Cattedra di Cardiologia,Università di Napoli ‘’Federico II’’

Cattedra di Cardiologia,Università di Napoli ‘’Federico Cattedra di Cardiologia,Università di Napoli ‘’Federico II’’II’’

http://www.google.it/imgres?imgurl=http://matsci.unipv.it/CSGI/images/logo%255Cnapoli.gif&imgrefurl=http://bracciadinchiostro.splinder.com/tag/svevi%2Bcelebri&h=562&w=577&sz=26&tbnid=EfO3kFPfBhzyoM::&tbnh=131&tbnw=134&prev=/images%3Fq%3Dlogo%2Bfederico%2BII&hl=it&usg=__WAexPlK-UVBbNz-1zWZKeADHoKo=&ei=QdATSu26Bt2QjAfdiv26BA&sa=X&oi=image_result&resnum=3&ct=image

L’evoluzione della mortalità per CAD nel mondo

Variazioni di frequenza di mortalità per CAD :età compresa tra i 35 e 74 anni

Obbiettivi del trattamento nell’angina

Sentirsi meglio

Vivere più a lungo

Opzioni terapeutiche

Terapia Medica

Trattamento Sintomatico

correzione dello stile di vita

Correzione dello dello stile di vita

Rivascolarizzatione

Terapia Metabolica

Le prevalenti comorbidità nei pazienti con CAD può complicare la terapia

Goals Specifici per la Riduzione del rischio inPatienti con Angina stabile cronica

Terapia Medica


Rivascolarizzatione

Terapia Metabolica



Sintomi Persistenti di Angina dopo Ottimale Rivascolarizazione

Patienti con stabile CAD sono ancora a rischio di eventi cardiovascolari

PERCHE ’?

Incompleta rivascolarizzazione;

Ristenosi di PCI;

Occlusione del graft del Bypass;

Malattia del microcircolo

Stenosi microvasale;

Malattia aterosclerotica avanzata;

Inadeguata terapia;

Limitatione all’impiego di alcuni farmaci;


Terapia Medica



Terapia Medica

Rivascolarizzatione

Terapia Metabolica

Angina stabile cronica Definizione di successo terapeutico

eliminazione del dolore anginoso

ritorno alle normali attività

capacità funzionale dell’ angina in classe I secondo le linee guida della CCS (Canadian Cardiovascular Society) buona ’ compliance ‘ del paziente- minimi effetti collaterali della terapia, costo-efficacia

goal deve essere modificato in base alle caratteristiche cliniche e alle preferenze di ogni paziente (Tailoring Therapy)

Terapia Medica

Lo studio COURAGE ( Clinical Outcomes Using Revascularization and Aggressive Drug Evaluation ), condotto tra il 1999 ed il 2004, ha arruolato e studiato 2.287 pazienti, assegnati ad intervento coronarico per cutaneo in associazione a terapia medica, rispetto alla sola terapia medica ottimale.

Nell’arco di un periodo osservazionale di 2.5-7 anni, 211 pazienti sono deceduti o hanno subito un infarto miocardico non-fatale nel gruppo PCI, contro i 202 nel gruppo terapia medica, una differenza non statisticamente significativa.

Nel sottogruppo dello studio COURAGE, i Ricercatori hanno impiegato la SPECT su 313 pazienti; di questi, alcuni avevano ricevuto terapia medica assieme all’angioplastica, ed altri solo terapia medica ottimale.

Non è stata riscontrata differenza nella percentuale di morte, infarto miocardico, ictus, o ospedalizzazione per sindromi coronariche acute tra i pazienti sottoposti ad intervento PCI ed i pazienti trattati solamente farmacologicamente.

Nel corso del periodo di follow-up, il trattamento ha ridotto l’ischemia del 2.7% tra i pazienti del gruppo PCI + terapia medica, contro una riduzione dello 0.5% nei pazienti del gruppo solo terapia medica.

Le immagini SPECT hanno mostrato che alcuni pazienti sono andati incontro ad un significativo recupero miocardico ( superiore del 5% ); il 33% dei pazienti nel gruppo PCI + terapia medica ha mostrato una riduzione dell’ischemia del 5% o più, contro il 19% dei pazienti del gruppo solo terapia medica.

