CASO CLINICO carcinoma

mammario ErbB2+ con M+ SNC

METASTASI CEREBRALI DA

CA MAMMELLA

• 10-30% delle pazienti con tumore mammario in fase avanzata

• Insorgono tardivamente nella storia naturale della malattia

• Sono associate con sopravvivenza a 1 o 2 anni del 20% e <2%

• La maggior parte dei pazienti muore a causa della progressione della malattia sistemica

Proprio perché le metastasi cerebrali sono eventi tardivi nel corso della malattia e la progressione delle sedi metastatiche non cerebrali sono la causa principale di morbidità e mortalità, lo sviluppo di nuovi approcci al trattamento di metastasi cerebrali non è stata considerata di alta priorità per lungo tempo

Tuttavia, il miglioramento del trattamento sistemico, ha determinato un allungamento della sopravvivenza, e quindi un incremento delle metastasi cerebrali, per le quali è ora imperativo la ricerca di un trattamento efficace

Lee SS et. Al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Oct

7,872 breast cancer patients

198 patients with solitary or multiple brain metastases

157 (79.2%) whole-brain radiation therapy (WBRT).

7 (3.6%) resection of solitary brain metastases

22 (11%) gamma-knife surgery

3 (1,5%) intrathecal chemotherapy (1.5%)

9 (4.6%) no treatment.

overall median survival = 5.6 months

median overall survival 5.4 months for patients treated with WBRT

14.9 months surgery or gamma-knife surgery only

2.1 months no treatment (P < 0.001).

HER-2

Nelle donne HER 2-positive il trattamento con Herceptin ha svelato una popolazione di pazienti in cui la malattia metastatica al CNS è di per sé causa di mortalità e morbidità.

HER-2

Le pazienti HER2+ sono biologicamente “predisposte” a sviluppare metastasi al SNC oppure è proprio l’elevata efficacia del trattamento con trastuzumab a smascherare, con l’aumento della sopravvivenza, le metastasi cerebrali, altrimenti silenti fino alla morte della paziente?

HER-2

Una analisi su 9524 pz con Ca mammario trattate

con chemioterapia adiuvante senza trastuzumab,

ha evidenziato che l’incidenza cumulativa di

metastasi cerebrali è del 6.8% nelle pazienti

HER2+ e del 3.5% nelle pz HER2- (P < 0.01).

Pestalozzi Ann Onc 2006

HER-2

Una analisi su 9524 pz con Ca mammario trattate

con chemioterapia adiuvante senza trastuzumab,

ha evidenziato che l’incidenza cumulativa di

metastasi cerebrali è del 6.8% nelle pazienti

HER2+ e del 3.5% nelle pz HER2- (P < 0.01).

I tumori HER2+ hanno una biologica predisposizione a

sviluppare metastasi cerebrali

HER-2

Le pazienti con Ca mammario avanzato HER2+ che ricevono regimi basati su trastuzumab in prima linea hanno mostrato aumentate incidenze di metastasi cerebrali, dal 28 al 43%

Bendell Cancer 2003 Wardley proc ASCO 2002 Heinrich proc ASCO 2003

HER-2

Nel gruppo di pazienti HER2-positive, le metastasi cerebrali avvengono malgrado un eccellente controllo della malattia sistemica, generando quello che viene definito

HER-2 PARADIGM

HER-2

HER-2 PARADIGM

La combinazione di un sottotipo di carcinoma della mammella che ha un alto potenziale di metastatizzare al cervello con un trattamento altamente efficace per questo sottotipo ma che non penetra nel cervello

HER-2

E’ stato dimostrato che trastuzumab non penetra bene attraverso la barriera ematoencefalica, persino in presenza di metastasi cerebrali con barriera rotta. La ratio fra siero/ liquido cerebrospinale è 420/1, arriva a 76/1 dopo radioterapia

Pestalozzi JCO 2000

CNS penetration of monoclonal antibodies vs small molecule inhibitors

Contessa JN, Hamstra DA, Mol. Pharmacology 2008;73:271-3

Small molecule

HER-2

Il cervello è un potenziale “santuario”

per le pazienti Her2+ trattate con

Trastuzumab

Pestalozzi JCO 2000

Caso clinico

Anni 44, pre-menopausa.

Nessuna familiarità.

Nessuna patologia di rilievo.

9/2003: diagnosi mammografica di neoplasia mammaria destra (3cm).

Biopsia: CDI, G3, ERneg, PgRneg, cErbB2: 3+

Stadiazione: M+ ossea sincrona D8 (scintigrafia ossea total-body + RMN).

Trastuzumab + Vinorelbina 25mg/m2 die1,8 per circa 6 mesi RT vertebra (30Gy) 5/2004: mastectomia radicale destra con ricostruzione (protesi) Istologia: CDI,G3,pT2(2,3cm)N1(3/41), Erneg PgRneg,cErbB2:3+ Prosegue Trastuzumab 21g.

2/2005: vertigini + ipostenia emisoma sinistro. RMN: lesione espansiva fronto-temporale destra. 2.3.2005: craniotomia con exeresi totale della lesione Istologia: metastasi di carcinoma mammario, ERneg, PgRneg, CerbB2:3+ (focalmente presente sui margini di resezione). Rx-torace neg; Ecografia epatica neg; scintigrafia ossea: modesto accumulo D8 (addensante) Prosegue Trastuzumab q21 RT encefalo (30Gy w.b.)

1/2006: comparsa di linfoadenopatia sovra-claveare destra (2cm)

2/2006 7/2006: Vinorelbina 25mg/mq settimanale (16 somministrazioni) + Trastuzumab q21 progressione linfonodale s.c.

7/2006 5/2007: Capecitabina 2000mg /mq +Trastuzumab q21

5/2007: progressione linfonodale s.c destra.

Inizia Gemcitabina 1000mg/mq settimanale + Trastuzumab q21, sospesa in 9/2007 per tossicità midollare.

10/2007:RT sovraclaveare destra (30Gy) con RP.

Prosegue solo Trastuzumab.

3/2008: rivalutazione di malattia RMN encefalo e TC rachide negative. Linfonodo sovraclaveare 1cm (stabile).

6/2008: progressione linfonodale sovra-claveare (3cm) inizia 5FU in infusione continua + Trastuzumab.

8/2008: ulteriore progressione linfonodale

inizia Paclitaxel/settimanale + prosegue Trastuzumab.

esegue 19 somministrazioni di Paclitaxel fino a 3/2009.

3/2009: progressione linfonodale + noduli sottocutanei regione latero-cervicale destra.

sospende Trastuzumab

inizia Epirubicina settimanale

9/2009: ulteriore progressione linfonodale e cutanea. Ago-biopsia linfonodo (CDI, Erneg,

PgRneg, cErbB2:3+).

10/2009: inizia Lapatinib 1250 mg + Capecitabina 2000mg/m2

Riduzione linfonodi s.c e dei noduli

cutanei.

Stabilità di malattia per 10 mesi

(8/2010)

Assenza di malattia cerebrale ed ossea

(> 5 anni)

E adesso?......

Conclusioni

Con il miglioramento della sopravvivenza Le

metastasi cerebrali costituiranno sempre di

più una sfida per l’oncologo

Opzioni di trattamento

• Radioterapia panencefalica (WBRT)

• Chirurgia

• Radiochirurgia stereotassica (SRS)

• Chemioterapia

• Modalità combinate

Obiettivi del trattamento

• Prevenire o ridurre i sintomi neurologici

• Migliorare la qualità di vita

• Prolungare la sopravvivenza