestazioni vengono riportate anche dopo assunzione di ketamina o fenciclidina12,13. Isolate segnalazioni descrivono poi sintomi simil-astinenziali quali



insonnia, deflessione del tono dell’umore e stati depressivi post-assunzione. Le informazioni della letteratura scientifica relative alla tossi-cità nell’uomo si basano oggi principalmente su case report, solo alcuni dei quali sono stati confermati analiticamente. Ven-gono di seguito descritti 2 casi di intossicazione da metossieta-mina con conferma analitica identificati dal sistema di allerta.Caso clinico 1. Un paziente soccorso in grave stato confu-sionale, al momento della presa in carico in ospedale si pre-sentava tachicardico (FC 120 bpm), molto agitato, allucinato, violento e confuso. L’assunzione riferita era di mezza bustina di metossietamina (sniffing) e di destrometorfano (farmaco antitosse) per via orale.Le analisi tossicologiche hanno identificato (nel residuo del prodotto assunto e nei campioni biologici) metossietamina (LC-MS/MS : 167 mcg/ml nelle urine e 0,2 mcg/ml nel siero) e metorfano. Dopo un trattamento iniziale con benzodiazepine seguito da vari antipsicotici ad alte dosi, il paziente è stato dimesso a distanza di 4 settimane dall’evento acuto. Caso clinico 2. Paziente maschio di 17 anni, soccorso nei pressi di un rave party dopo assunzione di “MDMA + 1 pa-sticca blu + ketamina”. All’ingresso in pronto soccorso era presente grave agitazione psicomotoria associata ad alluci-nazioni, midriasi, lieve tachicardia sinusale senza alterazioni degli altri parametri vitali. Lo screening tossicologico urina-rio per sostanze d’abuso è risultato positivo per amfetami-na, ecstasy e THC, mentre analisi tossicologiche di secondo livello (LC-MS/MS) hanno rilevato positività per ketamina/norketamina, metossietamina (198 ng/ml su siero e 9000 ng/ml in urina), MDMA (500 ng/ml), MDA, amfetamina (1000 ng/ml) e THC (141 ng/ml) (Emit); l’etanolemia è risultata

negativa e non sono state rilevate alterazioni ematochimiche/metaboliche. Il paziente è stato trattato con liquidi e benzodiazepine ed è stato dimesso asintomatico la sera dello stesso giorno.In entrambi i pazienti sopra riportati, la ricerca nelle urine di atropina, scopolamina, butilone, 4-MEC, 4-FA, PMA, PMMA, MDAI, 5/6-APB, metadone, oppiacei, benzoilecgo-nina, levamisolo e dei cannabinoidi sintetici al momento do-sabili è risultata negativa.

Cannabinoidi sintetici

I cannabinoidi sintetici sono molecole che, come i cannabi-noidi naturali, agiscono sui recettori CB1 e CB2. Sono di di-versa struttura chimica: gli 8 principali gruppi strutturali ad oggi identificati sono naftoilindoli (es. JWH-018, JWH-073 e JWH-398), naftilmetilindoli, naftoilpirroli, naftilmetilindani, fenilacetilindoli (es. JWH-250), benzoilindoli, cicloesilfenoli (es. CP 47,497 e analoghi), cannabinoidi classici (es. HU-210), N-adamantilici (es. apinaca).Alcune di queste molecole sono state inizialmente progetta-te e sintetizzate in laboratori chimico-farmaceutici con l’o-biettivo di individuare sostanze che, per un possibile impiego terapeutico, conservassero alcune proprietà dei fitocannabi-noidi senza però mantenerne gli effetti psicoattivi. I primi tentativi di sintesi dei cannabinoidi si sono orientati verso la preparazione di molecole del tutto analoghe al tetraidrocan-nabinolo (THC), come ad esempio il nabilone (attualmente in commercio) e il composto HU-210. L’evoluzione succes-siva è stata la riproduzione di porzioni di molecole di THC individuate come responsabili dell’interazione con i recettori cannabinoidi CB1 su nuove molecole di sintesi con struttura

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%

comaconvulsioni

vertiginitremori

nistagmosopore

secchezza delle faucicardiopalmoallucinazioni

parestesiamidriasi

confusioneansia/agitazione

tachicardia

Figura 3. Distribuzione per frequenza dei sintomi di 33 casi di intossicazione acuta da cannabinoidi sintetici identificati in Italia.



di base diversa da quella del THC. I cannabinoidi sintetici hanno un’affinità recettoriale molto più elevata del THC. Essi vengono spesso commercializzati sotto forma di miscele di erbe e sostanze vegetali, definite anche come “herbal mixture” o “herbal blend”, “incensi”, “profumanti per ambienti”. Queste vengono vendute negli smart shop o in internet in varie forme, con nomi di fantasia e accattivanti (es.‘N-Joy’, ‘Spice’, ‘Forest Green’). I consumatori spesso ritengono di assumere prodotti naturali simili alla can-nabis, mentre in realtà queste molecole di sintesi sono molto potenti e tossiche, con effetti anche molto diversi da quelli della cannabis e più prolungati.In Italia il fenomeno è esploso alla fine del 2008 e cresciuto notevolmente fino al 2012, stabilizzandosi (sembra) nel 2013. Le prime molecole individuate, appartenenti a questa catego-ria, sono state l’JWH-018 e il JWH-073, a cui ha fatto seguito l’individuazione di altre decine di molecole (a partire da JWH-122 e fino ai MAM-2201, AKB-48, ecc.). La tossicità dei cannabinoidi sintetici non è scientificamente ben definita, e le esperienze cliniche confermano effetti tos-sici acuti che più che somigliare a quelli della cannabis mima-no spesso quelli della cocaina, comprendendo manifestazioni neuroeccitatorie fino alle convulsioni ed effetti cardiotossici gravi.Solo nel 2010 l’attività svolta dal Centro Antiveleni di Pavia nell’ambito del N.E.W.S. ha contribuito all’identificazione, alla definizione clinica e alla conferma analitica di 16 casi di intos-sicazione acuta conseguenti al consumo dei “profumatori per ambiente”. Nei due anni successivi sono stati poi identificati e caratterizzati sul territorio nazionale altri 17 casi di intossi-cazione da cannabinoidi sintetici: i sintomi sono riportati per frequenza in fig. 3.Benché il fenomeno sembri attualmente non più in crescita, l’intossicazione acuta da questo tipo di sostanza rimane un problema di sanità pubblica rilevante.Caso clinico. Un ragazzo di 20 anni è stato assistito in pronto soccorso 6 ore circa dopo l’assunzione per “sniffing” di un