Tra i pazienti che hanno presentato riduzione dell’ischemia, quasi l’80% dei pazienti di entrambi i gruppi era libero da angina.

Tuttavia, nei pazienti, che all’inizio dello studio, presentavano ischemia ad alto rischio ( cioè quelli con miocardio compromesso superiore al 10% ), il trattamento con PCI + terapia medica è risultato più efficace nel ridurre l’ischemia, rispetto alla sola terapia medica

Dopo un follow-up di 4.6 years

Le evidenze sottolineano l’ impiego della sola terapia medica procastinando i tempi della PCI in pazienti con angina stabile

Boden et al. N Engl J Med 2007;doi:10.1056/NEJMoa070829

Le conseguenze metaboliche della riduzione della frequenza cardiaca

Lo studio BEAUTIFUL ( morBidity-mortality EVALUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction ) ha coinvolto 10.917 pazienti con coronaropatia e frazione d’eiezione ventricolare sinistra inferiore al 40%.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale ad Ivabradina 5 mg ( titolazione fino a 7.5 mg ) 2 volte die ( n=5.479 ) oppure a placebo ( n=5.438 ).

La popolazione studiata era in trattamento con beta-bloccanti ( 87% ), Ace inibitori ( 90% ) e antitrombotici ( 94% ).

Ivabradina ha ridotto la frequenza cardiaca, inibendo la corrente If a livello del nodo senoatriale.

Il trattamento con Ivabradina ha ridotto in media la frequenza cardiaca di 6 battiti per minuto a 12 mesi, rispetto al basale.

Tuttavia, la riduzione della frequenza cardiaca non si è trasformata in una riduzione degli outcome cardiovascolari.Infatti non è stata osservata differenza tra il gruppo Ivabradina ed il gruppo placebo riguardo all’endpoint primario composito ( morte cardiovascolare, ospedalizzazione per infarto miocardico o ospedalizzazione per nuova insorgenza di scompenso cardiaco o peggioramento dell’insufficienza cardiaca ).

In un sottogruppo di pazienti con frequenza cardiaca al basale uguale o superiore a 70 bpm, l’Ivabradina ha ridotto l’ospedalizzazione per infarto miocardico fatale e non-fatale ( 36%; p=0.001 ) e la rivascolarizzazione coronarica ( 30%; p=0.016 ), rispetto al placebo.

Patofisiologia cellulare dell’Angina

Ischaemia

↑ Late INa

Na+ overload

Ca++ overload

Mechanical dysfunction↑ Diastolic tension

↓ Contractility

Electrical dysfunctionArrhythmias

O2 supply & demand↑ ATP consumption

↓ ATP formation

Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008;97:222-26Maier LS. Cardiol Clin 2008;26:603-14.

NCX

NCX: sodium-calcium exchanger

Patologico Paradigma

Ca2+

OverloadCa2+

Overload

Na Ch inactivation failure

Enhanced late INa

Altered Na Ch gating leads to Ca++- overload

Elaborated from: Saint D.A.; Br J Pharmacol 2008; 153 (6): 1133-1142

Diseases/conditions Acquired• Ischaemia• Hypoxia• Ischaemic Metabolites• Acidosis• ROS• Heart failure• Post-myocardial

infarctionCongenital (inherited)

Ranolazina: meccanismo d’ azione

Elaborated from: Saint D.A.; Br J Pharmacol 2008; 153 (6): 1133-1142Hasenfuss G. et al. Clin Res Cardiol 2008; 97: 222-226

Ca2+

OverloadCa2+

OverloadAltered Na-channel gating

leads to Ca++- overload

Diseases/conditions Acquired• Ischaemia• Hypoxia• Ischaemic Metabolites• Acidosis• ROS• Heart failure• Post-myocardial

infarctionCongenital (inherited)

RANOLAZINA

Normal vs. Enhanced Late Sodium Current

50 ms

5pA

Normal

50 ms

Enhanced (KPQ)

INaL

INaL

Late openings of individual channels lead to increased whole cell macroscopic late INaRanolazine

