Marinella Mistrangelo

COES - Molinette - Torino

Torino 16 gennaio 2008

Carcinoma mammario e

Terapia ormonale neoadiuvante

Trattamento e Sopravvivenza nelle donne anziane

Bouchardy, JCO 2003

Ormonoterapia neoadiuvante:Selezione delle pazienti

Pazienti con elevata percentuale di recettori ormonali:

• Histoscore > 80 con > 30% ER-positive cells• Allred score 6-8

Le pazienti con elevata percentuale di recettori ormonali sono candidate a una minor risposta ai trattamenti

chemioterapici(pCR [pathological complete remission] = 5-10%)

Razionale per l’ormonoterapia

Primaria (esclusiva)• Pazienti anziane con controindicazioni maggiori alla

chirurgia ed alla chemioterapia

Laddove possibile, la chirurgia dovrebbe essere preferita alla radioterapia per un maggior controllo locale (Mauri, JNCI 2005)

Preoperatoria• Pazienti con controindicazioni maggiori alla

chemioterapia;• Chirurgia successiva

Tamoxifen

Trattamento neoadiuvante con TamoxifeneTrattamento neoadiuvante con Tamoxifene

• Studi di fase II in pazienti anziane: RR = 41-81%

• Due ampi studi randomizzati: (TAM vs SURGERY ⇒ TAM) :

Italian GRETA (Group for Research on Endocrine Therapy in the Elderly)

British CRC (Cancer Research Campaign)

Mustacchi, 1998 - Ellis, 2000

Ormonoterapia esclusiva?

GRETA (tumori piccoli)• Non differenze in termini di sopravvivenza

CRC (UK; tumori di > dimensioni)• Aumento della sopravvivenza con chirurgia +

tamoxifene

Pts < 75 anni: la chirurgia di prima istanza riduce la mortalità in modo significativo

(hazard ratio = 0.66)[Combined data from the GRETA and CRC trials –

ASCO 1998 ; abstr. 383]

Published Randomized Trial with TAM

36 mthsOS:P= ns

6% local14% distant

25% local8% distant

473TAM alone Vs S TAM

Mustacchi(Anticancer Res 1994)

34 mthsOS:

p= n.s

20.5% local35% local381ER

UNK.

TAM alone Vs optimal S

+TAM

Bates(Br J Surg 1991)

36 mthsOS:p= ns

23% local19% distant

43% local10% distant

135TAM alone Vs wedge

mastectomy

Robertson(Eur J Cancer 1992BMJ 1988)

36 mthsOS:p= ns

37.5% local18% distant

25% local13% distant

116TAM aloneVs Surgery

Gazet(Lancet 1988Eur J Surg Oncol 1994)

Follow upSurgeryfailure

TAMfailure

PtsDesignReference

Beresford, Canc. Treat. Rew. 2007

Published NON Randomized Trial with TAM

47% RR at 6 m.6% RC

47> 75 aa or 3-6 month TAM

Hoff

39% signif. Regress.

61> 4 cm operable12 w TAMAnderson, 1989-91

47% R tam60% R tam + Nan

51> 70 aaT alone vs T+nandrolone

Pain, 199033% RR43High operative riskTAM aloneFalk, 1989

17% RC - 47% RP27% SD

30Elderly or frail or refuse surgery

TAM aloneMargolese-Foster, 1989

40% RC28% RP

100Elderly (median 76 aa)

TAM aloneAllan, 1985Akhtar, 1991

27% RC34% RP

161> 70 aaTAM aloneBradbeer-Kyngdon, 1983

56% RC26% RP/SD

27Stage I/II elderlyTAM aloneHelleberg, 1982

27% RC - 21% RP 25% SD

67> 75 aa or frailTAM alonePreece, 1982

ResultsPtsPatientsDesignReference

Beresford, Canc. Treat. Rew. 2007

Anastrozolo

• Studio IMPACT

• Studio PROACT

Random

Anastrozole 113 Tamoxifen 108 Combination 109

Pretreatment surgical assessment

for Mastectomy or BCS*

Surgery

3 months

330 Intent to Treat patients

* Breast conserving surgery

IMIMmediate mediate -- PPreoperative reoperative AArimidex, Tamoxifen, rimidex, Tamoxifen, or or CCombined with ombined with TTamoxifen amoxifen (IMPACT)(IMPACT)

Smith IE. Et al. J Clin Oncol, 2005

≥ 2 cm

39%36%37%

0

10

20

30

40

50

A T C

OR

(%)

A v T: OR 1.05 (0.61, 1.81) A v T: OR 1.05 (0.61, 1.81) pp=0.87=0.87C v T: OR 1.15 (0.67, 2.00) C v T: OR 1.15 (0.67, 2.00) pp=0.61 =0.61

