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UNIVERSITÀ DI PISA Dipartimento di Ricerca Traslazionale e Delle Nuove Tecnologie In Medicina E Chirurgia Corso di Laurea Magistrale a Ciclo Unico in Medicina e Chirurgia Tesi di Laurea “Caratterizzazione della tiroidite cronica autoimmune giovanile” Relatore: Candidata: Prof. Francesco Latrofa Valentina Verdiani Anno Accademico 2014-2015
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UNIVERSITÀ DI PISA
Dipartimento di Ricerca Traslazionale e Delle Nuove Tecnologie In Medicina E
Chirurgia
Corso di Laurea Magistrale a Ciclo Unico in Medicina e Chirurgia
Tesi di Laurea
“Caratterizzazione della tiroidite cronica
autoimmune giovanile”
Relatore: Candidata:
Prof. Francesco Latrofa Valentina Verdiani
Anno Accademico 2014-2015
2
INDICE
1. RIASSUNTO ..................................................................................................... 4
2. INTRODUZIONE ............................................................................................ 7
Tiroidite cronica autoimmune ................................................................................... 7
Epidemiologia ........................................................................................................... 7
Eziologia .................................................................................................................... 8
Patogenesi ............................................................................................................... 11
Meccanismi umorali .......................................................................................... 11
Meccanismi cellulo mediati ............................................................................... 16
Clinica ..................................................................................................................... 20
Diagnosi .................................................................................................................. 23
Autoanticorpi ..................................................................................................... 24
Ecografia ............................................................................................................. 26
Terapia .................................................................................................................... 28
3. SCOPO DELLA TESI .................................................................................. 30
4. MATERIALI E METODI ............................................................................ 31
Gruppo di studio ..................................................................................................... 31
Dosaggi di laboratorio ............................................................................................ 31
Ecografia ................................................................................................................. 32
Analisi statistica ...................................................................................................... 32
5. RISULTATI ..................................................................................................... 33
Autoanticorpi .......................................................................................................... 33
Ecogenicità .............................................................................................................. 33
TSH ......................................................................................................................... 33
3
Valore del TSH, ecogenicità e autoanticorpi ......................................................... 34
Stratificazione per età ............................................................................................. 35
7. CONCLUSIONI ............................................................................................. 46
8. INDICE FIGURE .......................................................................................... 47
9. BIBLIOGRAFIA ............................................................................................ 48
RINGRAZIAMENTI ............................................................................................... 59
4
1. RIASSUNTO
La TCA giovanile è la principale causa di ipotiroidismo acquisito nei
bambini e negli adolescenti che risiedono nelle zone non iodio carenti ed è
la forma più comune di tiroidite, con una prevalenza dell’1.2%. Le ragazze
sono interessate più frequentemente dei ragazzi, anche prima della pubertà.
L’età di presentazione più comune è l’adolescenza, ma la TCA giovanile può
presentarsi a qualsiasi età, anche se è molto rara nel primo anno di vita, e
aumenta dopo i 5 anni.
Il nostro studio retrospettivo aveva lo scopo di caratterizzare meglio
la TCA giovanile. Abbiamo valutato l’età di insorgenza, la presenza degli
autoanticorpi anti-tiroide, l’ipoecogenicità della tiroide e abbiamo cercato di
identificare la prima alterazione clinica a manifestarsi.
Abbiamo selezionato tutti i pazienti di età inferiore ai 14 anni che
avevano eseguito un prelievo per la valutazione degli AbTg e/o degli AbTPO
presso il laboratorio di Endocrinologia dal 2003 al 2013 nel sospetto di una
tireopatia autoimmune. Dopo aver escluso i soggetti con altre tireopatie e
quelli che avevano valori normali del TSH, tiroide normoecogena e
autoanticorpi negativi venivano selezionati 205 pazienti (M=81; F=124; anni
8,4 ± 3,3).
In ognuno di questi soggetti venivano valutati TSH, FT4, AbTg,
AbTPO, ecografia tiroidea ed eventuale terapia con levo-tiroxina.
Gli autoanticorpi erano entrambi negativi nel 54,6% dei soggetti e
entrambi positivi nel 30,7%. La positività isolata degli AbTg era presente nel
12,7% dei soggetti e quella degli AbTPO nel 2%. La ghiandola era
5
ipoecogena nel 53,3% dei bambini. Un valore di TSH superiore alla norma,
al momento della visita o all’anamnesi, era presente nel 53,2% dei soggetti.
In poco più della metà dei casi la negatività degli AbTg e degli AbTPO
si correlava con una ghiandola normoecogena. Al contrario la positività degli
autoanticorpi, più degli AbTPO che degli AbTg, si correlava con una
ghiandola ipoecogena, p<0,001 e p=0,024 rispettivamente.
Poco più del 50% dei soggetti con AbTg o AbTPO positivi avevano il
valore del TSH superiore alla norma. Allo stesso modo la metà dei soggetti
con ghiandola ipoecogena presentavano il TSH superiore alla norma.
Nessuno di questi parametri (positività degli AbTg, positività degli AbTPO
e ipoecogenicità) correlava più dell’altro con il valore superiore alla norma
del TSH.
Fino a 4 anni di età la percentuale di soggetti con TSH superiore alla
norma (“ipertireotropinemia isolata”) era elevata (>70%), mentre gli
autoanticorpi erano assenti in tutti e la ghiandola ipoecogena in pochi
soggetti. La percentuale dei soggetti con TSH superiore alla norma si
riduceva progressivamente nelle successive fasce di età. Gli autoanticorpi
cominciavano a comparire a partire dai 4 anni di età. Soprattutto nel gruppo
tra 4 e 6 anni la percentuale di bambini con AbTg positivi era maggiore di
quella con AbTPO positivi e anche se la percentuale di positività degli
AbTPO saliva progressivamente nelle fasce di età successive non superava
mai quella degli AbTg. Per quanto riguarda l’aspetto ipoecogeno della
tiroide questo compariva precocemente, nel gruppo tra 2 e 4 anni di età,
anche se in un numero molto limitato di soggetti, per poi aumentare
progressivamente nelle successive fasce di età. Dall’analisi di questi dati
emergeva una differenza significativa nella distribuzione per età sia del
valore del TSH superiore alla norma, sia della positività degli AbTg, sia di
6
quella degli AbTPO, come pure della ipoecogenicità: TSH (p=0,003), AbTg
(p<0,001), AbTPO (p<0,001), ipoecogenicità (p<0,001).
Questi risultati confermano che la TCA giovanile è estremamente rara
prima dei 4 anni di età. Quindi un rilievo del TSH superiore alla norma in
questa fascia d’età riconosce una causa diversa dalla TCA giovanile
(“ipertireotropinemia isolata”). Nella TCA giovanile gli AbTg si
positivizzano prima degli AbTPO, e una buona percentuale di soggetti
presenta positività solo per i primi. Pertanto, a differenza degli adulti, per la
diagnosi è essenziale il dosaggio degli AbTg in aggiunta a quello degli
AbTPO. Inoltre questi dati sostengono l’ipotesi che nello sviluppo
dell’autoimmunità tiroidea la risposta alla Tg preceda quella alla TPO. Il
valore dell’ecografia per la diagnosi di TCA giovanile resta dubbio.
7
2. INTRODUZIONE
Tiroidite cronica autoimmune
L’ ipotiroidismo autoimmune identifica quelle condizione nelle quali
si ha una perdita di funzione della tiroide causata dalla distruzione su base
autoimmune della ghiandola. La forma più comune di patologia autoimmune
della tiroide è la tiroidite cronica linfocitaria nelle sue varianti: con gozzo,
subatrofica, atrofica. Altre forme sono la tiroidite postpartum, la tiroidite
silente (o indolore), la tiroidite focale e la tiroidite di Riedel3. Con il termine
tiroidite di Hashimoto, in accordo con la definizione data da Hashimoto
Hakaru nel 19124, veniva indentificata la forma con gozzo, anche se
attualmente questo termine viene utilizzato come sinonimo di tiroidite
cronica autoimmune in tutte le sue varianti. Il processo autoimmune alla base
è simile nelle due varianti, con gozzo e atrofica, ed è ancora incerto se esse
siano due entità distinte oppure rappresentino i due estremi dello spettro di
distruzione autoimmune della tiroide.
Epidemiologia
La tiroidite cronica autoimmune (TCA) è la patologia autoimmune
organo-specifica più frequente ed è la più comune causa di ipotiroidismo
spontaneo sia negli adulti che nei bambini5 (TCA giovanile) nelle aree non
iodio carenti. Nell’adulto la sua incidenza è di 0,3-1,5 casi/1000/anno6 ed è
influenzata dall’età, dal sesso e dall’ambiente. È più comune nelle donne7-9
e la sua prevalenza aumenta con l’età7. La popolazione giapponese è
8
maggiormente colpita, probabilmente come conseguenza di fattori genetici
e dell’esposizione cronica a una dieta ad alto contenuto di iodio.
Nei bambini e adolescenti la TCA giovanile è ritenuta la causa di circa
la metà dei casi di “gozzo eutiroideo”10 ed è la tiroidite più comune
nell’infanzia11. La sua prevalenza è dell’1,2%10. Sembra essere più frequente
in Nord America e in Giappone, con una netta prevalenza nel sesso
femminile12, anche prima della pubertà13. Il rapporto femmine maschi è di
circa 5:114-16. L’età di presentazione più comune è l’adolescenza, ma la TCA
può presentarsi a qualsiasi età, anche se è molto rara nei bambini al di sotto
di un anno17, e l’incidenza aumenta dopo i 5 anni3. Ci sono ancora numerose
controversie sulla evoluzione della TCA giovanile18.
Va sottolineato come la definizione di “giovanile” per la TCA non è
univoca. Infatti alcuni studi includono soggetti fino a 18 anni10,19, altri da 12
a 19 anni8, altri fino a 22 anni5, mentre negli studi di Radetti et al20,21, così
come in altri12,14, l’età media dei soggetti studiati era di circa 10 anni.