Modified from Bennet, P. et al. Nature 376:683, 1995 and Belardinelli, et al. Eur. Heart. 6 (Suppl. I):13-17, 2004

A. Heart Rate

0

20

40

60

80

100

Placebo2.7 ± 0.15.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4

Ranolazine Concentration (µM)

Beats

/min

B. Arterial Blood Pressure

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4

Ranolazine Concentration (µM)

mm

Hg

SystolicDiastolic

Ranolazine not affects Heart rate and Blood Pressure

Therapeutic concentrations are ~750 - 4,000 ng/ml (~2 to 8 µM)MARISA - FDA Review Documents, NDA 21-256, December 9, 2003.

0 3 6 9 12 15 18

10,000

20,000

30,000

40,000R

ate-

Pre

ssur

e P

rodu

ct(m

mH

g·m

in-1±S

E)

Minutes on treadmill

Placebo n = 96 71 75 49 28 4 1Ranolazine*n = 97 73 76 66 31 8 1Atenolol n = 97 73 75 57 24 1 0

** * * *

atenolol

placebo

ranolazine

* P < .001 vs placebo

Rate-Pressure Product (RPP)

* Ranolazine immediate-release 400 mg tid

* Atenolol 100 mg once dailyRanexa is available as 375 mg, 500 mg, and 750 mg prolonged-release tablets (EU SmPC)

Ranexa achieves its anti-anginal effect as add-on therapy with haemodinamic independence

Anti-anginal drugs Heart rateBlood

PressureAnti-anginal mechanism

of action

Ranexa® No effect No effect

Restores oxygen balance, decreases diastolic wall tension Increases microvascular flow Improves electrical stability

Beta-blockers Decrease Decrease Decrease O2 demand

Calcium channel blockers

- Dihydropyridine

- Verapamil/diltiazem

Increase

Decrease

Decrease

Decrease

Vasodilatation

Decrease O2 demand

Long acting nitrate No effect DecreaseVasodilatation

(efficacy limited to 12 hrs/day)

Trimetazidine No effect No effectDecreases fatty acid oxidation,

stimulates glucose utilisation

Ivabradine Decrease Decrease Decrease O2 demand

- Hasenfuss G, Maier LS. Mechanism of action of the new anti-ischemia drug ranolazine. Clin Res Cardiol 2008;97(4):222-6. Ivabradine. Summary of product characteristics Stone PH. Ranolazine: new paradigm for management of myocardial ischemia, myocardial dysfunction, and arrhythmias. Cardiol Clin 2008;26:603-14. Vitale C, Wajngaten M, Sposato B, et al. Trimetazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2004;25:1814-21.

Myocardial Perfusion Imaging in Patients with CAD and chronic angina Treated with Ranolazine

Ranolazine:

• Improved perfusion pattern and reduced severity of ischemia in 70% patients

• Significantly increased treadmill exercise time by 32 seconds (p=0.017)

• Reduced angina in 75% patients

• Among the patients with reduced angina, 73% had an improvement in perfusion

Modified from Venkataraman R, et al. JACC Imaging 2009;2:1301-9

*PDS: perfusion defect size

During exercise Before RAN

PDS* = 25% of LVPeak HR = 142 bpm

During exercise After RAN (3-4 wks)PDS* = 11% of LVPeak HR = 142 bpm

Exploratory study in 20 patients with CAD and angina

Note:In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina, but not for patients with ACS

Ranolazina è indicato come terapia aggiuntiva nel

trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris

stabile, che non sono adeguatamente controllati o

che sono intolleranti a terapie di prima linea

antianginose (come i beta-bloccanti e / o calcio-

antagonisti). Ranolazine European SmPC

EUROPA- indicazioni terapeutiche

• The recommended initial dose of Ranolazine is 375 mg twice daily

•After 2–4 weeks, the dose should be titrated to 500 mg twice daily and, according to the patient’s response, further titrated to a recommended maximum dose of 750 mg twice daily