24%20%

28%

0

10

20

30

40

50

A T COR

(%)

A v T: OR 1.23 (0.65, 2.32) A v T: OR 1.23 (0.65, 2.32) pp=0.53=0.53C v T: OR 1.48 (0.79, 2.79) C v T: OR 1.48 (0.79, 2.79) pp=0.22=0.22

Clinical Ultrasound

Objective Response (%)Overall Population (330 Intent to Treat)

Smith IE. Et al. J Clin Oncol, 2005

Impr

ovem

ent

rate

(%)

A v T: OR 2.94 (1.11, 7.81) A v T: OR 2.94 (1.11, 7.81) pp=0.03 *=0.03 *C v T: OR 1.24 (0.44, 3.53) C v T: OR 1.24 (0.44, 3.53) pp=0.68=0.68

26%22%

46%

0

10

20

30

40

50

A T C

21/46 8/36 11/42

*some pts still opted for mastectomy

Conversion to Breast Conserving Surgery (%)

Smith IE. et al. J Clin Oncol, 2005

Callipe

r OR

(%)

31%22%

58%

0

10

20

30

40

50

60

70

A T CA v T: OR 4.90 (0.70, 34.30) A v T: OR 4.90 (0.70, 34.30) pp=0.09=0.09C v T: OR 1.56 (0.22, 11.09) C v T: OR 1.56 (0.22, 11.09) pp=0.66=0.66

7/12 2/9 4/13

Clinical Response (%) in HER2+ Tumours (34 out of 239 pts Treated Per Protocol)

Smith IE et al. J Clin Oncol, 2005

Percentage Ki67 Change (95% CI)from Baseline* During Treatment

Weeks

* Via transformation of geometric mean proportion of baseline

-100AnastrozoleTamoxifenCombination

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

02 12

A v T p=0.004A v T p<0.001

Ki67

Smith IE et al. J Clin Oncol, 2005

Relationship Between Ki67 Change and Objective Clinical Response

-100-90-80-70-60-50-40-30-20-10

0 Anastrozole Tamoxifen Combination All

Responders Non-responders

-100-90-80-70-60-50-40-30-20-10

0 Anastrozole Tamoxifen Combination All

2 Weeks 12 Weeks

p=0.655p=0.013

p=0.735 p=0.188p=0.771

p=0.194 p=0.157 p=0.106

Ki67

Ki67

Smith IE et al. J Clin Oncol, 2005

Conclusioni

Risposte Obiettive: Non differenze significative

Conversione a chirurgia conservativa: A > T = C

Risposte Obiettive in HER-2+: A > T = C

Modificazioni Ki-67: A >> T = C

- a 2 settimane correlano con la risposta clinica solo nel braccio con Tamoxifene.

- Nel braccio con anastrozolo le variazioni si dimostrano importanti anche nei non-responders: ... Il Ki-67 potrebbe essere considerato un end-point in grado di predire il beneficio dell’uso dell’anastrozolo anche nel setting adiuvante…

PROACT trial

PRe-Operative therapy with Anastrozole in Comparison with Tamoxifene

Tumori grandi operabili

Durata: 3 mesiPopolazione complessiva: 451 pts (ammessa la CT)

Sola ormonoterapia: 314 pts

Cataliotti L et al. Cancer, 2006

Objective Response Rate (ORR)O

RR (%

)

A v T: 1.24 (0.84, 1.83) p=0.29

Global population

39.535.4

0

10

20

30

40

50

60

Anastrozole (A) Tamoxifen (T)

90/228 79/2230

10

20

30

40

50

60

Anastrozol (A) Tamoxifen (T)O

RR (%

)

59/163

36.2

40/151

26.5

A v T: 1.57 (0.97, 2.55) p=0.07

Only hormonal therapy

Cataliotti L. et al. Cancer. 2006

A v T: 1.69 (1.01, 2.81) p =0.04

Surgical Improvement

30.8

43.0

0

10

20

30

40

50

60

61/142 37/120

Anastrozole (A) Tamoxifen (T)

% Surgical improvement

(inoperable at basal valuation:⇒ eligible to surgery)

Cataliotti L. et al. Cancer, 2006

Conclusioni

• L’Anastrozolo è un farmaco attivo anche nel setting neoadiuvante in donne in post-menopausa con recettori ormonali positivi

• L’Anastrozolo somministrato per 3 mesi riduce le dimensioni della massa tumorale e permette un trattamento chirurgico successivo anche in pazienti giudicate precedentemente inoperabili.