prodotto acquistato in internet come “cocaina legale” e deno-minato “sintacaina”. Il paziente (noto al SerT per pregresso abuso di cannabis e cocaina) ha negato l’assunzione recente di altri farmaci/sostanze d’abuso. Il quadro clinico, compar-so subito dopo lo “sniffing”, era caratterizzato da agitazione, tachicardia (FC 149 bpm) e ipertensione (PA 160/80), xero-stomia, dispnea, cardiopalmo e dolore toracico. Temperatura corporea e saturazione di ossigeno risultavano nella norma, mentre l’ECG registrava solo una tachicardia sinusale. Gli esami ematochimici hanno mostrato lieve iperglicemia (160 mg/dL) e rabdomiolisi (CPK 860 UI/L). Il paziente è stato trattato con liquidi e benzodiazepine, e ha richiesto 12 ore di monitoraggio clinico intensivo.Le analisi tossicologiche hanno identificato il cannabinoide MAM-2201 (11 ng/ml) nel siero: sul prodotto (polvere bian-ca) sono stati riscontrati MAM-2201 e benzocaina14.

Catinoni sintetici

Fra le NSP figurano molti catinoni sintetici, quali il mefedro-ne (4-metilmetcatinone, 4-MMC), il butilone, l’etcatinone, il 3-fluorometcatinone, il metilenediossipirovalerone (MDPV). Queste sostanze sono disponibili in compresse, capsule o in polvere bianca che può essere ingerita, sniffata, iniettata. Tali principi attivi vengono spesso assunti in associazione ad al-tre sostanze (es. ketamina, eroina, GHB/GBL, amfetamine, MDMA, cocaina) e/o alcol, che ne possono moderare o ac-centuare gli effetti. I catinoni sintetici sono caratterizzati da attività simpatico-mimetica correlata prevalentemente al rilascio pre-sinaptico di catecolamine, all’inibizione della ricaptazione dei neurotra-smettitori monoaminergici, e a interazione con i meccanismi di neurotrasmissione della serotonina15. Gli effetti clinici più comunemente riportati sono ansia, agita-zione e atteggiamento aggressivo/violento, scarsa capacità di concentrazione, diminuzione della memoria a breve-termine, aumento della frequenza cardiaca e respiratoria, ipertensione

Fig. 4 - casi di intossicazione da catinoni identificati e segnalati dal sistema di allerta.


arteriosa, sudorazione, midriasi, contrattura della muscolatura facciale, cefalea, irritazione della mucosa nasale (secondaria all’inalazione), nausea, vomito, dolori addominali (dopo in-gestione). Nei casi gravi sono riportati ischemia miocardica, edema polmonare, ictus ischemico, emorragia cerebrale e sin-tomi correlati a grave vasocostrizione periferica. L’uso pro-lungato dei catinoni può determinare dipendenza e astinen-za16, e sono stati riportati numerosi casi ad evoluzione letale, specie nel Regno Unito e in Svezia.Casi clinici. Dal 2010 ad agosto 2013, il CAV ha registrato 11 casi (18-38 anni) di intossicazione acuta da catinoni sinte-tici che hanno comportato l’accesso a strutture d’urgenza del SSN (fig. 4).Responsabili delle intossicazioni sono stati butilone, mefe-drone, pentedrone, 4-MEC e MDPV, assunti per vie diver-se (ingestione, sniffing, inalazione). In alcuni di questi casi i prodotti erano stati acquistati in internet, in altri negli smart shop sotto forma di “fertilizzanti” o “sali da bagno”. La sin-tomatologia è stata prevalentemente caratterizzata da mani-festazioni di tipo eccitatorio, con comportamento violento e allucinazioni, aggravata in alcuni casi da manifestazioni car-

diache e danno muscolare. Spesso la sostanza è stata assunta unitamente ad altre che hanno in parte contribuito alle ca-ratteristiche del quadro clinico. Il dettaglio di questi 11 casi è riportato in tab. 2.

GHB e GBL

Il GHB (acido γ-idrossibutirrico), scoperto e studiato negli anni sessanta, è un neurotrasmettitore inibitorio presente in varie aree del cervello (in particolare nell’ippocampo) dove è riscontrabile anche la massima densità del suo specifico re-cettore. Esso è stato illegalmente impiegato anche come ana-bolizzante per la capacità di indurre rilascio di ormone della crescita. Il gamma-butirrolattone (GBL) e l’1,4-butanediolo (1,4-BD) sono analoghi del GHB, nel quale vengono conver-titi nell’organismo. Il GBL, facilmente acquistabile on-line, è utilizzato nella produzione clandestina di GHB.Il GHB è un liquido incolore e inodore: il suo sale sodico è un solido/polvere bianca, e le formulazioni farmaceutiche di GHB (ossibato di sodio, sale sodico dell’acido 4-idrossibutir-rico) sono in forma liquida. La forma farmaceutica è appro-

caso anno Sesso, età

sostanza dichiarata Esami Tossicologici Altre positività agli esami tossicologici

Sintomi principali

1 2010 M36

Mefedrone (fertilizzante) GHB

--- --- Coma, miosi (sintomi riferibili a intossicazione mista)

2 2011 M 20

3 capsule bianche (acqui-state in internet), alcol e

cannabis

Butilone e MDPV (U) THC (U) Agitazione, dispnea, tachicardia (fc 115), allucinazioni visive e uditive,lieve aumento CPK

3 2011 M18

Cannabis, alcol 4-MEC (U) Etanolo (S), THC (U) Atteggiamento aggressivo e violento, agitazione, allucinazioni,

lieve tachicardia (fc 98)