• If a patient experiences treatment-related adverse events (e.g. dizziness, nausea, or vomiting), down titration of Ranolazine to 500 mg or 375 mg twice daily may be required. If symptoms do not resolve after dose reduction, treatment should be discontinued

Dose Titration

500mg 750mg375mg

Stable Angina Patients with: Ranolazine use

Hypertension

Myocardial infarction

Heart Failure

Diabetes

Acute Coronary Syndrome

Prior CABG

Prior MI

Dyslipidaemia

Patients treated with: Ranolazine use

β- blockers

Calcium Channel blockers

Long acting nitrates

Use in patients with stable angina independently of comorbidities and previous treatment

Ranolazine European SmPC

Ranolazine: contraindications

• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients

• Severe renal impairment (creatine clearance < 30 ml/min)

• Moderate or severe hepatic impairment • Concomitant administration of potent CYP3A4

inhibitors • Concomitant administration of class Ia or

class III anti-arrhythmics other than amiodarone.


Ranolazine: drug interactions


Avoid use with ranolazine*or titrate ranolazine dose carefully

Ketoconazole*

Diltiazem

Verapamil

Macrolide antibiotics, HIV protease inhibitors, grapefruit juice/products

QT- prolonging agents

Rifampicin*, phenytoin*, phenobarbital*, carbamazepine*, St. John’s wort*

Paroxetine

Consider dose reduction of other drugs

Simvastatin

Digoxin

Drugs metabolised by CYP2D6

Effect on ranolazine

↑ Ranolazine 3.2-fold

↑ Ranolazine 1.8 to 2.3-fold

↑ Ranolazine 2-fold

↑ Ranolazine

Not studied

↓ Ranolazine

↑ Ranolazine

Effect of ranolazine on other drugs

↑ Simvastatin 2-fold

↑ Digoxin1.5-fold

May ↑ other drug

Mechanism

Potent CYP3A inh.

Mod. CYP3A inh.

CYP3A inh., P-gp inh.

Mod/potent CYP3A inh.

Potential incr. in QT

CYP3A4-ind.

CYP2D6-inh.

Mechanism

Ranolazine is a weak CYP3A inh.

Ranolazine is a P-gp substrate/inh.

Ranolazine is a CYP2D6 inh.

ROLE N=746

Chronic angina

Ranolazine: Key Clinical Trials

Chaitman BR, et al. JAMA. 2004;291:309-316.Stone PH, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-575.Morrow DA, et al. JAMA. 2007;297:1775-1783.J Am Coll Cardiol 2004;43:1375– 82

CARISAN=823

Chronic angina

Ranolazinevs placebo on top of

standard therapy

ERICAN=565

Chronic angina


amlodipine 10mg

MERLINTIMI-36N=6560

Non-STE ACS


standard care

MARISAN=191

Chronic angina

Ranolazinevs placebo

Total patients enrolled = 8,139

MARISA: Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina

1-week intervalsTreatment period:

Exercise duration at troughPrimary endpoint:

Ranolazine at 500, 1000, and

1500 mg b.i.d. vs placebo

Treatment:

N=191 patients with 3-month history of effort angina responsive to traditional treatments

Population:

Randomised, double-blind, placebo

controlled, 4-period crossover study

Design:

Dose-response relationship of ranolazine on symptom-limited exercise duration

Objective:

Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375-82.

MARISA ConclusioniNei pazienti con angina cronica, la

monoterapia con ranolazina è stato ben tollerato e l'aumento della performance dell’ esercizio fisico si è verificato durante tutto il suo intervallo di somministrazione a tutte le dosi studiate, senza effetti emodinamici clinicamente significativi.

Sicurezza / La tollerabilità è stata inversamente proporzionale alla dose

Adapted from Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1375-82.In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

CARISA overview

Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.