Eziologia
L’ eziopatogenesi è sicuramente multifattoriale con il contributo di
fattori genetici, costituzionali e ambientali22 .
La genetica sembra essere il fattore eziopatogenetico predominante
nella TCA giovanile. Infatti nelle famiglie dei bambini e adolescenti affetti
c’è un’alta percentuale di soggetti con titolo elevato degli AbTPO23,24, e la
prevalenza degli AbTPO è elevata tanto nelle femmine quanto nei maschi25.
La predisposizione genetica alla sviluppo della TCA è stata
confermata da studi epidemiologici che mostrano che la prevalenza della
TCA è più alta in alcune famiglie, che la prevalenza degli autoanticorpi è più
9
alta nei parenti di primo grado dei pazienti con TCA, e che c’è un alto tasso
di correlazione nei gemelli26. Un’ aumentata frequenza di HLA-DR3, di DR4
e di DR5 è stata segnalata nei pazienti con TCA di razza caucasica27. È stato
dimostrato che la sostituzione di aminoacidi nel gene della Tg può interferire
con l’HLA-DR3 conferendo la suscettibilità allo sviluppo della patologia
autoimmune tiroidea sia nei topi che negli uomini28. Questi polimorfismi
genetici della Tg possono predisporre allo sviluppo della TCA in vario modo,
ad esempio rendendo la molecola più immunogenica o favorendo
l’interazione con l’HLA di classe II28. Anche polimorfismi di CTLA-4,
proteina coinvolta nell’arresto della risposta immunitaria, sono stati associati
alla TCA29. I geni finora identificati conferiscono un basso livello di rischio
di sviluppo della TCA, pertanto è stato ipotizzato che la predisposizione
genetica è complessa e coinvolge numerosi geni con bassa penetranza30.
Inoltre diversi background genetici, probabilmente con meccanismi ereditari
diversi, possono determinare lo stesso fenotipo31. Una maggiore prevalenza
della TCA è stata segnalata anche in alcune anomalie cromosomiche, come
la sindrome di Turner32 e la sindrome di Down33,34.
Tra i fattori endogeni, non genetici, che svolgono un ruolo nella TCA
ci sono gli ormoni sessuali35,36, i glucocorticoidi37 ed il basso peso alla
nascita38.
Per quanto riguarda i fattori ambientali coinvolti nella patogenesi della
TCA quelli più importanti sono gli agenti infettivi, lo iodio, il trattamento
con alcuni farmaci (amiodarone, interferone(IFN) - α, interleuchina(IL) -2,
e GM-CSF) e le radiazione ionizzanti3.
Lo iodio svolge un ruolo particolare nello sviluppo della TCA. Dopo
l’introduzione dei programmi di iodio profilassi nelle regioni iodio carenti,
è stato segnalato un aumento della prevalenza degli autoanticorpi, soprattutto
10
degli AbTg39, dell’infiltrato linfocitario della tiroide e delle patologie
autoimmuni tiroidee in generale40. Questi dati sono stati confermati nello
studio che ha valutato il follow up degli abitanti di Pescopagano 15 anni dopo
l’introduzione della iodio profilassi. Questo studio ha dimostrato che
l’aumento dell’escrezione urinaria di iodio è associato ad un aumento degli
autoanticorpi circolanti e dell’ipotiroidismo, in particolare della forma
subclinica.41 È stato inoltre dimostrato che i pazienti con TCA che vengono
trattati con iodio hanno una maggior probabilità di sviluppare un
ipotiroidismo clinico. L’assunzione di iodio modifica l’incidenza
dell’ipotiroidismo come conseguenza sia di un’azione diretta sulla funzione
tiroidea, sia di uno stimolo all’autoimmunità42. Il meccanismo con cui lo
iodio determina una caduta della tolleranza immunologica nei confronti degli
antigeni tiroidei, in particolare della tireoglobulina, sono stati spiegati in un
recente studio in cui si dimostra che lo iodio smaschera degli epitopi criptici
della Tg aumentandone l’antigenicità. Questo evento, in soggetti
geneticamente predisposti, potrebbe indurre l’autoimmunità tiroidea.
L’effetto dello iodio è correlato con le caratteristiche intrinseche della Tg,
pertanto ogni livello di iodio modifica l’espressione delle patologie tiroidee.
Le manifestazioni cliniche che risultano dalla reazione autoimmune indotta
dallo iodio, in soggetti geneticamente predisposti, possono variare da un
fenotipo lieve di TCA in cui si ritrovano solo bassi livelli sierici di
autoanticorpi, in particolare degli AbTg, a forme più avanzate, caratterizzate
da alti livelli di AbTg e AbTPO e infiltrazione linfocitaria della tiroide, e
infine all’ipotiroidismo43.
11
Patogenesi
Nella patogenesi della TCA sia l’autoimmunità umorale che quella
cellulo-mediata hanno un ruolo importante. Una serie di fattori endogeni,
ambientali e genetici interagiscono tra loro portando all’attivazione di cellule
T autoreattive e, eventualmente, all’ipotiroidismo determinando
infiammazione e distruzione immuno-mediata del tessuto tiroideo. In questo
processo sono coinvolti numerosi meccanismi3.
Meccanismi umorali
I tre antigeni tiroidei principali contro cui si attiva l’autoimmunità
sono la tireoglobulina (Tg), la tireoperossidasi (TPO) e il recettore del TSH
(TSH-R) (Figura 1).
I meccanismi umorali dell’autoimmunità si manifestano attraverso la
produzione di autoanticorpi, principalmente di classe IgG, diretti contro
questi antigeni44. Sono stati descritti anche AbTg e AbTPO di classe IgA45.
Il fatto che nello stesso paziente questi autoanticorpi si presentino con una
notevole varietà sia delle catene pesanti che della catene leggere, e che siano
presenti diversi geni codificanti per le catene pesanti, le catene leggere e la
regione V degli AbTg e AbTPO46 sta ad indicare che molto probabilmente
nella TCA avviene una stimolazione policlonale dei linfociti B. Per la
produzione di questi autoanticorpi è fondamentale il continuo stimolo
antigenico da parte degli antigeni tiroidei47.
12
Figura 1
Figura 1- Caratteristiche degli autoantigeni tiroidei che possono contribuire alla loro immunogenicità. 2
La tireoglobulina (Tg), precursore degli ormoni tiroidei, viene
internalizzata dai tireociti e successivamente degradata con la liberazione
degli ormoni tiroidei in essa contenuti. Tuttavia una modesta quantità di Tg
viene rilasciata in circolo dove è accessibile alle cellule immunocompetenti.
L’immunizzazione con Tg di ceppi di topi suscettibili determina lo sviluppo
di una tiroidite negli animali, indicando che la Tg può comportarsi come un
autoantigene patogenetico48.
Modificazioni post-trascrizionali quale iodazione43 e glicosilazione49,
possano giocare un ruolo nell’antigenicità50.
Gli AbTg sono stati i primi autoanticorpi descritti da Roitt nel 1956 51.
Gli AbTg non possono fissare il complemento, ma possono formare
complessi immuni lungo la membrana basale dei follicoli tiroidei, inducendo
13
l'attacco del complemento ed il rilascio successivo di molecole pro-
infiammatorie. Attraverso il legame con il recettore per la porzione Fc delle
immunoglobuline presente sulle cellule NK, gli AbTg, come anche gli
AbTPO, possono attivare il meccanismo della citotossicità cellula-mediata
anticorpo dipendente (ADCC), ma l'importanza di questo meccanismo nella
TCA è poco chiaro52.
È stato ipotizzato che la tolleranza immunitaria dei linfociti B venga
persa prima nei confronti della Tg e successivamente della TPO, quindi la
produzione degli AbTg potrebbe essere il momento iniziale nello sviluppo
dell’autoimmunità tiroidea. Nello studio di Chen et al1 si dimostra che nei
topi immunizzati gli AbTg si positivizzano prima degli AbTPO, e inoltre che
nei sieri di 4 famiglie con un soggetto affetto da TCA giovanile si riscontra
una maggior prevalenza degli AbTg nei soggetti giovani, mentre in coloro
che avevano entrambi gli autoanticorpi gli AbTPO avevano un titolo molto
più elevato (Figura 2 A-B). Questa ipotesi è in accordo con alcuni, ma non con
tutti i dati biochimici, genetici e immunologici presenti su questi antigeni.
Da un lato i peptidi della Tg sono gli unici ad essere stati ritrovati da un
eluizione di complessi di immuno-istocompatibilità purificati presenti nel
tessuto tiroideo53. Inoltre polimorfismi della Tg (e non della TPO) insieme
all’HLA-DR conferiscono la suscettibilità allo sviluppo di tireopatie
autoimmuni50,54. Dall’altro lato la tolleranza immunitaria centrale nei
confronti della Tg dovrebbe essere maggiore di quella nei confronti della
TPO, dato che la Tg è maggiormente espressa a livello timico55. Anche la
tolleranza dei linfociti B dovrebbe essere maggiore nei confronti della Tg
dato che questa è riscontrabile nel siero56, a differenza della TPO57. Quindi
per lo sviluppo dell’autoimmunità tiroidea sembra essere meno importante
la tolleranza immunitaria centrale rispetto all’immunogenicità dell’antigene
14
unito ai polimorfismi genetici, che conferiscono la predisposizione genetica
allo sviluppo della malattia (Figura 2C).2
Figura 2
La tireoperossidasi (TPO)58 è espressa sulla superficie dei tireociti,
dove è coinvolta nella iodazione della Tg44. Gli epitopi riconosciuti dagli
anticorpi sono costanti nello stesso paziente, suggerendo che siano
determinati geneticamente59.
Gli AbTPO sono una delle principali caratteristiche della TCA. È stato
visto che gli AbTPO in vitro hanno un effetto citotossico, legando la TPO
espressa sulla membrana dei tireociti attivano il complemento determinando
così il danno cellulare60. La citotossicità degli AbTPO non è correlata con la
loro concentrazione60, ed è stata dimostrata solo per la sottoclasse IgG1,
almeno in vitro61. In vivo però la TPO è espressa solo sulla membrana interna
Figura 2- Sviluppo spontaneo degli autoanticorpi tiroidei: A- nei topi NOD.H2h4, B- negli umani con TCA giovanile; da Chen et al. 1 C- previsioni e osservazioni per lo sviluppo degli autoanticorpi tiroidei a confronto 2.