4 2011 M24

‘droga sintetica’ (come fertilizzante)

Butilone (U) Cocaina, amfetamina, THC, ecstasy, LSD,

ketamina (U)

Agitazione, tachicardia, iperemia cavo orale, edema ugola e glottide

5 2012 M37

6-APB (benzofuria) 4-MEC e 6-APB(prodotto)

4-MEC negativo (U e S)

6-APB (S e U), amfetami-na, MDMA (U)

Agitazione, confusione mentale, tachicardia (fc 180), iperpiressia (39.2°C), clonie, rabdomiolisi

(CPK 3900)

6 2012 M34

mefedrone 4-MEC (U e S) --- Ansia, agitazione, mucosite coane nasali

7 2012 M25

Ketamina, ecstasy, cocaina, popper

Mefedrone (U)pentedrone (U)

Ketamina/norketamina, levamisolo, cocaina, amfetamine, ecstasy,

THC (U)

Agitazione, confusione mentale, ipertensione (150/90), tachicardia

(fc 135)

8 2012 M38

MDMA, Energy, Crystal, mefre

MDPV (U e S) --- Agitazione, senso di angoscia, lieve tachicardia (fc 105), allucina-

zioni visive

9 2013 M30

Energy 3, cocaina, meta-done

MDPV (U) Cocaina, levamisolo/iso-meri, ecstasy (U)

Agitazione psicomotoria, allu-cinazioni, tachicardia (fc 140), sudorazione, disidratazione, midriasi, acidosi metabolica

10 2013 M35

Energy, cocaina MDPV, mefedrone (U) cocaina Agitazione, allucinazione, delirio

11 2013 M25

Non noto MDPV (U) --- Coma, midriasi, bradicardia

(S=sangue; U=urine)Tab.a 2 - Casi di intossicazione acuta da catinoni sintetici identificati dal Centro Antiveleni di Pavia.




vata dall’EMA per il trattamento della narcolessia e, in Italia, per il controllo della sindrome di astinenza da alcol etilico. Il GHB per uso ricreazionale si trova sia in forma liquida che in polvere, tavolette e capsule. Viene chiamato in gergo “sco-op”, “ciliegia” o “ecstasy liquida” (anche se la sua struttura chimica è molto diversa da quella dell’ecstasy). L’uso di GHB è molto diffuso tra i frequentatori di discoteche: la sua capa-cità di indurre amnesia ne ha fatto una delle principali “rape drugs”, sostanze utilizzate per la perpetrazione di stupri su vittime precedentemente incapacitate.Il GHB viene rapidamente assorbito dal tratto gastroenterico e gli effetti clinici compaiono rapidamente, con un periodo di latenza di circa 15 minuti dall’assunzione17 La durata degli ef-fetti è breve (circa 3-12 ore, in relazione alla dose assunta)18. Il GBL ha un assorbimento più rapido e durata d’azione e solu-bilità lipidica maggiori rispetto a quelle rilevate per il GHB19, e può superare la barriera emato-encefalica anche prima di essere idrolizzato, accumulandosi con conseguente aumento della durata d’azione20. I livelli di GHB endogeno sono generalmente inferiori a 10 mg/L nelle urine e a 4 mg/L nel sangue. In caso di assunzio-ne esogena, questi livelli possono risultare anche 10-100 volte superiori ma, a causa della rapida cinetica di eliminazione, tor-nano a livelli basali nell’arco di 8–12 ore21.Gli effetti tossici causati da sovradosaggio di GHB includono nausea, vomito, disturbi visivi, euforia, sedazione, depressio-ne dose-dipendente del sistema nervoso centrale: nei casi più gravi vi sono ipotensione marcata, bradicardia, depressione respiratoria, convulsioni e coma22. Gli effetti dipendono dal-la dose assunta: 10 mg/Kg di GHB determinano amnesia e rallentamento, 20-30 mg/Kg hanno effetto euforizzante e possono determinare sonnolenza, vertigini e agitazione, 50-70 mg/Kg determinano nausea, vomito, ipotonia muscolare, bradicardia, insufficienza respiratoria e coma23. Il quadro cli-nico dell’overdose grave può essere confuso con quella dell’o-verdose da oppioidi, benzodiazepine o etanolo. Nelle intos-sicazioni gravi la depressione neurologica e respiratoria può essere molto grave fino a richiedere supporto respiratorio: il recupero della funzionalità respiratoria è in genere completo entro 6-12 ore. Non esiste un antidoto specifico, pertanto il trattamento è sintomatico e di supporto. Casi clinici. Tre ragazzi (età compresa tra i 20 e i 25 anni, rin-venuti non responsivi durante una festa) sono giunti in pron-to soccorso in coma con pupille miotiche: sono perciò stati trattati con naloxone e flumazenil, senza però alcuna variazio-ne del quadro clinico. Lo screening tossicologico urinario è ri-sultato negativo per tutte le sostanze d’abuso testabili, mentre l’alcolemia è risultata positiva, anche se per valori inferiori a 1 g/L e pertanto non compatibili con il quadro clinico. Tre ore dopo il ricovero si è osservata una rapida ripresa dello stato di coscienza di uno dei tre pazienti, il quale ha riferito di aver assunto insieme agli amici una sostanza liquida dal nome simile a ‘HB’. Poco dopo anche il secondo paziente ha ripreso coscienza, mentre il terzo è stato ricoverato in rianimazione per il persistere dello stato di coma e ha ripreso conoscenza solo 8 ore dopo confermando l’assunzione di GHB. Caso clinico 2. Una ragazza di 22 anni viene portata in pron-to soccorso in coma, non responsiva allo stimolo doloroso, con pupille miotiche, dopo una perdita di coscienza avvenuta all’uscita di un bar. Frequenza cardiaca, pressione arteriosa ed

elettrocardiogramma sono risultati nella norma e la paziente è stata intubata e monitorata in terapia intensiva. Gli esami tos-sicologici effettuati in urgenza hanno rivelano un’alcolemia di 1,8 g/L, che, per quanto elevata, non giustificava da sola il quadro clinico. In relazione a una possibile frequente as-sunzione di GHB (elemento anamnestico fornito da un’ami-ca), è stata effettuata indagine analitica di secondo livello che ha rilevato positività urinaria significativa per un’assunzione recente di GHB sui campioni dell’ingresso in ospedale. Nel corso della notte la ragazza ha ripreso conoscenza.