Letrozolo

DOUBLE BLIND RANDOMIZED STUDY OF PREOPERATIVE TAMOXIFEN VERSUS LETROZOLE (trial P024)

ER and/or PgR positivePostmenopausalNot eligible for breast conservation≥ 3 cm

TAMOXIFEN4 MONTHS

LETROZOLE4 MONTHS

SURGERY Treatment at investigators discretion

Objectives: Response rates by clinical measurementRates of breast conserving surgeryResponse rate by ultrasound and mammographySafety

Outcomes in O24

0

20

40

60

Clinical Mammography Ultrasound BreastConservation

Letrozole Tamoxifen

p<0.001p<0.001

35% 25% 34% 17% 45% 35%

% P

atient

s re

spon

ding

to

ther

apy

p=0.042p=0.042 p=0.022p=0.022

55% 36%

p<0.001p<0.001

O24: Response in ErbB1 and/or ErbB2 Positive Cancers

88

21

0

20

40

60

80

100

Letrozole Tamoxifen

%

0

10

20

30

40

50

Pre Tamoxifen Post Tamoxifen

Ki67 Changes With Tamoxifen or Letrozole in ER+, ErbB1, and/or ErbB2+ Breast Cancer

Perc

ent

Ki67

P=0.1595

Ellis et al: JCO, 2001.

0

10

20

30

40

50

Pre Letrozole Post Letrozole

P=0.0135

Conclusioni

• Il Letrozolo si dimostra superiore al tamoxifene nel setting neoadiuvante

• Il Letrozolo è più efficace del tamoxifene con un 60% RR e un 48% di casi ricondotti alla chirurgia conservativa (per i casi confermati ER/PgR+)

• Il Letrozolo è significativamente superiore al tamoxifene (88% vs 21%, p=0.0004) in pazienti con HER-2 +

• Il Letrozolo produce maggiori modificazioni dell’indice di proliferazione rispetto al tamoxifene

Exemestane

0

20

40

60

80

100

% P

atie

nts

Clinical Response Breast ConservingSurgery

Exemestane Tamoxifen

Neoadjuvant Exemestane vs Tamoxifen

76% 40%

p<0.05 p<0.05

Semiglazov et al, ASCO 2005. 151 pts

20%37%

Trials comparing AI with TAM

Semiglazov 2005

= 0.05= 0.05

40% RR20% BCS

76% RR37% BCS

151 postmER +

Exe vs Tam x 3 mth pre S

Exe study

Cataliotti,2006

= 0.07= 0.04

26.5% RR31% BCS

36.2% RR43% BCS

314 postmER e/o PgR + only ET

Ana vs TamPROACT

Smith, 2005

= 0.87

= 0.23

36% Cl.Res

31% BCS

37% Cl.Res

44% BCS

330 postmER e/o PgR

+

Ana vs Tam Vs A+T x 12 w.

IMPACT

Eiermann, 2001

< 0.00136% Cl.Res

55% Cl.Res

337 postmER e/o PgR

+

Let vs Tam x 4 mth pre S

Letrozole 024

Referencep-Value

TAMresults

AIresults

PTSDesignTrial

Beresford, Canc. Treat. Rew. 2007

Conclusioni

1. La terapia endocrina neoadiuvante è da considerarsi per il downstaging di tumori localmente avanzati e tumori operabili di grandi dimensioni.

• In seguito al trattamento, tumori mammari inoperabili ab initio spesso divengono resecabili e tumori inizialmente candidati alla mastectomia possono essere sottoposti con successo a terapia chirurgica conservativa.

• La terapia ormonale neoadiuvante è una valida opzione terapeutica non solo per pazienti con comorbilità tali da controindicare la chemioterapia ma può anche essere considerata un’alternativa alla chemioterapia in donne in postmenopausa con elevata espressione dei recettori ormonali.

• Fondamentale è la selezione delle pazienti per ottimizzare il trattamento neoadiuvante.

Conclusioni

Domande aperte…

AI si dimostrano superiori al TAM per:

• Risposte cliniche• Percentuale di chirurgia conservativa

AI sono più efficaci del TAM in:

• Tutti i tumori che hanno bassi livelli di ER+ e Erb-B1/2+

AI o TAM?

Domande aperte…

Durata

• I trials in neoadiuvante con gli AI prevedono il trattamento dei pazienti per 3-4 mesi al termine dei quali molti tumori hanno risposto in modo tale da poter essere sottoposti a chirurgia conservativa.

• La maggior parte delle pazienti responsive alla terapia a 3 mesi con letrozolo ottiene un’ulteriore riduzione del volume tumorale proseguendo con il trattamento fino a 12 mesi.

CR3 mesi 9.5%6 mesi 29%12 mesi 36%

Edinburgh experience (UK) ; Abstr. 405 - San Antonio 2004

Domande aperte…

Chemo-endocrino terapia?