15
al follicolo e non è quindi accessibile agli autoanticorpi circolanti. Per questo
è stato ipotizzato che l’effetto citotossico di questi autoanticorpi sia un
effetto secondario alla distruzione dei follicoli da parte dei linfociti T
autoreattivi62. Infatti il passaggio transplacentare di questi autoanticorpi non
determina distruzione della tiroide nel feto, e i bambini nascono con una
tiroide perfettamente normale63. Quindi è stato ipotizzato un ruolo
predominante nella patogenesi della TCA dell’immunità cellulo mediata64.
Nonostante questo, studi autoptici forniscono una forte evidenza che siano
gli AbTPO ad essere correlati all’infiltrazione linfocitaria della ghiandola,
anche in assenza di una malattia clinicamente manifesta65 e sempre gli
AbTPO (e non gli AbTg) secondo studi epidemiologici sarebbero correlati
direttamente con lo di sviluppo dell’ipotiroidismo8,9. Inoltre, secondo alcuni
autori, avrebbero anche un’azione diretta nei confronti della TPO andando a
inibire la sua funzione66. Questa funzione però non è stata confermata da altri
studi67,68.
Il recettore del TSH (TSH-R) è un membro della famiglia dei recettori
accoppiati alle proteine G69. Questi recettori sono caratterizzati dalla
presenza di 7 segmenti transmebrana, collegati da 3 anse extracellulari e 3
intracellulari, la porzione N-terminale extracellulare e una coda C-terminale
intracitoplasmatica3.
Gli anticorpi diretti contro il recettore del TSH (TSH-receptor
antibody, TRAb) sono una famiglia funzionalmente eterogenea di
autoanticorpi dotati di attività stimolante o inibente la funzione tiroidea70. I
TRAb capaci di stimolare la funzione tiroidea (thyroid stimulating antibody,
TSAb) sono responsabili dell'ipertiroidismo nel morbo di Basedow. I più rari
TRAb con azione inibente la funzione ed il trofismo tiroideo (TSH-blocking
16
antibody, TBAb) contribuiscono alla patogenesi dell'ipotiroidismo nella
tiroidite di Hashimoto e nella tiroidite atrofica. I TBAb sono presenti nel
20% dei soggetti con ipotiroidismo autoimmune, si ritrovano soprattutto
nella forma atrofica e il loro passaggio transplacentare può produrre
ipotiroidismo neonatale transitorio. In rari casi i pazienti possono presentare
entrambe le tipologie di TRAb e conseguentemente l’attività tiroidea può
oscillare tra l’ipertiroidismo e l’ipotiroidismo71.
Meccanismi cellulo mediati
L’ipotesi iniziale che la patogenesi fosse dovuta agli autoanticorpi72 è
stata messa in dubbio da studi che hanno dimostrato che questi non hanno
alcun effetto sulle colture monostrato di cellule tiroidee non pretrattate con
tripsina62. Quindi è diventato chiaro che gli autoanticorpi non sono un fattore
fondamentale nella patogenesi della TCA. Roitt et al62 hanno suggerito che
gli autoanticorpi potessero agire solo su cellule già danneggiate, e che questo
danno potesse essere causato da cellule linfoidi sensibilizzate infiltranti la
tiroide. Il ruolo centrale dei linfociti T nell’indurre la TCA è stato confermato
da uno studio condotto su topi transgenici incapaci di produrre autoanticorpi
in cui era comunque possibile indurre un ipotiroidismo associato alle
classiche modificazioni istologiche e all’infiltrato linfocitario tiroideo
presenti nella TCA73.
Dopo la stimolazione antigenica, i linfociti T CD4 possono
differenziarsi in due sotto-popolazioni74: Th1 e Th2. Le cellule Th1
secernono Il-2, IFN-γ a TNF-α, regolano la risposta immunitaria cellulo
mediata e attivano i linfociti citotossici. Le cellule Th2 secernono
principalmente IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 e attivano la produzione di anticorpi
da parte dei linfociti B.
17
I linfociti T CD4 riconoscono l’antigene presentato in associazione
con molecole HLA di classe II espresse sulla superficie delle cellule
presentanti l’antigene (APCs). Il complesso antigene-HLA presente
sull’APC interagisce con il recettore dei linfociti T (TCR). Per indurre
l’attivazione dei linfociti T a questo primo segnale deve essere associato un
secondo stimolo, il più efficace è il legame della molecola “co-stimolatoria”
B7, presente sulle APCs, con il CD28, espresso sulla membrana dei linfociti
T. Sui linfociti T attivati viene espressa anche la molecola cytolytic T
lymphocyte associated antigen-4 (CTLA-4) che compete con il CD28 per il
legame con B7 inducendo anergia75. La proteina CTLA-4 quindi è coinvolta
nell’arresto della risposta immunitaria. Polimorfismi di questa proteina sono
stati associati a patologie autoimmuni ed in particolare alla TCA29.
I linfociti T citotossici svolgono un ruolo diretto nel danno cellulare,
attraverso il rilascio di mediatori citolitici solubili, come le perforine76. Altro
meccanismo coinvolto nel danno cellulare nella TCA è quello costituito da
FAS-FAS-ligando77, che induce l’apoptosi.
18
Figura 3
Figura 3- Rappresentazione schematica dei meccanismi immunitari coinvolti nella patogenesi delle malattie autoimmuni tiroidee.
Fattori Ambientali Fattori Genetici e
Costituzionali
Danno tiroideo e rilascio di auto-antigeni (Ag)
Presentazione degli Ag dalle APCs
Attivazione dei linfociti T CD4+
Risposta prevalente Th1 Risposta prevalente Th2
Attivazione Linfociti citotossici
Attivazione Linfociti B
Produzione di Ab
TgAb, TPOAb TRAb
Interazione B7 – CD28 Interazione B7 – CTLA-4
Anergia
Danno tireociti
Tiroidite Cronica Autoimmune Morbo di Basedow
TSHBAb TSAb
Il-2; IFN-γ; TNF-β IL-4; IL-10; IL-13
19
Anatomia patologica
Le alterazioni macroscopiche presenti nei pazienti con TCA sono
variabili e vanno dalla presenza di una ghiandola aumentata di volume nella
tiroidite di Hashimoto propriamente detta, alla riduzione di volume nella
forma atrofica. Da un punto di vista istologico78 la TCA è caratterizzata da
una distruzione dei follicoli tiroidei, dalla presenza di un infiltrato
linfocitario più o meno marcato e da fibrosi (Figura 4). I tireociti appaiono
ingranditi ed assumano una colorazione acidofila (cellule di Hürthle o
Askanazy). L’infiltrato linfocitario, costituito sia da cellule B che T79,80, può
essere diffuso e può organizzarsi in modo da formare veri e propri follicoli
linfatici. Questi processi coinvolgono solitamente l’intera ghiandola, ma
possono anche essere focali (tiroidite focale). La fibrosi è più abbondante
nella forma atrofica81.
Figura 4
Figura 4- Caratteristiche istologiche della tiroidite cronica autoimmune con infiltrato linfocitario diffuso.
20
Clinica
La presentazione clinica della TCA è variabile. Quando
l’ipotiroidismo acquisito autoimmune insorge precocemente, intorno ai sei
mesi di vita, i segni e i sintomi sono simili a quelli di bambini con
ipotiroidismo congenito sfuggiti allo screening17. Un segno inziale
dell’ipotiroidismo nei bambini può essere una crescita inferiore alla norma.
Nei bambini più grandi e negli adolescenti i sintomi sono simili a quelli
dell’adulto3. Frequentemente però sia gli adulti che i bambini affetti da TCA
sono completamente asintomatici e i motivi per cui vengono fatti
accertamenti sulla funzione tiroidea possono essere la familiarità o il
riscontro di una funzione tiroidea alterata nel corso di altre indagini14.
Sul piano clinico la tiroidite di Hashimoto è caratterizzata dalla
presenza di un gozzo di consistenza gommosa alla palpazione13, che
raramente può raggiungere dimensioni tali da determinare sintomi da
compressione (disfagia, dispnea e/o sensazione di “ingombro” al livello del
collo). Il gozzo può rimanere stazionario o ridursi gradualmente nel tempo.
Spesso i pazienti presentano una normale funzione tiroidea al momento della
diagnosi e nel corso di mesi o anni si può assistere alla graduale evoluzione
verso l’ipotiroidismo.
Nella variante atrofica di TCA, la tiroide non è palpabile e i pazienti
presentano spesso un ipotiroidismo clinico o subclinico già alla diagnosi.
Questa forma di tiroidite è inoltre responsabile del mixedema idiopatico
dell’adulto, una forma oggi molto rara di ipotiroidismo grave che può
presentarsi in soggetti, spesso donne anziane, in cui l’ipotiroidismo è rimasto
a lungo misconosciuto.
21
Nelle forme giovanili si possono distinguere, come nell’adulto, sia la
variante con gozzo (tiroidite di Hashimoto) sia la forma atrofica17. La forma
atrofica sembra essere più comune nei bambini, la variante con gozzo negli
adolescenti. La TCA può manifestarsi da sola o può essere associata ad altre
malattie autoimmuni, in particolare al diabete mellito di tipo1. Infatti nei
pazienti affetti da TCA si possono ritrovare autoanticorpi diretti contro la
corteccia surrenale (1-2%), le cellule parietali gastriche (10-30%), le cellule
delle isole pancreatiche (1-3%), il fattore intrinseco (1%), il DNA, le IgG o
i fosfolipidi82. La combinazione della TCA con altre malattie autoimmuni
organo specifiche è denominata Sindrome Polighiandolare Autoimmune
(APS)13.