Piante

Numerose sostanze vegetali contengono alcaloidi con pro-prietà psicoattive. Queste comprendono funghi (es. Amani-ta muscaria e funghi contenenti psilocibina) e piante tra cui Argyreia nervosa, Artemisia absinthium, Ayahuasca, Citrus aurantium, Datura stramonio, Ephedra sinica, Mitragina spe-ciosa, Salvia divinorum, vari tipi di Trichoreus. Si tratta di ve-getali reperibili in natura e comunque facilmente acquistabili in rete o negli smart shop. Gli effetti di questi alcaloidi pos-sono essere molto pericolosi sia nella fase immediatamente successiva al consumo che a lungo termine, per la frequente presenza di effetti residui ricorrenti e anche di psicosi croni-cizzate.

Ayahuasca

Con questo termine le popolazioni indigene dell’Amazzonia definiscono una bevanda dai poteri magici e curativi, che vie-ne prodotta da tempo immemorabile miscelando due piante: la Banisteriopsis caapi e la Psychotria viridis. La prima contie-ne alcuni alcaloidi quali l’armina, la tetraidroarmina e l’arma-lina, mentre la seconda contiene dimetiltriptamina (DMT). La DMT è una molecola dalle proprietà allucinogene, facilmente e rapidamente inattivata dagli enzimi endogeni monoami-noossidasi che vengono inibiti dagli alcaloidi contenuti nel-la Banisteriopsis caapi. Questo è il motivo per cui solo dalla miscela delle due piante nell’ayahuasca deriva il manifestarsi delle allucinazioni.Negli anni ‘90 in America e in Europa si sono diffuse prati-che di preparazione e di uso di “analoghi dell’ayahuasca” o “anahuasca” con diverse piante (fra cui la Peganum harma-la o Ruta siriaca) contenenti gli stessi principi attivi. Queste sostanze vengono utilizzate anche da adepti di sette a scopo doloso per modificare la volontà di un soggetto allo scopo di abusarne sessualmente o plagiarlo.Caso clinico. Una donna di 37 anni è stata condotta in pron-to soccorso (da un’abitazione privata dove si stava svolgendo un “ritiro spirituale”) con malessere associato ad allucinazioni dopo assunzione di un infuso di ayahuasca. Si presentava vigi-le e orientata, lievemente tachicardica (Fc 98 bpm) e normo-tesa, e riferiva di sentirsi “come se fosse uscita dalla sua vita”. Gli esami tossicologi hanno evidenziato positività per DMT nel sangue (15 ng/ml) e nelle urine, positività in urina per armina, NN-dimetiltriptamina (NN-DMT) e oppiacei. Sono risultate negative la ricerca di cocaina, cannabinoidi, amfeta-mine, ecstasy, metadone e LSD.


Datura stramonio e alcaloidi anticolinergici

Nelle piante appartenenti ai generi Atropa, Datura e Duboi-sia si trovano alcaloidi tropanici, tra cui quelli di principale interesse in questo contesto sono la iosciamina, la sua miscela racemica atropina (d,l-iosciamina) e la scopolamina. L’atropi-na non è presente nella pianta fresca, ma si forma per race-mizzazione durante l’essiccamento, in particolare per azione delle alte temperature.Questi alcaloidi hanno un effetto anticolinergico che ne spie-ga l’utilizzo in campo medico a scopo terapeutico, ma anche il motivo per cui vengono utilizzati da tempi antichi per indurre alterazioni percettive e, oggi, come sostanze d’abuso. I sinto-mi sono rappresentati da alterazioni dello stato di coscienza con sopore e allucinazioni, a volte angosciose. Anche queste sostanze vengono utilizzate per alterare lo stato di coscienza di adepti a sette religiose e manipolarne la volon-tà. Il consumo dei vegetali è diffuso anche tra persone che ne vogliono sperimentare gli effetti allucinogeni. Tale pratica è molto pericolosa, sia per gli effetti acuti al momento del con-sumo che per le possibili sequele a lungo termine con espe-rienze dispercettive prolungate nei mesi e negli anni, nonché per il possibile sviluppo di psicosi permanenti.Nel 2011 sono stati osservati due cluster di accessi ai servizi d’urgenza per sintomatologia acuta secondaria a consumo di alcaloidi anticolinergici. Si trattava di pazienti adolescenti (età compresa tra 14 e 19 anni) che hanno presentato sintomato-logia anticolinergica tipica sia a livello periferico che centra-le. Il trattamento è stato sintomatico (con benzodiazepine) o

antidotico specifico (con fisostigmina). In tutti i casi è stata documentata la positività per atropina e scopolamina, oltre che di altre sostanze co-assunte. Il dettaglio dei 6 casi è ripor-tato in tab. 3.

Benzofurani

Dal punto di vista strutturale i benzofurani [APB o 6-(2-ami-nopropil)benzofurano; APDB o 6-(2-aminopropil)-2,3-diidrobenzofurano] sono considerati analoghi delle fene-tilamine, e in particolare possono essere definiti derivati deossigenati della MDA (metilendiossiamfetamina). Alcuni derivati di APB (es. 6-APB e 4-APB) sono descritti in un brevetto del 2006 relativo a una serie di molecole ad azione agonista sui recettori 5-HT2c per il trattamento di disturbi correlati alla diminuzione della neurotrasmissione di seroto-nina24. Dai dati disponibili on-line, 6-APB sembra disponibile a partire dal 2010; viene venduto come molecola sintetizzata a scopo di ricerca ed è disponibile in prodotti commercializzati come materiale vegetale pressato (“pellet”), gel o polvere. La molecola ha ottenuto popolarità con il nome di “benzofury” che, contrariamente a ciò che viene pubblicizzato, non iden-tifica solamente prodotti contenenti 6-APB (in alcuni è stata evidenziata la presenza di difenilpropilinolo – D2PM, 5-APB e caffeina). 6-APB viene assunto più frequentemente per ingestione (puro o diluito in liquidi o bevande alcoliche) oppure per sniffing. Ad oggi non sono disponibili nella letteratura medica dati farmaco-tossicologici nell’uomo. Secondo le testimonianze