12 weeksFollow up:

Design:

Total exercise duration at trough

Ranolazine PR 750 mg or 1000 mg b.i.d. or placeboPatients received one of the following: - amlodipine 5 mg - atenolol 50 mg - diltiazem 180 mgSublingual nitrates were used as needed

N=823 with angina/ischaemia

Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group

Assess anti-anginal effects of ranolazine when added to standard anti-anginal therapy

Objective:

Primary outcome:

Treatment:

Population:

In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

CARISA results – angina frequency


Placebo + background therapy

750 mg b.i.d. ranolazine + background therapy

4.34.6



Mean number of angina attacks/wk at baseline

24% Reduction in angina frequency

0

1

2

3

43.3

2.5*

Mea

n n

um

ber

of

ang

ina

atta

cks/

wee

k at

12

wee

ks

Double-blind

5

* P<0.006




CARISA results – nitroglycerin use

Keating GM. Drugs 2008; 68 (17): 2483-2503Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16

0Double-blind

5

Mea

n n

itro

gly

ceri

n d

ose

s/w

eek

at 1

2 w

eeks

4

3

2

1

2.1*

3.1

32% Reduction in NTG use

*P<0.016

4.04.0

750 mg b.i.d. ranolazine

+ background therapy


Mean number of nitroglycerin doses/wk at baseline


No effect on Blood Pressure and Heart Rate

CARISA – haemodynamic data

Ranolazine 750 mg b.i.d.

Trough Peak

Standing SBP NS NS

Standing HR NS NS

End-exercise SBP NS NS

End-exercise HR -3.1 NS



ERICA Efficacy of Ranolazine

In Chronic Angina

6 weeks Double-blind treatment period:

Angina frequency vs placeboPrimary end-point:

1000 mg b.i.d. PR ranolazine or placebo

10 mg daily amlodipine

45% of patients used LAN (mean daily dose = 45 mg). Sublingual nitrates were used as needed

Treatment:

N=565 with angina (≥3 attacks per week)Population:

Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group

Design:

Assess the anti-anginal effects of ranolazine when added to 10 mg amlodipine daily

Objective:

Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.


ERICA Efficacy

Adapted from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.

Average weekly angina attacks over 6-week study period

P=0.028

5

0

1

2

3

4

Placebo+

Amlodipine 10 mg

Ranolazine1000 mg b.i.d.

+Amlodipine 10 mg

Mea

n n

um

ber

of

ang

ina

atta

cks

per

wee

k (t

rim

med

mea

n) 3.3

2.9

13%ReductionIn angina frequency


ERICA Efficacy

Modified from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.

Average weekly nitroglycerin use over 6-week study period

P=0.014

5

0

1

2

3

4

Placebo Ranolazine1000 mg b.i.d.

Mea

n n

um

ber

of

do

ses

per

wee

k (t

rim

med

mea

n)

2.68

2.03

24%ReductionIn NTG use


ERICA Hemodynamic Data

PlaceboRanolazine

1000 mg b.i.d.

Supine

Standing Supine Standing

HR (bpm) -1.6 -1.1 -2.0 -1.8

SBP (mm Hg) -1.7 -1.8 -2.0 -2.9

DBP (mm Hg) -0.6 -0.6 -1.0 -0.6

All p values NS

Mean changes from baseline at end of 6 weeks

Modified from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48(3):566-75


ROLE (Ranolazine Open Label Experience) Study Design

• Two-year open label program• 746 patients with severe functional impairment due to

coronary artery disease– Mean Duke treadmill score (DTS): −14.4

• Patients completed 1 of 2 randomized treadmill trials– MARISA or CARISA– Final visit of randomized trial could serve as the initial visit of ROLE

participation*

• Ranolazine titrated to optimal dosage• Other antianginal agents permitted

*Ranolazine was not immediately available for 406 patients who completed the CARISA study, resulting in an interruption in dosing between CARISA and ROLE averaging approximately 4 months.

Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1027–34

ObjectiveTo assess the safety and tolerability of extended release

ranolazine in patients with chronic stable angina pectoris who completed the MARISA or CARISA clinical trials and agreed to

participate in an extension program


ROLE conclusioni LA sicurezza a lungo termine e la tollerabilità della ranolazina nei

pazienti con angina cronica stabile appare favorevole

Nessuna indicazione di un aumento della mortalità cardiaca a lungo

termine rispetto alle popolazioni di riferimento

Complicanze elettrofisiologiche non sono state un elemento

determinante della sospensione del farmaco in studio

L’interruzione a causa di eventi avversi con ranolazina era più comune

nei pazienti più anziani

L'implicazione è che l'alto tasso di pazienti che hanno continuato il

trattamento in aperto con ranolazina riflette una percezione del

beneficio netto per i partecipanti allo studio ed i loro medici

Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1027–34.In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