Nella storia naturale della TCA la positività dei marker di
autoimmunità tiroidea è il primo evento e può precedere anche di molti anni
l’insorgenza dell’ipotiroidismo. Al momento della diagnosi la TCA si può
associare all’eutiroidismo, più frequentemente, all’ipotiroidismo subclinico,
all’ipotiroidismo clinico, ma anche alla più rara tireotossicosi
(Hashitossicosi)83,84. Numerosi studi12,85,86 hanno dimostrato che la TCA
giovanile si associa più tipicamente all’eutiroidismo al momento della
diagnosi. I fattori principali che influenzano lo stato della funzionalità
tiroidea al momento della diagnosi sono l’età, i disordini cromosomici, altre
patologie autoimmuni e fattori ambientali. In particolare sembrano essere
correlati ad una maggiore disfunzione tiroidea le forme più precoci3 e quelle
associate ad alcune sindromi cromosomiche come la sindrome di Down o la
sindrome di Turner. Alcune patologie autoimmuni sembrano invece ridurre
il rischio di disfunzione tiroidea85,87.
Il rilievo occasionale di un TSH superiore alla norma associato alla
presenza del gozzo può essere la prima manifestazione clinica
dell’ipotiroidismo indotto dalla TCA. In presenza di un valore del TSH
22
superiore alla norma, il dosaggio degli ormoni tiroidei (in particolare della
FT4) permette di distinguere l’ipotiroidismo subclinico (ormoni tiroidei
normali) da quello clinico (ormoni tiroidei ridotti).
La positività degli AbTPO e il TSH superiore alla norma sembrano
essere i fattori più importanti nel prevedere la progressione verso
l’ipotiroidismo clinico negli adulti8,9, infatti in presenza di entrambi questi
fattori la progressione è del 5% per anno88. In un recente studio il valore di
TSH superiore alla norma sembra essere un fattore di rischio molto più forte
rispetto alla positività per gli AbTPO89. Anche l’ipoecogenicità della tiroide
all’ecografia permette di indentificare quei soggetti che sono a rischio di
progressione verso l’ipotiroidismo clinico90.
Anche la TCA giovanile è caratterizzata dalla tendenza a progredire
verso l’ipotiroidismo clinico. La presenza del gozzo e degli AbTg elevati al
momento della diagnosi, insieme al progressivo aumento sia degli AbTPO
che del valore del TSH superiore alla norma possono essere considerati come
fattori predittivi della progressione verso l’ipotiroidismo20. Il valore del TSH
superiore alla norma sembra essere, come per gli adulti89, il fattore predittivo
più importante21. Secondo una studio condotto da Fava et al91 anche
l’ecografia, come negli adulti90, potrebbe essere un mezzo per identificare
quei soggetti che sono a maggior rischio di progredire verso un ipotiroidismo
clinicamente manifesto.
Raramente si osserva l’evoluzione da ipotiroidismo a tireotossicosi
(Hashitossicosi). Tale fenomeno è dovuto a processi di distruzione dei
follicoli tiroidei causati da meccanismi immunitari, con rapida dismissione
in circolo di ormoni tiroidei immagazzinati nella ghiandola con conseguente
tireotossicosi transitoria. Infine, è rara l’evoluzione della TCA verso il morbo
di Basedow 92. Secondo un recente studio, in almeno il 3,7% dei bambini e
23
adolescenti con Morbo di Basedow, l'insorgenza di ipertiroidismo può essere
preceduta da una diagnosi TCA giovanile, sia con ipotiroidismo che con
eutiroidismo93. Un meccanismo che potrebbe essere ipotizzato per tenere
conto del cambiamento della TCA a morbo di Basedow è l'alterazione
nell'attività biologica dei TRAb da anticorpi prevalentemente tiroide-
bloccanti, durante la fase di ipotiroidismo, ad anticorpi stimolanti la tiroide
quando si manifesta l’ipertiroidismo94.
Diagnosi
La diagnosi di TCA si basa sulla presenza degli autoanticorpi (AbTg
e AbTPO) e sull’aspetto ipoecogeno della tiroide all’ecografia. Questi due
marcatori permettono di differenziare la forma autoimmune da altre forme
di ipotiroidismo95. Negli adulti ci possono essere anche rari casi di
ipertireotropinemia isolata, (valori di TSH superiori alla norma con normali
livelli degli ormoni tiroidei e normoecogenicità della tiroide). Questo quadro
può essere dovuto a mutazioni che inattivano parzialmente il recettore del
TSH, a resistenza agli ormoni tiroidei (sindrome di Refetoff) o a altri
difetti96. Alcuni casi di ipertireotropinemia isolata sono stati recentemente
associati alla presenza di autoanticorpi eterofili diretti contro il TSH che
formano nel siero macrocomplessi, definiti macroTSH, che sono
difficilmente eliminabili, biologicamente non attivi, ma che vengono rilevati
con le tecniche di dosaggio del TSH97,98. Soprattutto nei bambini è comune
il rilievo di una ipertireotropinemia isolata di incerto significato clinico.
Spesso sono forme di ipotiroidismo congenito insorte tardivamente e
sfuggite allo screening neonatale. Ci possono essere anche forme di
disgenesia tiroidea, come una ghiandola ectopica, o difetti congeniti nella
catena di sintesi degli ormoni tiroidei99. È stato dimostrato che il riscontro di
24
un’ipertireotropinemia isolata è più frequente nei bambini prematuri100 e in
coloro che sono nati da tecniche di fecondazione assistita101.
Un’altra diagnosi differenziale importante è con l’ipertireotropinemia
associata all’obesità, condizione sempre più frequente. Oltre all’aumento del
TSH in questi soggetti si ritrova anche l’ipoecogenicità della tiroide, dovuta
dalla presenza di abbondante tessuto adiposo a livello del collo102, che
complica la diagnosi differenziale102-104.
Autoanticorpi
La presenza di AbTg e AbTPO è estremamente frequente nella TCA
degli adulti, infatti gli AbTPO si ritrovano in circa il 90% dei pazienti105 e
gli AbTg nel 70% circa106. Non è infrequente trovare elevati valori degli
AbTPO con gli AbTg negativi, mentre il rilievo contrario è molto raro
nell’adulto8. Per questo gli AbTg spesso vengono dosati solo nel sospetto di
TCA quando gli AbTPO sono negativi. Nelle forme giovanili di TCA invece
gli autoanticorpi anti-tiroide sono più frequentemente negativi o a più basso
titolo107. Bassi titoli di AbTg e AbTPO si possono ritrovare anche nei
soggetti affetti da patologie tiroidee non autoimmuni, come il gozzo
multinodulare e il carcinoma papillare della tiroide, e anche in soggetti sani.
Dallo studio NHANESIII8 è emerso che nella popolazione generale la
positività degli AbTPO è del 13±0,4% e quella degli AbTg è dell’11,5±0,5%.
La percentuale è più elevata nel sesso femminile e aumenta con l’età. Anche
nella popolazione esente da malattia è riscontrabile una certa percentuale di
soggetti con positività per gli AbTg.
Nei bambini e negli adolescenti non sembrano esserci grosse
differenze rispetto agli adulti per quanto riguarda la positività degli
25
autoanticorpi. Infatti considerando la popolazione caucasica tra i 12 e i 19
anni è stato rilevato che la prevalenza degli AbTg è simile a quella degli
AbTPO e la prevalenza di entrambi aumenta con l’età8. Risultati simili sono
emersi da un altro studio di Prentice et al19, in cui sono stati valutati soggetti
fino a 18 anni. Invece nello studio di Chen et al1 si evidenzia che, a differenza
della popolazione adulta, nei bambini è più facile ritrovare gli AbTg positivi
e gli AbTPO negativi rispetto al contrario. Questi dati sono in parte
confermati anche da un altro recente studio20.
Mettendo in relazione il valore del TSH aumentato (>4,5 mI.U./L) e
l’ipotiroidismo clinico con la positività degli autoanticorpi si vede che
nell’adulto entrambi correlano in modo significativo con gli AbTPO e non
con gli AbTg8. Inoltre in nessun soggetto con ipotiroidismo clinico sono
presenti gli AbTg in assenza degli AbTPO. Sono infatti gli AbTPO ad essere
maggiormente associati all’infiltrato linfocitario65 e al rischio di sviluppare
ipotiroidismo8,9. Nei bambini, come negli adulti, è stata rilevata una relazione
tra l’insorgenza dell’ipotiroidismo e la positività degli AbTPO, o di entrambi
gli autoanticorpi, ma non per quella isolata degli AbTg12; anche se in un altro
studio20 viene dimostrato che esiste una correlazione positiva tra il valore del
TSH superiore alla norma e la positività sia degli AbTg che degli AbTPO.
L'assenza di AbTPO e/o AbTg circolanti non esclude la diagnosi di
TCA, poiché in una minoranza di pazienti con questa malattia, specie nelle
prime decadi di vita107,108, gli autoanticorpi possono risultare entrambi
negativi. Questa forma prende il nome di TCA "sieronegativa", la cui
prevalenza nell’adulto è stimata intorno al 5% dei soggetti con
ipotiroidismo108. In questi casi è necessario eseguire l’ecografia tiroidea.
26
Ecografia
Nella TCA l’ecografia è essenziale per la diagnosi permettendo di
determinare la forma, il volume e soprattutto la struttura della tiroide. Sia
negli adulti che nei bambini l’aspetto tipico della tiroide è quello di una
ghiandola aumentata di volume, con ecostruttura disomogenea con aree
ipoecogene109 o con un’ipoecogenicità diffusa110. Questo caratteristico
pattern ecografico è dovuto alla diffusa infiltrazione linfocitaria su base
autoimmune della ghiandola.
Con l’utilizzo del color-doppler si può evidenziare una diffusa
vascolarizzazione ghiandolare nelle forme di ipotiroidismo non trattato, per
stimolazione da parte del TSH111. Anche l’elastosonografia può aiutare nella
diagnosi indicando una consistenza aumentata del tessuto tiroideo 112.