Età, sesso

Sostanza dichiarata sintomi Analisi tossicologiche di screening (urine)

Analisi tossicologiche mirate di secondo livello (urine)

19,M*

peyote (the) e marijuana Agitazione e allucinazioni visive

THC positivo PCP positivo (non confermata alle analisi

mirate)

Positività per atropina e scopolamina. Negatività per amfetamine, cannabinoidi sintetici, cocaina,

metadone, oppiacei, ecstasy, LSD

19,M*

non nota Eccitazione, agitazione, allucinazione, delirio

THC, benzodiazepine e anti-depressivi triciclici positivi

Positività per THC, atropina e scopolamina Nega-tività per amfetamine, cocaina, oppiacei, ecstasy,

ketamina, norketamina, butilone, mefedrone

16,M*

mescalina e cannabis Midriasi, rallentamento, allucinazioni, delirio

Positivo THC e PCP (non confermata alle analisi

mirate)

Positività per atropina e THC Negatività per fenciclidina, amfetamine, cocaina, oppiacei,

ecstasy, PMA, PMMA, 4-FA, MDAI, ketamina, norketamina, butilone, mefedrone. Negatività su siero per JWH-018, 073, 122, 200, 250, AM-694,

WIN, 55212

14,M*

Non noto Tachicardia, midriasi, alluci-nazioni visive, cute arrossa-ta, xerostomia, agitazione

Positivo PCP (non confer-mata alle analisi mirate)

Positività per scopolamina e atropina Negati-vità su siero per JWH-018, 073, 122, 200, 250,

Negatività per ketamina, norketamina, mefedrone, butilone, levamisolo, PMA, PMMA, MDAI, 4-FA

AM-694, WIN, 55212

16,M**

Semi di Rivea corimbosa Agitazione, delirio, midriasi, tremori, tachicardia (110

bpm), globo vescicale

Non eseguiti Positività per scopolamina e atropina

18,M**

Semi Rivea corimbosa Midriasi, allucinazioni, deli-rio, tachicardia (trattamento

con 3 mg fisostigmina)

Non eseguiti Positività per scopolamina e atropina Negatività per ketamina, norketamina, mefedrone, butilone,

levamisolo

Tab. 3. Sintomi e risultati delle analisi tossicologiche di 6 pazienti con intossicazione da anticolinergici vegetali.*primo cluster (nord-est Italia): ** secondo cluster (centro Italia)

Clinica delle intossicazioni acute da “NSP



degli utilizzatori gli effetti derivanti dall’utilizzo di 6-APB in-sorgono rapidamente dopo assunzione per via orale (entro 30 minuti) e raggiungono la massima intensità in circa 2-3 ore. Gli effetti tossici decritti sono simili (ma molto più intensi) rispetto a quelli conseguenti all’assunzione di MDMA. Nei quadri di intossicazione acuta si hanno agitazione psicomo-toria, ipertensione, ipertermia, midriasi pronunciata, sintomi gastroenterici (nausea e vomito), allucinazioni uditive/visive e dispercezioni sensoriali e convulsioni. Di seguito vengono descritti alcuni casi clinici di intossicazione acuta accertata da 6-APB (caso 1) e da miscela di 6-APB + metossietamina (casi 2 e 3). Caso 1. Al momento dell’accesso al pronto soccorso un sog-getto maschio di 40 anni ha presentato agitazione psicomo-toria, disorientamento, sudorazione profusa, importante ta-chicardia (FC 180 bpm), iperpiressia (39,2 °C) e clonie (che hanno richiesto sedazione con propofol). Gli esami emato-chimici hanno evidenziato un’iniziale e lieve rabdomiolisi (393 UI/L). A seguito di una prima ipotesi diagnostica di me-ningoencefalite, e dopo terapia sintomatica, è stata impostata terapia specifica con antibiotici, antivirali, antipiretici associati a infusione continua di midazolam. Le indagini strumentali (TAC e RMN encefalica) e la rachicentesi eseguite in urgenza sono risultate nella norma. Lo screening urinario per sostan-ze d’abuso (risultato falsamente positivo per amfetamine ed ecstasy) ha consentito di rivalutare l’ipotesi diagnostica ini-ziale e di impostare un trattamento più adeguato dell’intossi-cazione. Durante le prime 12 ore di osservazione il monito-raggio ha mostrato incremento degli enzimi di rabdomiolisi (CPK 3900 UI/L e mioglobina 729 ng/mL) e persistenza della tachicardia sinusale. Lo stato di grave agitazione psico-motoria è migliorato dopo circa 12 ore di trattamento con benzodiazepine, e il ricovero con monitoraggio e trattamento intensivo è durato 4 giorni. Le analisi tossicologiche sul pro-dotto assunto hanno evidenziato la presenza di 6-APB e di 4-metiletilcatinone (4-MEC). La positività per 6-APB è stata confermata anche nei campioni di sangue e urina; il 4-MEC è invece risultato negativo in sangue e urina. Il paziente è stato dimesso asintomatico e senza sequele.Caso n. 2. Uomo di 38 anni condotto in pronto soccorso (proveniente da un rave) per stato di grave agitazione psico-motoria e atteggiamento violento. All’anamnesi risultava una “assunzione di sostanza non nota”. All’ingresso il paziente si presentava midriatico, soporoso (a tratti catatonico), normo-termico, lievemente iperteso (150/90 mmHg); all’ECG non erano presenti alterazioni del ritmo. Gli esami ematochimici hanno mostrato un incremento delle transaminasi (AST 107 U/L e ALT 140 U/L). L’alcolemia, eseguita in loco, è risultata essere 2,3 g/L. Il paziente è stato trattato con liquidi e sinto-matici. Le analisi tossicologiche sui campioni biologici hanno evidenziato positività per metossietamina (167 ng/ml) nel sangue, per APB-isomeri (164 ng/ml), metossietamina (7400 ng/ml) amfetamine e tracce di MDMA nelle urine. La ricerca nelle urine di atropina, scopolamina, ketamina, norketami-na, butilone, mefedrone, 4-MEC, levamisolo, PMA, PMMA, 4-FA, MDAI, benzoilecgonina, e GHB è risultata negativa, così come quella di morfina e di alcuni cannabinoidi della se-rie JWH e AM-2201.Caso n. 3. Uomo di 24 anni è stato condotto in pronto soc-corso per stato di agitazione psicomotoria associato a obnu-