American College of Cardiology56th Annual Scientific SessionNew Orleans (Louisiana), 24-27 marzo 2007

Studio MERLIN TIMI -36: la ranolazina non ha un ruolo nelle SCA, ma ha l’indicazione di prima scelta nell’angina stabile

lo studio MERLIN Timi-36 è stato condotto per valutare tre punti: -se la ranolazina abbia un ruolo nelle SCA -se abbia effetti di modifica nell’angina stabile-il suo profilo di sicurezza a lungo termine

lo studio ha risposto con successo ai dubbi circa la sicurezza della ranolazina, mostrando l’assenza di trend sfavorevoli in termini di morte o aritmie e suggerendo che, se un effetto c’è, è piuttosto in senso antiaritmico

Il ricercatore principale dello studio, il Dott. David Morrow (Brigham and Women's Hospital, Boston; USA)

Lo studio ha arruolato 6560 pazienti con una SCA senza sopraslivellamento ST trattati tutti con la terapia standard e randomizzati a ranolazina vs placebo.

La ranolazina veniva somministrata in infusione, con una dose di 200 mg nell’arco di un’ora, seguita da un’infusione di 80 mg/h fino a 96 ore. Si passava quindi al trattamento per via orale (1 g per due volte al giorno) per circa 12 mesi. I risultatil’assenza di differenze fra i due gruppi per quanto riguarda l’endpoint primario: costituito da morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e recidiva di ischemia.

A un’analisi ulteriore, è stato rilevato che il farmaco non aveva effetti sulla morte per cause cardiovascolari e sull’ infarto miocardico

non possiede proprietà di modifica della malattia

ma l’effetto antianginoso è stato confermato con una riduzione significativa delle recidive di ischemia

MERLIN: principali risultati di efficacia

*Endpoint primario

I risultati relativi alla sicurezza hanno documentato l’assenza di differenze fra i due gruppi in termini di decesso per tutte le cause e di morte improvvisa cardiaca. Inoltre, è stata documentata una riduzione clinicamente significativa delle aritmie all’Holter cardiaco.

Endpoint

Placebo (n=3281) Ranolazina (n=3279) Rapporto di rischio p

Morte CV/recidiva di ischemia* 23,5 21,8 0,92 0,11

Morte CV/IM 10,5 10,4 0,99 0,87

Recidiva di ischemia 16,1 13,9 0,87 0,030

MERLIN: principali risultati di sicurezza

* tachicardia ventricolare >3 battiti, tachicardia sopraventricolare >120 bpm, fibrillazione atriale di nuova comparsa, bradicardia <45 bpm, blocco cardiaco

completo o pausa >2,5 s

Endpoint

Placebo (n=3273) Ranolazina (n=3268) Rapporto di rischio p

Morte - tutte le cause (n. di pazienti) 175 172 0,99 0,91

Morte improvvisa cardiaca (n. di pazienti) 65 56 0,87 0,43

Aritmie sintomatiche documentate (n. di pazienti) 102 99 0,97 0,84

Aritmie clinicamente significative all’Holter* (% di pazienti)

83,1 73,1 0,89 <0,001

Questi risultati sostengono la sicurezza della ranolazina in una popolazione molto più ampia rispetto ai gruppi di pazienti studiati in precedenza.

i risultati dello studio supportano l’utilizzo della ranolazina nella malattia coronarica stabile

considerando che non è necessario l’utilizzo dell’angioplastica nei pazienti con una coronaropatia stabile

effettivamente la ranolazina sembra efficace quanto le PCI per questa indicazione.

S. Yusuf, Canada

MERLIN Baseline Characteristics

Ranolazine(n=3,279)

Age (yrs, median)Female (%)Diabetes (%)Prior MIPrior CHF

Placebo(n=3,281)

6434343416

6436343317

Sx to randomisation (hrs)NSTEMIST 1mm (%)TIMI risk score 4 (%)

Presentation

24513545

23513546

Enrolment October 2004 To May 2006 (9 lost to F/U)

Adapted from: Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83.