La somministrazione concomitante diExemestane con basse dosi di chemioterapia (epirubicina o taxani) ha dimostrato un’elevata

attività citotossica in studi preclinici…

- Studi ongoing: GEPARDUOECTO II (± celecoxib) ‏

GEPARDUO

Doxorubicina 50 mg/mqDocetaxel 75 mg/mq

Ogni 2 settimane x 4 cicli± TAM

250 pts, T > 3 cm

pCR= 10.3% vs 9.1%

CT + OT o CT?

ECTO II

Chemioterapia +Concomitanti Inibitori dell’aromatasi

E.g.Exemestane

+ epirubicina o taxani± celecoxib

CT + OT o CT?

Il trattamento ormonale in

neoadiuvante può essere preso in

considerazione anche in donne in

premenopausa?

EORTC - 10963

Pre - or post - menopausal, Stage I or II operable,

ER + ve or unknown

FULVESTRANT IMSurgery between day 8 and 29

PLACEBO IM

- 3500 pts randomized…- Objective: 1 single fulvestrant can reduce development of mts

and improve DFS and OS ?

San Antonio 2007

# 23: Kuter I et al.

Fulvestrant 500 mg vs 250 mg: first results from NEWEST, a randomized, phase II neadjuvant trial in posmenopausal womwn with locally advanced, estrogen

receptor-positive breast cancer:

Schedula: - 250 mg ogni 28 giorni vs- 500 mg ogni 28 giorni (+ 500 mg al 14°giorno il primo mese)

Misurazione:- core biopsy T0-T4w chirurgia T16w

End Point I°: - riduzione del Ki 67 LI dopo 4 settimane

Fulvestrant 500 mg vs 250 mg: first results from NEWEST, a randomized, phase II neadjuvant trial in posmenopausal womwn with locally advanced, estrogen receptor-

positive breast cancer:

Pazienti: - 109 con 500 mg/month- 102 con 250 mg/month

Risultati:- Con 500 mg si ha una riduzione del Ki 67 LI e delle

dimensioni tumorali maggiore del 50% vs 250 mg- ORR cliniche a 16 settimane:

- 22% 500 mg - 20% 250 mg- ORR strumentali a 16 settimane:

- 36% 500 mg - 30% 250 mg

Tolleranza: sovrapponibile per entrambe le formulazioni

# 2066-poster 4006: Baselga J et al.

Phase II double-blind randomized trial of daily oral RAD 001 (everolimus) plus letrozole (LET) or placebo (P) plus LET

as neoadjuvant therapy for ER + breast cancer

RAD001 (Everolimus): inibitore del complesso mTOR (la sua attivazione induce resistenza all’endocrinoterapia)

Schedula: - LET 2.5 mg/d + RAD001 10 mg/d x 16 sett. vs- LET 2.5 mg/d + Placebo x 16 sett.

Misurazioni: - core biopsy T0-T1 (15 d) – chirurgia T16 w

End point I°: - OR clinica

Phase II double-blind randomized trial of daily oral RAD 001 (everolimus) plus letrozole (LET) or placebo (P) plus LET as neoadjuvant therapy for

ER + breast cancer

Pazienti: - 138 RAD001 + LET- 132 Placebo + LET

Risultati: - OR clinica: 68.1% RAD001 + LET RC: 13%- OR clinica: 59.1% Placebo + LET RC: 9.1%- OR strumentale (US): 58% vs 47%

Tolleranza: G3/4: 22% RAD001 + LET vs 3.8% P + LET- iperglicemia (7) - stomatiti (3) - fatigue (2)- polmoniti (3) - infezioni (3) - PLTpenia (2)- ipocalliemia (2) - ALT (2)

46.4% interruzioni x RAD001 + LET vs 18.9 P + LET

# 2087: Frassoldati A et al.

LET-LOB: Preoperative letrozole plus lapatinib or placebo in hormone-receptor positive HER2 negative operable

breast cancer. Preliminary report of activity and cardiac tolerability.

Schedula: - LET 2.5 mg/d + LAP 1500 mg/d x 6 months vs- LET 2.5 mg/d + P x 6 months

Misurazioni: - clinica e strumentale (US) all’inizio e dopo 3 e 6 mesi

End point I°: - OR cliniche e strumentali

LET-LOB: Preoperative letrozole plus lapatinib or placebo in hormone-receptor positive HER2 negative operable breast cancer. Preliminary

report of activity and cardiac tolerability.

Pazienti: - 26 di cui 15 valutabili per almeno 3 mesi di trattamento

Risultati: - RC (US): - 0% a 3 m - N.V. a 6 m- RP (US): - 30% a 3 m - 80% a 6 m

Tolleranza: - NON tossicità G3/4- NON tossicità cardiaca

Ongoing…

Studio ACOSOG Z1031:

Comparazione diretta fra:

- letrozolo- anastrozolo- exemestane