bilamento del sensorio, midriasi e tachicardia (150 bpm). L’al-colemia è risultata pari a 2,76 g/L e lo screening tossicologico su urine è risultato positivo a metadone, cocaina, amfetamine e MDMA. Le analisi tossicologiche di secondo livello su urine hanno evidenziato positività per APB-isomeri, metossietami-na, levamisolo, metadone, benzoilecgonina, ecsatsy, mentre la ricerca di atropina, scopolamina, ketamina, norketamina, bu-tilone, mefedrone, 4-MEC, PMA, PMMA, 4-FA, MDAI è ri-sultata negativa. Durante il periodo di osservazione sono stati somministrati benzodiazepine, betabloccante (metoprololo 5 mg) e calcioantagonista (diltiazem 50 mg) con una parziale ri-duzione della frequenza cardiaca (110-120 bpm). Il paziente si è allontanato dal pronto soccorso dopo 8 ore di osservazione.

2C-E e molecole della serie 2C

La molecola 2C-E è una fenetilammina sintetica che presenta caratteristiche simili ad altre fenetilamine della serie-2C, come ad esempio la 2C-B (1). Le fenetilamine della serie-2C sono state identificate per la prima volta in sequestri in Polonia nel 201125,26 e costituiscono un gruppo di sostanze chimiche ca-ratterizzate da gruppi metossi- nelle posizioni 2 e 5 dell’anello benzenico. Sono parte della serie 2C molecole con sostituenti diversi in posizione 4 dell’anello benzenico: gruppo etilico per il 2C-E, bromo per il 2C-B (2,5-dimetossi-4-bromophenethylamine), iodio per il 2C-I. La 2C-B, ad esempio, è stata utilizzata all’ini-zio degli anni ‘90 anche in ambito psicoterapeutico; essa viene attualmente venduta come sostituto di sostanze analoghe a MDMA. La 2C-E, invece, viene venduta come “mescalina” in virtù degli effetti prevalentemente allucinatori. Le molecole della serie 2C hanno affinità per i recettori 5-HT2 e alfa-adrenergici: tali composti possono svolgere attività ago-nista o antagonista in relazione agli specifici sottotipi recet-toriali coinvolti27,28,29. Esse svolgono un effetto prevalente di inibizione del reuptake delle monoamine, principalmente a carico di serotonina e noradrenalina, e possano esercitare anche importanti effetti diretti post-sinaptici30. Le manifestazioni cliniche più frequentemente riportate dai pazienti sono nausea, vomito, tachicardia, ipertensione, ipertermia, agitazione psicomotoria, allucinazioni, euforia, depressione respiratoria e convulsioni. Vengomno descritti anche potenziamento e distorsione delle sensazioni tattili, uditive e olfattive. Alcuni autori ritengono che il quadro cli-nico possa complicarsi con la comparsa di “delirio eccitato” (ExDS - Excited Delirium Syndrome), caratterizzato da ipe-rattività, ipertermia, agitazione psicomotoria e atteggiamento violento, già descritto in precedenza a seguito di assunzione di cocaina31,32. È anche stato descritto un quadro di leucoen-cefalopatia tossica letale imputabile anche o esclusivamente alla molecola 2C-E in un soggetto giovane con storia di abuso di sostanze e problemi psichiatrici33. In letteratura medica vengono descritti altri due casi di intos-sicazione acuta (uomini di 17 e 40 anni) a seguito di assun-zione di prodotti contenti molecole della serie 2C (2C-T-4 e 2C-B) che hanno presentato delirio, allucinazioni, delusioni paranoidi e psicosi acuta persistente34,35. Viene anche ripor-tata una serie di 10 pazienti (età variabile tra 16 e 23 anni) che a seguito di assunzione di un prodotto acquistato in internet come 2C-I hanno manifestato segni e sintomi di intossicazio-