Numerosi studi, condotti sia su soggetti affetti da tiroidite di
Hashimoto113, sia sulla popolazione generale114, dimostrano che
l’ipoecogenicità della tiroide, e anche l’aspetto disomogeneo del tessuto
ghiandolare, correlano con la positività degli AbTPO, più che degli AbTg
(Figura 5). Anche nei bambini un pattern eterogeneo del tessuto tiroideo
all’ecografia è più comune nei soggetti con AbTPO positivi, anche se non
c’è correlazione con il titolo115.
27
Figura 5
Figura 5- Percentuale di soggetti con tiroide ipoecogena all’ecografia in relazione con il titolo degli AbTg e degli AbTPO 114.
Secondo alcuni studi l’ipoecogenicità della tiroide sarebbe un segno
utile non solo per la diagnosi di ipotiroidismo ma anche nell’identificare quei
soggetti che sono predisposti a svilupparlo nel tempo90. Quindi l’ecografia
tiroidea insieme al dosaggio degli autoanticorpi anti-tiroide è utile per
identificare soggetti con una malattia tiroidea autoimmune preclinica o
coloro a rischio di svilupparla nell'ambito di una popolazione
apparentemente sana110,116. Inoltre, negli adulti, sembrerebbe un marker più
sensibile rispetto alla positività degli autoanticorpi per la diagnosi e nel
predire una disfunzione tiroidea116. Quindi alcuni autori sostengono che il
pattern ipoecogeno della tiroide rappresenti uno stadio precoce della TCA90.
L’ecografia è importante per la diagnosi anche nelle forme di TCA
giovanile117, però la sua sensibilità sembra essere minore rispetto
all’adulto118. Inoltre sarebbe anche meno sensibile rispetto alla positività
degli autoanticorpi119. In un recente studio infatti è stato dimostrato che la
28
percentuale di soggetti con aspetto ipoecogeno della tiroide al momento della
diagnosi di TCA è del 37%, ed aumenta nel corso del follow up119. Quindi
nei bambini l’ipoecogenicità potrebbe non essere un segno di autoimmunità.
D’altra parte un’ecogenicità eterogenea è stata descritta di tanto in tanto
prima della comparsa degli autoanticorpi13, e sembrerebbe essere un segno
di progressione verso l’ipotiroidismo clinico91. Quindi l’ipoecogenicità
potrebbe rappresentare, come negli adulti90, uno stadio precoce della storia
naturale della TCA.
Terapia
Nei rarissimi casi con gozzo di grandi dimensioni e con compressione
tracheale è indicato l’intervento di tiroidectomia, mentre il paziente senza
gozzo o con gozzo di piccole dimensioni e con eutiroidismo non richiede
alcun trattamento.
La conseguenza più frequente della TCA è l’insorgenza di
ipotiroidismo il cui trattamento è agevole con la terapia ormonale sostitutiva.
La terapia sostitutiva ideale è quella in grado di fornire l’esatta proporzione
di T4 e T3 secrete dalla ghiandola in condizioni normali. Iniziali tentativi di
riprodurre la secrezione tiroidea mediante la somministrazione
contemporanea di T4 e T3 furono rapidamente abbandonati poiché i pazienti
presentavano manifestazioni di tireotossicosi120; da allora le linee guida
indicano la T4 come ormone di scelta nella terapia dell’ipotiroidismo121.
Nei soggetti con ipotiroidismo clinico la terapia sostitutiva è
obbligatoria mentre il dibattito è ancora aperto per quanto riguarda la terapia
dell’ipotiroidismo subclinico122. Tutti gli autori concordano nel trattare
l’ipotiroidismo subclinico quando il TSH è maggiore di 10 mU.I./L, mentre
29
un gruppo di esperti si è recentemente dichiarato contrario al trattamento di
pazienti con ipotiroidismo subclinico quando il TSH è compreso tra 4,5 e 10
mI.U./L123. Queste conclusioni sono comunque state contestate da un
consenso raggiunto dall’ American Association of Clinical Endocrinologists
(AACE), dall’ American Thyroid Association (ATA) e dall’ Endocrine
Society (TES)124.
La dose iniziale di levo-tiroxina è basata sul peso, sul sesso e sull’età.
In genere nell’adulto si calcola una dose di L-T4 pari a 1,6 µg/Kg di peso
corporeo al giorno. Nelle forme di TCA giovanile invece si può cominciare
con una dose di 25 µg/die per i bambini e 50 µg/die per gli adolescenti3. La
concentrazione sierica di TSH è il più sensibile indice di efficacia degli
ormoni tiroidei125,126 e nell’ipotiroidismo primitivo rappresenta dunque il
valore più utile per regolare la dose di L-T4. La maggior parte degli esperti
concorda nel porre come obiettivo valori di TSH compresi tra 0,5 e 2
mU.I./L121.
E’ stato ipotizzato che nelle forme di tiroidite di Hashimoto il
trattamento con L-T4 possa determinare la riduzione del volume del gozzo.
Tale ipotesi è stata recentemente confermata in uno studio condotto su
bambini affetti da TCA127. Tuttavia non sono presenti al momento sufficienti
evidenze per raccomandare il trattamento con L-T4 a tale scopo.
30
3. SCOPO DELLA TESI
L’obiettivo di questo studio retrospettivo è stato la caratterizzazione
della TCA giovanile. Abbiamo valutato la positività degli AbTg, degli
AbTPO, l’ipoecogenicità della tiroide all’ecografia, il valore del TSH e come
questi si correlavano tra di loro. Inoltre abbiamo valutato come questi
elementi si distribuivano nelle varie fasce di età per indentificare la
manifestazione clinica più precoce della TCA giovanile.
31
4. MATERIALI E METODI
Gruppo di studio
Sono stati selezionati tutti i pazienti di età inferiore ai 14 anni che
avevano eseguito un prelievo per dosare gli autoanticorpi tiroidei (AbTg e
AbTPO) presso il laboratorio di Endocrinologia dal 2003 al 2013, nel
sospetto di una patologia tiroidea autoimmune. I motivi principali per cui
questi soggetti avevano eseguito la visita erano la familiarità per patologie
tiroidee autoimmuni e il pregresso rilievo di un TSH superiore alla norma.
423 pazienti rispondevano a questi criteri. Venivano esclusi i soggetti con
ipotiroidismo congenito (n=71), quelli con patologia nodulare incluso il
carcinoma della tiroide (n=19), quelli con morbo di Basedow (n=8), e tutti
quei soggetti che presentavano tiroide normofunzionante, normoecogenicità
e autoanticorpi negativi (n=120). 205 pazienti (M=81; F=124; anni 8,4 ± 3,3)
che presentavano un’alterazione del TSH o un pattern ipoecogeno della
tiroide o la positività per gli AbTg o per gli AbTPO venivano inclusi nello
studio.
Venivano valutati: TSH, FT4, AbTg, AbTPO, ecografia tiroidea ed
eventuale terapia con levo-tiroxina.
Dosaggi di laboratorio
L’FT4 (7-17 pg/mL) veniva dosato mediante dosaggio immunologico
competitivo (VITROS ECi/ECiQ, Ortho-clinical Diagnostics, Johnson and
Johnson, Buckinghamshire, UK).
32
Il TSH veniva dosato mediante dosaggio immunometrico in
chemiluminescenza in fase solida a doppio sito (Immulite 2000, Euro/DPC,
Siemens Healtcare Diagnostics, Gwynedd, UK; valori normali 0,4 – 3,6
µU/ml). Un valore del TSH≥4,5 mU.I./l veniva considerato patologico.
Gli AbTg (positivi >30 U.I./ml) e gli AbTPO (positivi >10 U.I./ml)
venivano dosati mediante dosaggio immunoenzimometrico (AIA-Pack,
Tosoh Bioscience, Giappone).
Ecografia
L’ecografia tiroidea era stata eseguita mediante apparecchio Technos,
Esaote Biomedica, Genova, Italia, con un trasduttore lineare a 7,5 MHz.
In base all’ecogenicità i pazienti venivano classificati in due gruppi:
- con tiroide normoecogena (inclusi quelli che avevano una tiroide solo
lievemente ipoecogena).
- con tiroide ipoecogena.
Analisi statistica
Per l’analisi statistica veniva usato il programma SPSS 13.0 per
Windows. Il confronto tra percentuale di positività degli AbTg, degli
AbTPO, ipoecogenicità e valore del TSH veniva eseguito mediante test del
Chi-square. La differenza nella distribuzione per età veniva valutata
utilizzando il test del Chi-square for trend. I valori di p < 0,05 erano
considerati statisticamente significativi.
33
5. RISULTATI
Autoanticorpi
Nei 205 soggetti veniva valutata la positività degli AbTg e degli AbTPO
(figura 6).
- 112 soggetti (54,6%) presentavano sia gli AbTg che gli AbTPO
negativi.
- 63 soggetti (30,7%) presentavano sia gli AbTg che gli AbTPO
positivi, con titolo medio di 642,3 U.I./ml per gli AbTg e di 405,3
U.I./ml per gli AbTPO.
- 26 soggetti (12,7%) presentavano gli AbTg positivi (titolo medio
480,1 U.I/ml) e gli AbTPO negativi.
- 4 soggetti (2%), presentavano gli AbTPO positivi (titolo medio 300,6
U.I./ml) e gli AbTg negativi.
Ecogenicità
L’ecografia tiroidea era disponibile in 197 pazienti dei 205 selezionati.
Di questi, 92 (46,7%) presentavano un pattern normoecogeno e 105 (53,3%)
un pattern ipoecogeno (figura 7). 43 soggetti (21,8%) avevano una ghiandola
marcatamente ipoecogena
TSH
Un TSH superiore alla norma (≥4,5 mU.I./l) veniva rilevato al
momento della visita o era stato evidenziato in precedenza in 109 dei 205
soggetti (53,2%). Di questi 49 erano già in terapia con levo-tiroxina, 6
34
avevano un ipotiroidismo clinico e 54 un ipotiroidismo subclinico non
trattato. 96 pazienti (46,8%) presentavano invece un TSH sempre normale e
non avevano mai eseguito terapia con levo-tiroxina (figura 8).