In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina, but not for patients with ACS

Efficacy and Safety of Ranolazine in patients with Chronic Angina: observations from the

randomized, double-blind, placebo-controlled MERLIN-TIMI 36

Wilson SR, Scirica BM, Murphy SA, Prokopczuk E,

Buros JL, Chaitman BR, Braunwald E, Morrow DA,

• Of the 6560 patients enrolled in the TIMI-36,

3565 patients (54%) had a history of prior chronic angina

• Median duration of follow-up was 350 days

Wilson S.R. et al.: J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516


MERLIN-TIMI 36Chronic Angina subgroup

RESULTS- Primary end point(CV death, MI or recurrent Ischemia)

Per

cen

tag

e (%

)

P = 0.017


i.v. 1,000 mg b.i.d. p.o.

29.4

25.2

23

24

25

26

27

28

29

30

Placebo (n = 1,776) Ranolazine (n = 1,789)

N = 3565 patients with ACS with a history of angina


RESULTS- Major end pointsP

erce

nta

ge

(%)

p=0.048

p=0.005

p=0.002


i.v. 1,000 mgb.i.d. p.o.

8.1

16.4

21.1

5.6

12.5

16.5

0

5

10

15

20

25

WorseningAngina

New anti-anginaltherapy

ReccurrentIschemia

Placebon = 1,776)

Ranolazinen = 1,789)




479 477

509 508

482

514

440

460

480

500

520

540

Total exerciseduration

Time to 1-mm ST-segment Depression

Time to onset ofangina

Sec

on

ds

Ranolazinen = 1,789

Placebon = 1,776p = 0.002


Ranolazina aumenta significativamente la ‘’ performance’’ dell’esercizio fisico

p = 0.003 p = 0.002

ETT Performance at 8 Months

i.v. 1,000 mgb.i.d. p.o.


Timmis AD, et al. Eur Heart J. 2006;27:42-48.

effetti antianginosi della Ranolazina nei

pazienti con diabete

**Background therapy:• Atenolol 50 mg (43%) or Amlodipine 5 mg (31%) or Diltiazem 180 mg (26%)• Antidiabetic drugs (100%)

Ranolazina significativa riduzione di

HbA1c nei pazienti con diabete e CAD

Placebo (n = 37)

Ranolazine 750 mg b.i.d. (n = 47)

-0.02%

-0.50%

Absolute Reduction in HbA1c From Baseline to Week 12*

Mean

Ch

an

ge F

rom

Baselin

e in

Hb

A1

c

(%)

p = 0.008

0.48% reduction*0.48% reduction*

*At baseline, mean HbA1c was 7.9% in patients receiving Ranolazine and 7.5% in patients receiving placebo.

Timmis AD, et al. Eur Heart J. 2006;27:42-48.

Gli obiettivi del trattamento farmacologico di angina pectoris stabile sono atti a migliorare la qualità della vita riducendo la severità e / o frequenza dei sintomi, e a migliorare la prognosi del paziente

6

4

2

04 8 120

Ranexa QoL

Est

imat

ed e

ffec

t o

f R

ano

lazi

ne

vs

pla

ceb

o (

95%

CI)

Follow-up Time (months)

* P ≤ 0.05

* **

Data modified from MERLIN -TIMI 36 trial: QoL evaluation vs placebo in the subgroup with previous chronic angina (Arnold S.V. et al.; Circulation 2008; 1: 107-115)

SAQ Quality of Life

Ranolazina ha mostrato un vantaggio significativo tra i pazienti con angina preliminare in termini di qualità di vita SAQ a 4, 8 e 12 mesi(Media stimata effetto della ranolazina rispetto al placebo nel tempo

2,7, P <0.001 a 12 mesi)


SAQ= Seattle Angina Questionnaire

Cattedra di Cardiologia,Università di Napoli ‘’Federico II’’

Documents

Transcript of Cattedra di Cardiologia,Università di Napoli ‘’Federico II’’