ne acuta (tachicardia, ipertensione sistolica superiore a 220 mmHg, grave agitazione psicomotoria, delirio)36. Alcuni casi di intossicazione hanno avuto esito letale.Recentemente è stato descritto un caso di intossicazione gra-ve da 2C-I in un ragazzo di 19 anni che, dopo aver assunto un liquido definito “liquid acid” ha presentato crisi convulsive subentranti. Alla valutazione in pronto soccorso il paziente era in coma (GCS 6), con riduzione della saturazione di os-sigeno (SatO2 80%), tachicardia (FC 135 bpm), ipertensione arteriosa (230/104 mmHg) e ipertermia (39,4 °C). Durante l’osservazione il paziente ha presentato due ulteriori episodi convulsivi, trattati con lorazepam. Il decorso clinico è stato caratterizzato da comparsa di grave agitazione psicomotoria, clono spontaneo e ipertono degli arti inferiori che ha richie-sto sedazione con propofol e quindi intubazione e ventilazio-ne assistita. Le indagini strumentali (TAC encefalo e rachi-centesi) sono risultate negative. Per la permanenza del grave quadro di agitazione psicomotoria, di ipertermia (40,3°C) e di rigidità muscolare (compatibili con grave sindrome sero-toninica) il paziente è stato trattato con associazione di mi-dazolam, fentanile, fenobarbitale, ciproeptadina e propofol. Le gravi manifestazioni cliniche (agitazione psicomotoria, ipertensione, tachicardia, ipertermia e allucinazioni) si sono risolte dopo 5 giorni di ricovero in reparto intensivo37.L’OEDT ha segnalato in Europa un aumento del consumo di fenetilammine associato a gravi rischi per la salute, fra cui casi di decesso e di intossicazione acuta grave. Caso n. 1. Intossicazione acuta accertata analiticamente da 2C-E. Ragazzo di 17 anni accompagnato in pronto soccor-so perché catatonico, a tratti non contattabile, delirante ed estremamente agitato. Alla prima valutazione medica il pa-ziente mostrava midriasi, rallentamento psicomotorio e stato confusionale. All’anamnesi il paziente ha dichiarato di aver consumato quattro ore prima 1-2 pasticche di “mescalina” insieme ad amici; ha riferito inoltre di aver utilizzato in pas-sato THC e “MD”. Lo screening tossicologico su urine effettuato in loco è risul-tato positivo a THC e negativo ad oppiacei e amfetamina; l’e-tanolemia è risultata negativa. Le analisi tossicologiche di se-condo livello su urine hanno evidenziato positività per 2C-E e negatività per atropina, scopolamina, ketamina, norketamina, butilone, mefedrone, MDPV, 4-MEC, PMA, PMMA, 4-FA, MDAI, 5/6 APB, DMT, 2-CB, 2-C I, 2C-T7.Caso n. 2. Intossicazione acuta da 2C-B. Uomo di 39 anni giunto in pronto soccorso in stato di coma (GCS 3), midria-tico, tachipnoico (FR 30 atti/minuto), iperteso (PA 180/105) e tachicardico (120 bpm). All’emogasanalisi si rilevava grave acidosi metabolica (pH 6.8 e bicarbonati 9,7 mmol/L). Il pa-ziente ha successivamente presentato crisi convulsive suben-tranti che hanno richiesto trattamento farmacologico con alte dosi di midazolam e dintoina. Dalla raccolta anamnestica è risultato che il paziente aveva manifestato, mentre si trova-va in auto, un episodio di vomito seguito da convulsioni su-bentranti e che aveva assunto mezza compressa di MDMA la sera precedente e un’altra mezza compressa alcune ore prima del ricovero. Il quadro clinico e le alterazioni RMN si sono successivamente risolti escludendo una PRES syndrome (Po-sterior reversible encephalopathy syndrome), mentre è stata successivamente formulata la diagnosi di glioma a basso gra-do. L’assunzione della molecola ha quindi determinato pro-

babilmente abbassamento della soglia convulsiva. Le analisi tossicologiche su una compressa fornita dal paziente e sulle urine hanno consentito di identificare la molecola 2C-B.

Discussione

Il metodo utilizzato per questo lavoro è di tipo osservaziona-le, descrittivo: i casi vengono reclutati prospetticamente. Esso non ha lo scopo di rilevare la prevalenza delle intossicazioni da NSP, né tanto meno di cercare di definire la prevalenza del consumo di NSP nel territorio nazionale. Esso ha invece l’o-biettivo di cercare di identificare, nel modo più esteso e ampio possibile, i casi di intossicazione da NSP che si presentano nei servizi d’urgenza italiani, di valutarne e caratterizzarne gli aspetti clinici, e di ottenere diagnosi di certezza attraverso l’impiego di capacità analitiche di livello elevato, oggi non di-sponibili routinariamente nei servizi d’urgenza del SSN. Il reclutamento dei casi è stato possibile grazie alla creazione di un network di servizi d’urgenza di tutto il territorio nazio-nale che hanno collaborato con il sistema nazionale di aller-ta. Il network dei servizi è risultato in continua crescita: dai primi 42 centri collaborativi del 2010 si è arrivati ai 197 del 2013. Ciò nonostante, occorre considerare che i casi reclutati nella nostra casistica sono solo una parte dei casi delle intos-sicazioni da NSP che accedono a una quota parte dei servizi d’urgenza del territorio nazionale. Non per tutti i casi, inoltre, i centri collaborativi contattano il CAV, come indirettamente dimostra il fatto che (per diversi motivi che esulano da questo studio) la diagnosi nei servizi d’urgenza viene spesso defini-ta genericamente come “intossicazione da sostanze d’abuso” senza identificare l’agente causale, soprattutto nei casi non molto gravi.Gli aspetti critici nel reclutamento di questi pazienti sono mol-teplici: fra questi, l’abbandono precoce del pronto soccorso da parte dei pazienti, la scarsità delle informazioni anamne-stiche, la scarsa conoscenza del tipo di sostanza assunta da parte dei pazienti, la facile possibilità di confondere i quadri clinici da NSP con patologie differenti, l’indisponibilità dei campioni. A ciò si associa la continua immissione nel “mer-cato” di nuove sostanze e la difficoltà di reperire rapidamente standard analitici per ogni nuova molecola.L’estensione nazionale del fenomeno NSP è comunque di-mostrata dal rilievo di casi in tutte le regioni d’Italia. La pre-valenza riscontrata nella nostra casistica riflette in parte il dif-ferente numero di consulenze richieste al CAV di Pavia da ogni regione, in parte la distribuzione della popolazione nelle diverse regioni e in parte la compliance dei servizi d’urgenza per questo problema tossicologico.In ogni caso, l’attività svolta ha consentito di raccogliere quel-la che è attualmente la più vasta casistica oggi disponibile (per numero di soggetti e tipologia di sostanze) di casi di intossi-cazione accertati analiticamente da NSP: di fatto, il 25% dei casi selezionati dal Centro Antiveleni è stato confermato ana-liticamente come caso di intossicazione da NSP. In relazione alla numerosità e alla complessità dei dati raccolti, pertanto, in questo lavoro si è scelto di riportare solo sommariamente alcuni casi clinici esemplificativi. Nel 9% dei casi non è stato invece possibile recuperare il campione da analizzare, oppure è stata recuperata la matri-