Ecogenicità e autoanticorpi
La presenza degli autoanticorpi veniva correlata con l’ecogenicità
della ghiandola nei 197 in cui era disponibile un’ecografia tiroidea (figura 9).
- 111 pazienti avevano gli AbTg negativi e 86 gli AbTg positivi. Tra i
pazienti con AbTg negativi la ghiandola era normoecogena in 60
(54,1%) e ipoecogena in 51 (45,9%), mentre tra quelli con AbTg
positivi la ghiandola era normoecogena in 32 (37,2%) e ipoecogena in
54 (62,8%) (p=0,024).
- 132 pazienti avevano gli AbTPO negativi e 65 gli AbTPO positivi.
Tra i pazienti con AbTPO negativi la ghiandola era normoecogena in
78 (59,1%) e ipoecogena in 54 (40,9%), mentre tra quelli con AbTPO
positivi la ghiandola era normoecogena in 14 (21,5%) e ipoecogena in
51 (78,5%) (p<0,001).
Valore del TSH, ecogenicità e autoanticorpi
La positività degli autoanticorpi e l’ipoecogenicità della tiroide
venivano correlati con il valore del TSH (figura 10).
- Degli 89 pazienti con gli AbTg positivi 39 (43,8%) avevano il TSH
normale e 50 (56,2%) il TSH superiore alla norma.
35
- Dei 67 pazienti con gli AbTPO positivi 28 (41,8%) avevano il TSH
normale e 39 (58,2%) il TSH superiore alla norma.
- Dei 105 pazienti con la ghiandola ipoecogena 55 (52,4%) avevano il
TSH normale e 50 (47,6%) il TSH superiore alla norma.
- Non c’era nessuna differenza nella percentuale dei soggetti con TSH
superiore alla norma confrontando il gruppo con AbTg positivi con
quello con AbTPO positivi (p=0,06) e con quello con ipoecogenicità
(p=0,23). Allo stesso modo non c’era differenza nella percentuale dei
soggetti con TSH superiore alla norma nel gruppo con AbTPO positivi
rispetto a quello con ipoecogenicità (p=0,17).
Stratificazione per età
La distribuzione per fasce di età dei soggetti con TSH superiore alla
norma, di quelli con AbTg positivi, di quelli con AbTPO positivi e di quelli
con tiroide ipoecogena è riportato nella figura 11.
- Dei 16 bambini con età inferiore a due anni, 12 (75%) presentavano il
TSH superiore alla norma e nessuno presentava gli AbTg positivi, gli
AbTPO positivi e l’ecografia ipoecogena.
- Dei 14 bambini di età tra 2 e 4 anni, 11 (78,6%) avevano il TSH
superiore alla norma, nessuno presentava gli AbTg e/o gli AbTPO
positivi, e 3 (21,4%) avevano un pattern ipoecogeno.
- Dei 19 bambini di età fra 4 e 6 anni, 13 (68,4%) presentavano il TSH
superiore alla norma, 9 (47,4%) gli AbTg positivi e 2 (10,5%) gli
AbTPO positivi. Dei 17 pazienti in cui era disponibile l’ecografia la
ghiandola era ipoecogena in 4 (23,5%).
36
- Dei 42 bambini di età fra 6 e 8 anni, 19 (45,2%) presentavano il TSH
superiore alla norma, 20 (47,6%) gli AbTg positivi e 15 (35,7%) gli
AbTPO positivi. Dei 41 pazienti in cui era disponibile l’ecografia la
ghiandola era ipoecogena in 26 (63,4%).
- Dei 42 bambini di età fra 8 e 10 anni, 22 (46,8%) presentavano il TSH
superiore alla norma, 25 (53,2%) gli AbTg positivi e 18 (38,3%) gli
AbTPO positivi. Dei 45 pazienti in cui era disponibile l’ecografia la
ghiandola era ipoecogena in 25 (55,6%).
- Dei 47 bambini di età fra 10 e 12 anni, 26 (55,3%) presentavano il
TSH superiore alla norma, 24 (51,1%) gli AbTg positivi e 22 (46,8%)
gli AbTPO positivi. Dei 46 pazienti in cui era disponibile l’ecografia
la ghiandola era ipoecogena in 34 (73,9%).
- Dei 20 adolescenti di età tra 12 e 14 anni, 6 (30%) avevano il TSH
superiore alla norma, 11 (55%) gli AbTg positivi, 10 (50%) gli
AbTPO positivi, e 13 (65%) avevano un pattern ipoecogeno.
Vi era una differenza significativa nelle distribuzione per età sia del
valore del TSH superiore alla norma, sia della positività degli AbTg, sia di
quella degli AbTPO, come pure della ipoecogenicità: TSH (p=0,003), AbTg
(p<0,001), AbTPO (p<0,001), ipoecogenicità (p<0,001).
37
Figure risultati
Figura 6
Figura 6- Negatività e positività degli AbTg e degli AbTPO.
Figura 7
Figura 7- Ecogenicità tiroidea.
38
Figura 8
Figura 8- Percentuale di soggetti con TSH normale e con TSH superiore alla norma.
Figura 9
Figura 9- Correlazione degli AbTg e degli AbTPO con l’ecogenicità della tiroide.
p=0,024 p<0,001
39
Figura 10
Figura 10- AbTg positivi, AbTPO positivi, ipoecogenictà e TSH superiore alla norma.
n.s.
n.s.
n.s.
40
Figura 11
Figura 11- Valore del TSH superiore alla norma, positività degli AbTg, positività degli AbTPO e ipoecogenicità della tiroide in rapporto all’età.
41
6. DISCUSSIONE
Il nostro studio retrospettivo aveva lo scopo di caratterizzare la TCA
giovanile, in particolare abbiamo valutato l’età di insorgenza, la presenza
degli autoanticorpi e l’ipoecogenicità della tiroide. Inoltre abbiamo cercato
di identificare la prima manifestazione clinica della TCA.
Abbiamo valutato una popolazione di 205 bambini e adolescenti (età
inferiore ai 14 anni) che si erano presentati all’ U.O. di Endocrinologia nel
sospetto di una patologia autoimmune tiroidea. La valutazione era stata
effettuata soprattutto per la familiarità per tireopatie, o per il riscontro di un
valore del TSH superiore alla norma. Abbiamo escluso i soggetti con
diagnosi di ipotiroidismo congenito o con altre patologia tiroidee e tutti
quelli che avevano sia valori normali del TSH, sia autoanticorpi negativi, sia
la tiroide normoecogena.
Più della metà dei soggetti aveva sia gli AbTg che gli AbTPO negativi,
mentre un terzo li aveva entrambi positivi. Tra coloro che avevano una
positività isolata di uno dei due autoanticorpi nella maggior parte dei casi era
degli AbTg. Per quanto le concentrazioni degli autoanticorpi non possono
essere paragonate in valore assoluto, la concentrazione degli AbTg era
superiore a quella degli AbTPO sia nei soggetti positivi per entrambi gli
autoanticorpi sia in quelli positivi per uno soltanto.
Per quanto riguarda l’ecogenicità della tiroide, circa la metà dei
soggetti aveva un pattern ipoecogeno. Allo stesso modo circa la metà
avevano un TSH superiore alla norma al momento della valutazione o in una
visita precedente, e l’altra metà aveva avuto il TSH sempre nella norma.
In poco più del 50% dei casi la negatività degli AbTg e degli AbTPO
si correlava con una ghiandola normoecogena. Al contrario la positività degli
42
autoanticorpi, e in particolare degli AbTPO si correlava con una ghiandola
ipoecogena nella maggior parte dei casi.
Poco più del 50% dei soggetti con AbTg o AbTPO positivi avevano il
valore del TSH superiore alla norma. Solo la metà dei soggetti con ghiandola
ipoecogena presentavano il TSH superiore alla norma.
Abbiamo infine valutato la percentuale di soggetti con TSH superiore
alla norma, quelli con AbTg positivi, quelli con AbTPO positivi e quelli con
ipoecogenicità della tiroide nelle varie fasce d’età. Dall’analisi di questi dati
emerge che vi era una differenza significativa nelle distribuzione per età sia
del valore del TSH superiore alla norma, sia della positività degli AbTg, sia
di quella degli AbTPO, come pure della ipoecogenicità. Fino a 4 anni la
percentuale di soggetti con TSH superiore alla norma era elevata (>70%),
mentre gli autoanticorpi erano assenti in tutti e la ghiandola ipoecogena in
pochi soggetti. La percentuale dei soggetti con TSH superiore alla norma si
riduceva progressivamente nelle successive fasce di età. Gli autoanticorpi
cominciavano a comparire dai 4 anni d’età. Soprattutto nel gruppo tra 4 e 6
anni la percentuale di bambini con AbTg positivi era maggiore di quella con
AbTPO positivi e anche se la percentuale di positività degli AbTPO saliva
progressivamente nelle fasce di età successive, comunque non superava mai
quella degli AbTg. Per quanto riguarda l’aspetto ipoecogeno della tiroide
questo compariva precocemente, tra i 2 e i 4 anni di età, anche se in un
numero molto limitato di soggetti, per poi aumentare progressivamente nelle
fasce di età successive.
La popolazione da noi studiata includeva un gruppo di pazienti con
“ipertireotropinemia isolata” in cui era presente un TSH superiore alla norma
in assenza di autoanticorpi e di alterazioni ecografiche della tiroide. Questo
rilievo era più frequente nelle prime fasce di età, in particolare fino a quattro
43
anni. Il rilievo di un TSH superiore alla norma isolato riconosce
probabilmente una patogenesi diversa da quella autoimmune, e può essere
dovuto a forme di ipotiroidismo congenito ad insorgenza tardiva sfuggite allo
screening neonatale99, oppure a forme di resistenza al TSH, o a macro TSH98.
A conferma c’è il rilievo che il 60% dei nostri soggetti con
ipertireotropinemia isolata sono di sesso maschile, mentre la patologia
autoimmune tiroidea è più frequente nel sesso femminile12. Sulla base dei
nostri dati possiamo confermare che nei primi 4 anni di età la patologia
tiroidea autoimmune è estremamente rara, come già riportato in
letteratura3,17. Il rilievo di un TSH superiore alla norma in questa fascia di
età, che viene comunemente definito ipertireotropinemia isolata, identifica
una condizioni diversa dalla TCA giovanile. Nelle successive fasce di età la
percentuale di soggetti con TSH superiore alla norma si riduceva
progressivamente.
Nei soggetti di età superiore ai 4 anni la negatività degli autoanticorpi
può essere giustificata sia dall’inclusione di alcuni soggetti con
ipertireotropinemia isolata, sia di altri con TCA giovanile sieronegativa, che
è riportata con una frequenza maggiore nella forma giovanile rispetto alla
forma degli adulti107,108.
La positività degli AbTg iniziava a comparire nei soggetti di 4 anni di
età, in una percentuale più elevata rispetto a quella degli AbTPO. Questo
rilievo si discosta da quello che si ritrova nell’adulto, in cui spesso gli
AbTPO sono presenti in assenza degli AbTg mentre il rilievo opposto è
molto raro8. Quindi il dosaggio degli AbTg è fondamentale per la diagnosi
di TCA giovanile. La percentuale di positività degli AbTPO saliva poi
progressivamente nelle fasce di età successive. I nostri risultati confermano
l’ipotesi proposta da Chen et al1, secondo cui la perdita di tolleranza
immunitaria nei confronti della Tg sarebbe il primo momento nella storia
44
naturale della TCA. Questa sarebbe probabilmente la conseguenza di
modificazioni post-trascrizionali della Tg indotte dallo iodio. E’ stato infatti
dimostrato che lo iodio smaschera degli epitopi criptici della Tg rendendola
maggiormente immunogenica e questo, in soggetti geneticamente
predisposti, potrebbe indurre l’autoimmunità43. Viceversa la TCA
dell’adulto è caratterizzata dalla positività degli AbTPO. Sono questi infatti
che si correlano maggiormente nelle forme conclamate8 con il rischio di
sviluppare l’ipotiroidismo8,9,88 e con l’infiltrazione linfocitaria della
tiroide113-115. Gli AbTg invece sono più spesso assenti nell’adulto8. È
pertanto verosimile che ci sia un inversione della risposta anticorpale dagli
AbTg agli AbTPO nel corso della storia naturale della malattia1.
Circa la metà dei soggetti inclusi in questo studio aveva un pattern
ipoecogeno della tiroide. Già nei bambini tra 2 e 4 anni c’era una, seppur
piccola, percentuale di soggetti con ghiandola ipoecogena e autoanticorpi
negativi e anche nelle successive fasce di età vi erano soggetti con ghiandola
ipoecogena e autoanticorpi negativi. I dati presenti in letteratura riguardo
l’ipoecogenicità nella TCA giovanile sono contradditori. Alcuni lavori
riportano che nella TCA giovanile l’ecografia è meno sensibile per la
diagnosi rispetto all’adulto118, ed è anche meno sensibile rispetto agli
autoanticorpi119. Altri lavori viceversa hanno descritto la comparsa di
un’ecogenicità eterogenea prima di quella degli autoanticorpi13,107, e il suo
valore predittivo per la comparsa dell’ipotiroidismo clinico91. È necessario
uno studio longitudinale che valuti l’andamento del TSH e degli
autoanticorpi nei soggetti con ipoecogenicità per poter confermare o meno
che questa rappresenti un indice precoce di autoimmunità nei giovani.
La correlazione diretta tra ipoecogenicità e la positività degli
autoanticorpi conferma i risultati di studi precedenti condotti sia negli
45
adulti113,114 che nei bambini115. In particolare la correlazione è maggiore per
gli AbTPO rispetto agli AbTg.
La positività degli AbTg e quella degli AbTPO si correlava in maniera
simile con un valore del TSH superiore alla norma. Questo è in accordo con
alcuni studi condotti sui bambini con TCA20. Altri studi comunque hanno
rilevato una relazione esclusiva con la positività degli AbTPO, o di entrambi,
ma non con quella isolata degli AbTg12. Invece negli adulti il valore del TSH
superiore alla norma si correla esclusivamente con la positività degli
AbTPO8,9,88. Infatti nello studio NHANES III8 vi era una correlazione tra i
livelli superiori alla norma del TSH e l’ipotiroidismo clinico e la positività
degli AbTPO ma non degli AbTg, inoltre in nessun soggetto con
ipotiroidismo clinico erano presenti gli AbTg in assenza di AbTPO.
La scarsa correlazione tra ipoecogenicità e valori superiori alla norma
del TSH favorisce l’ipotesi che l’ipoecogenicità non sia un segno di
autoimmunità nei bambini. Va comunque rilevato che uno studio ha
dimostrato che l’ipoecogenicità della tiroide nei bambini è un segno
predittivo di progressione da eutiroidismo ad ipotiroidismo91, così come
nell’adulto8,9,88.
46
7. CONCLUSIONI
I nostri risultati confermano che la TCA giovanile è rara prima dei 4
anni di età. Quindi un rilievo del TSH superiore alla norma
(“ipertireotropinemia isolata”) in questa fascia di età identifica condizioni
diverse dalla TCA giovanile. Nella TCA giovanile gli AbTg si positivizzano
prima degli AbTPO, e una buona percentuale di soggetti presenta positività
solo per i primi. Pertanto, a differenza degli adulti, per la diagnosi di TCA
giovanile è essenziale il dosaggio degli AbTg in aggiunta a quello degli
AbTPO. Inoltre i nostri dati sostengono l’ipotesi che nello sviluppo
dell’autoimmunità tiroidea la risposta alla Tg preceda quella alla TPO. Il
valore dell’ecografia per la diagnosi di TCA giovanile resta dubbio.
47
8. INDICE FIGURE
Figura 1- Caratteristiche degli autoantigeni tiroidei che possono contribuire alla loro
immunogenicità. 2 ........................................................................................................... 12
Figura 2- Sviluppo spontaneo degli autoanticorpi tiroidei: A- nei topi NOD.H2h4, B-
negli umani con TCA giovanile; da Chen et al. 1 C- previsioni e osservazioni per lo
sviluppo degli autoanticorpi tiroidei a confronto 2. ....................................................... 14
Figura 3- Rappresentazione schematica dei meccanismi immunitari coinvolti nella
patogenesi delle malattie autoimmuni tiroidee. .............................................................. 18
Figura 4- Caratteristiche istologiche della tiroidite cronica autoimmune con infiltrato
linfocitario diffuso. ......................................................................................................... 19
Figura 5- Percentuale di soggetti con tiroide ipoecogena all’ecografia in relazione con il
titolo degli AbTg e degli AbTPO 114. ............................................................................. 27
Figura 6- Negatività e positività degli AbTg e degli AbTPO. ........................................ 37
Figura 7- Ecogenicità tiroidea. ....................................................................................... 37
Figura 8- Percentuale di soggetti con TSH normale e con TSH superiore alla norma. .. 38
Figura 9- Correlazione degli AbTg e degli AbTPO con l’ecogenicità della tiroide. ...... 38
Figura 10- AbTg positivi, AbTPO positivi, ipoecogenictà e TSH superiore alla norma.
........................................................................................................................................ 39
Figura 11- Valore del TSH superiore alla norma, positività degli AbTg, positività degli
AbTPO e ipoecogenicità della tiroide in rapporto all’età. .............................................. 40
48
9. BIBLIOGRAFIA
1. Chen CR, Hamidi S, Braley-Mullen H, et al. Antibodies to thyroid peroxidase
arise spontaneously with age in NOD.H-2h4 mice and appear after thyroglobulin
antibodies. Endocrinology 2010; 151(9): 4583-93.
2. McLachlan SM, Rapoport B. Breaking tolerance to thyroid antigens: changing
concepts in thyroid autoimmunity. Endocrine reviews 2014; 35(1): 59-105.
3. Latrofa F, Pinchera A. Autoimmune Hypothyroidism. In: Weetman AP, ed.
Autoimmune Diseases in Endocrinology. Humana Press Inc., Totowa, NJ; 2008.
4. Hashimoto H. Zur Kenntniss der lymphomatösen Veränderung der schilddrüse
(struma lymphomatosa). arch Klin Chir 1912; 97: 219-48.
5. Hunter I, Greene SA, MacDonald TM, Morris AD. Prevalence and aetiology of
hypothyroidism in the young. Archives of disease in childhood 2000; 83(3): 207-10.
6. Akamizu T, Amino N, DeGroot LJ. Hashimoto’s thyroiditis. thyroid Disease
Manager; 2012.
7. Williams ED, Doniach I. The post-mortem incidence of focal thyroiditis. The
Journal of pathology and bacteriology 1962; 83: 255-64.
8. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid
antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES III). The Journal of clinical endocrinology
and metabolism 2002; 87(2): 489-99.
9. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroid
disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clinical
endocrinology 1995; 43(1): 55-68.
10. Rallison ML, Dobyns BM, Meikle AW, Bishop M, Lyon JL, Stevens W. Natural
history of thyroid abnormalities: prevalence, incidence, and regression of thyroid
diseases in adolescents and young adults. The American journal of medicine 1991;
91(4): 363-70.
11. Wasniewska M, Vigone MC, Cappa M, et al. Acute suppurative thyroiditis in
childhood: relative frequency among thyroid inflammatory diseases*. Journal of
endocrinological investigation 2007; 30(4): 346-7.
12. Skarpa V, Kousta E, Tertipi A, et al. Epidemiological characteristics of children
with autoimmune thyroid disease. Hormones (Athens, Greece) 2011; 10(3): 207-14.
49
13. Brown RS. Autoimmune thyroiditis in childhood. Journal of clinical research in
pediatric endocrinology 2013; 5 Suppl 1: 45-9.
14. de Vries L, Bulvik S, Phillip M. Chronic autoimmune thyroiditis in children and
adolescents: at presentation and during long-term follow-up. Archives of disease in
childhood 2009; 94(1): 33-7.