ce biologica non idonea, mentre il 19% dei casi fino ad ora indagati risulta negativo a ogni sostanza testata (comprese le “classiche”): ciò può essere messo in relazione a (i) errore diagnostico iniziale, (ii) insufficiente conoscenza di tutte le sostanze circolanti e delle loro caratteristiche analitiche al momento dell’indagine, (iii) tardiva/non appropriata raccol-ta dei campioni, (iv) analisi effettuata su matrice non adatta per la rilevazione dell’analita cercato, (v) limite di rilevabilità del metodo per l’analita (molte NSP sono attive a bassissime concentrazioni), (vi), assenza di cromatogrammi e standard di riferimento al momento dell’analisi sui campioni biologici di pazienti intossicati.Come è facilmente immaginabile, molti dei pazienti risultati positivi a NSP sono risultati positivi anche alle droghe “clas-siche” (prime fra le altre cannabis e cocaina) e ad etanolo. Per-tanto in assenza di valutazione tossicologica specialistica e di analisi di secondo livello, molti casi di intossicazione da NSP sarebbero rimasti misconosciuti perché occultati da esami fa-cilmente disponibili (es. THC, etanolo) nella maggior parte degli ospedali del SSN, e quindi inquadrati in molti casi come intossicazione da sostanze con diversa tossicità. Ciò significa diagnosi errate e insufficiente valutazione della reale frequen-za e della pericolosità delle intossicazioni da NSP.In diversi casi le intossicazioni da NSP risultano miste, dovute a più NSP, come, ad esempio, nei casi di co-assunzione di catinoni e GHB o di ketamina, metossietamina e benzofurani.Un altro aspetto interessante è costituito dall’età dei pazienti con intossicazione da NSP: il 38% dei 1723 casi atipici rilevati dallo studio è risultato di età inferiore a 25 anni, mentre il restante 62% è risultato compreso fra i 25 e i 55 anni. Si tratta quindi di un problema che non riguarda solo i giovani.Diagnosi e riscontro analitico di intossicazione da NSP nel setting dell’urgenza non sono risultati semplici per una serie di motivi, fra i quali:- i laboratori d’urgenza del SSN non dispongono di siste-mi analitici adatti alla determinazione delle NSP, al momento non ottenibile con metodiche rapide, semplici e poco costose (con poche eccezioni) quali quelle applicabili come “point of care testing (POCT)”;- le NSP variano con rapidità eccezionale nel mercato, e quindi variano i test (molecole, metodi analitici, matrici) utili per la diagnosi;- il metabolismo di molte NSP non è noto, e la sostanza assunta tal quale spesso non è riscontrabile nelle urine: solo quando sarà possibile conoscerne il metabolismo e le vie di eliminazione risulterà possibile identificare i metaboliti urinari- alcune NSP sono attive a dosi molti piccole (non facilmen-te rilevabili analiticamente).Per ciò che riguarda gli aspetti clinici, risulta evidente che le NSP sono sostanze che causano prevalentemente (ma non esclusivamente) effetti eccitatori. Non sono disponibili anti-doti specifici per queste sostanze, ad esclusione della fisostig-mina per il trattamento della sindrome anticolinergica centra-le da anticolinergici.Un aspetto molto importante per queste intossicazione rive-ste la decisione di come, per quanto e dove debbano essere monitorati e tenuti in osservazione i pazienti. Pazienti intos-sicati da NSP possono mostrare effetti tossici gravi su mol-teplici organi e apparati, in tempi successivi. Per tale motivo la loro osservazione dovrebbe essere fatta in reparti dotati

di possibilità di monitoraggio (cardiovascolare, respiratorio, biochimico-metabolico) per un tempo caratteristico per ogni sostanza. Ne sono un importante esempio i cannabinoidi sintetici: tali molecole, infatti, hanno dimostrato di causare quadri di intossicazione acuta ben più gravi di quelle della cannabis (al posto della quale vengono spesso assunti), con manifestazioni di cardio- e neuro-tossicità molto gravi e per-sistenti per più giorni.

Conclusioni

Le NSP sono una realtà confermata e importante nel pa-norama sanitario italiano. Probabilmente stiamo assistendo a una variazione nell’uso delle sostanze psicoattive che per i prossimi anni richiederà particolare attenzione e impegno nel sistema dell’urgenza. Le intossicazioni acute da NSP sono infatti numerose e necessitano dell’ausilio di conoscenze spe-cialistiche (presso il CAV) e l’adozione di migliori performan-ces analitiche per poter meglio e più rapidamente identificare le necessità diagnostico-terapeutiche per i pazienti e garantire appropriatezza delle cure. Ciò ha indubbie ripercussioni an-che su problematiche che riguardano il codice della strada e la valutazione di idoneità in ambito professionale. Le attività intraprese dal sistema nazionale di allerta precoce per le droghe hanno consentito di raccogliere ad oggi una casistica molto ampia (per numero di soggetti e tipologia di sostanze) di casi di intossicazione accertati analiticamente da NSP. I sistemi di vendita on-line, la continua e rapida disponi-bilità di nuove molecole mettono il sistema sanitario di fron-te a una nuova emergenza tossicologica la cui dimensione e complessità è in continua crescita. Ciò significa indubbiamen-te anche necessità di aggiornamento professionale continuo, informazione e formazione mirate, e di attività che consenta-no al NEWS, attraverso il Dipartimento Politiche Antidroga, di disporre di basi di dati utili per poter implementare attività di prevenzione e regolatorie.

Collaborazioni

Hanno collaborato alla raccolta dei dati presentati in questo lavoro: Antonella Valli, Loretta Rocchi, Laura Rolandi (Labo-ratorio di Tossicologia Analitica Clinica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia), Marta Crevani, Giulia Scara-vaggi, Marta Mazzoleni, Olha Maystova, Elisa Roda, Davide Acerbi (Centro Antiveleni – Centro Nazionale di Informazio-ne Tossicologica, Servizio di Tossicologia, IRCCS Fondazio-ne Salvatore Maugeri, Pavia)

Ringraziamenti

Studio svolto nell’ambito degli accordi di collaborazione “Si-stema Nazionale di Allerta Precoce” del Dipartimento Politi-che Antidroga – Presidenza del Consiglio dei Ministri. Si rin-graziano per i contributi Claudia Rimondo, Catia Seri (Sistema Nazionale di Allerta Precoce, Dipartimento delle Dipendenze, Azienda ULSS 20, Verona)


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