15. Demirbilek H, Kandemir N, Gonc EN, Ozon A, Alikasifoglu A, Yordam N.
Hashimoto's thyroiditis in children and adolescents: a retrospective study on clinical,
epidemiological and laboratory properties of the disease. Journal of pediatric
endocrinology & metabolism : JPEM 2007; 20(11): 1199-205.
16. Gopalakrishnan S, Chugh PK, Chhillar M, Ambardar VK, Sahoo M, Sankar R.
Goitrous autoimmune thyroiditis in a pediatric population: a longitudinal study.
Pediatrics 2008; 122(3): e670-4.
17. Foley TP, Jr., Abbassi V, Copeland KC, Draznin MB. Brief report:
hypothyroidism caused by chronic autoimmune thyroiditis in very young infants. The
New England journal of medicine 1994; 330(7): 466-8.
18. De Luca F, Santucci S, Corica D, Pitrolo E, Romeo M, Aversa T. Hashimoto's
thyroiditis in childhood: presentation modes and evolution over time. Italian journal of
pediatrics 2013; 39: 8.
19. Prentice LM, Phillips DI, Sarsero D, Beever K, McLachlan SM, Smith BR.
Geographical distribution of subclinical autoimmune thyroid disease in Britain: a study
using highly sensitive direct assays for autoantibodies to thyroglobulin and thyroid
peroxidase. Acta endocrinologica 1990; 123(5): 493-8.
20. Radetti G, Gottardi E, Bona G, Corrias A, Salardi S, Loche S. The natural
history of euthyroid Hashimoto's thyroiditis in children. The Journal of pediatrics 2006;
149(6): 827-32.
21. Radetti G, Maselli M, Buzi F, et al. The natural history of the normal/mild
elevated TSH serum levels in children and adolescents with Hashimoto's thyroiditis and
isolated hyperthyrotropinaemia: a 3-year follow-up. Clinical endocrinology 2012;
76(3): 394-8.
22. Hasham A, Tomer Y. Genetic and epigenetic mechanisms in thyroid
autoimmunity. Immunologic research 2012; 54(1-3): 204-13.
23. Burek CL, Hoffman WH, Rose NR. The presence of thyroid autoantibodies in
children and adolescents with autoimmune thyroid disease and in their siblings and
parents. Clinical immunology and immunopathology 1982; 25(3): 395-404.
24. Doniach D, Nilsson LR, Roitt IM. Autoimmune Thyroiditis in Children and
Adolescents. Ii. Immunological Correlations and Parent Study. Acta paediatrica
Scandinavica 1965; 54: 260-74.
50
25. Jaume JC, Burek CL, Hoffman WH, Rose NR, McLachlan SM, Rapoport B.
Thyroid peroxidase autoantibody epitopic 'fingerprints' in juvenile Hashimoto's
thyroiditis: evidence for conservation over time and in families. Clinical and
experimental immunology 1996; 104(1): 115-23.
26. Brix TH, Kyvik KO, Hegedus L. A population-based study of chronic
autoimmune hypothyroidism in Danish twins. The Journal of clinical endocrinology
and metabolism 2000; 85(2): 536-9.
27. Dayan CM, Daniels GH. Chronic autoimmune thyroiditis. The New England
journal of medicine 1996; 335(2): 99-107.
28. Ban Y, Greenberg DA, Concepcion E, Skrabanek L, Villanueva R, Tomer Y.
Amino acid substitutions in the thyroglobulin gene are associated with susceptibility to
human and murine autoimmune thyroid disease. Proceedings of the National Academy
of Sciences of the United States of America 2003; 100(25): 15119-24.
29. Ueda H, Howson JM, Esposito L, et al. Association of the T-cell regulatory gene
CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease. Nature 2003; 423(6939): 506-11.
30. Tomer Y, Davies TF. Searching for the autoimmune thyroid disease
susceptibility genes: from gene mapping to gene function. Endocrine reviews 2003;
24(5): 694-717.
31. Barbesino G, Chiovato L. The genetics of Hashimoto's disease. Endocrinology
and metabolism clinics of North America 2000; 29(2): 357-74.
32. McHardy-Young S, Doniach D, Polani PE. Thyroid function in Turner's
syndrome and allied conditions. Lancet (London, England) 1970; 2(7684): 1161-4.
33. Friedman DL, Kastner T, Pond WS, O'Brien DR. Thyroid dysfunction in
individuals with Down syndrome. Archives of internal medicine 1989; 149(9): 1990-3.
34. Kennedy RL, Jones TH, Cuckle HS. Down's syndrome and the thyroid. Clinical
endocrinology 1992; 37(6): 471-6.
35. Olsen NJ, Kovacs WJ. Gonadal steroids and immunity. Endocrine reviews 1996;
17(4): 369-84.
36. Chiovato L, Lapi P, Fiore E, Tonacchera M, Pinchera A. Thyroid autoimmunity
and female gender. Journal of endocrinological investigation 1993; 16(5): 384-91.
37. Wick G, Brezinschek HP, Hala K, Dietrich H, Wolf H, Kroemer G. The obese
strain of chickens: an animal model with spontaneous autoimmune thyroiditis. Advances
in immunology 1989; 47: 433-500.
38. Phillips DI, Osmond C, Baird J, Huckle A, Rees-Smith B. Is birthweight
associated with thyroid autoimmunity? A study in twins. Thyroid : official journal of
the American Thyroid Association 2002; 12(5): 377-80.
51
39. Li Y, Teng D, Shan Z, et al. Antithyroperoxidase and antithyroglobulin
antibodies in a five-year follow-up survey of populations with different iodine intakes.
The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2008; 93(5): 1751-7.
40. Harach HR, Escalante DA, Onativia A, Lederer Outes J, Saravia Day E,
Williams ED. Thyroid carcinoma and thyroiditis in an endemic goitre region before and
after iodine prophylaxis. Acta endocrinologica 1985; 108(1): 55-60.
41. Aghini Lombardi F, Fiore E, Tonacchera M, et al. The effect of voluntary iodine
prophylaxis in a small rural community: the Pescopagano survey 15 years later. The
Journal of clinical endocrinology and metabolism 2013; 98(3): 1031-9.
42. Braverman LE, Ingbar SH, Vagenakis AG, Adams L, Maloof F. Enhanced
susceptibility to iodide myxedema in patients with Hashimoto's disease. The Journal of
clinical endocrinology and metabolism 1971; 32(4): 515-21.
43. Latrofa F, Fiore E, Rago T, et al. Iodine contributes to thyroid autoimmunity in
humans by unmasking a cryptic epitope on thyroglobulin. The Journal of clinical
endocrinology and metabolism 2013; 98(11): E1768-74.
44. McLachlan SM, Rapoport B. The molecular biology of thyroid peroxidase:
cloning, expression and role as autoantigen in autoimmune thyroid disease. Endocrine
reviews 1992; 13(2): 192-206.
45. McLachlan SM, Rapoport B. Why measure thyroglobulin autoantibodies rather
than thyroid peroxidase autoantibodies? Thyroid : official journal of the American
Thyroid Association 2004; 14(7): 510-20.
46. Latrofa F, Pichurin P, Guo J, Rapoport B, McLachlan SM. Thyroglobulin-
thyroperoxidase autoantibodies are polyreactive, not bispecific: analysis using human
monoclonal autoantibodies. The Journal of clinical endocrinology and metabolism
2003; 88(1): 371-8.
47. Chiovato L, Latrofa F, Braverman LE, et al. Disappearance of humoral thyroid
autoimmunity after complete removal of thyroid antigens. Annals of internal medicine
2003; 139(5 Pt 1): 346-51.
48. Rose NR, Twarog FJ, Crowle AJ. Murine thyroiditis: importance of adjuvant
and mouse strain for the induction of thyroid lesions. Journal of immunology 1971;
106(3): 698-704.
49. Yuan S, Li Q, Zhang Y, et al. Changes in anti-thyroglobulin IgG glycosylation
patterns in Hashimoto's thyroiditis patients. The Journal of clinical endocrinology and
metabolism 2015; 100(2): 717-24.
50. Jacobson EM, Tomer Y. The genetic basis of thyroid autoimmunity. Thyroid :
official journal of the American Thyroid Association 2007; 17(10): 949-61.
52
51. Roitt IM, Doniach D, Campbell PN, Hudson RV. Auto-antibodies in
Hashimoto's disease (lymphadenoid goitre). Lancet (London, England) 1956;
271(6947): 820-1.
52. Wenzel BE, Chow A, Baur R, Schleusener H, Wall JR. Natural killer cell
activity in patients with Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis. Thyroid : official
journal of the American Thyroid Association 1998; 8(11): 1019-22.
53. Muixi L, Carrascal M, Alvarez I, et al. Thyroglobulin peptides associate in vivo
to HLA-DR in autoimmune thyroid glands. Journal of immunology 2008; 181(1): 795-
807.
54. Jacobson EM, Yang H, Menconi F, et al. Employing a recombinant HLA-DR3
expression system to dissect major histocompatibility complex II-thyroglobulin peptide
dynamism: a genetic, biochemical, and reverse immunological perspective. The Journal
of biological chemistry 2009; 284(49): 34231-43.
55. Misharin AV, Rapoport B, McLachlan SM. Thyroid antigens, not central
tolerance, control responses to immunization in BALB/c versus C57BL/6 mice. Thyroid
: official journal of the American Thyroid Association 2009; 19(5): 503-9.
56. Feldt-Rasmussen U, Hyltoft Petersen P, Date J. Sex and age correlated reference
values of serum thyroglobulin measured by a modified radioimmunoassay. Acta
endocrinologica 1979; 90(3): 440-50.
57. Premawardhana LD, Kiso Y, Phillips DI, Morteo C, Furmaniak J, Rees Smith B.
Is TPO detectable in the circulation? Thyroid : official journal of the American Thyroid
Association 1993; 3(3): 225-8.
58. Portmann L, Hamada N, Heinrich G, DeGroot LJ. Anti-thyroid peroxidase
antibody in patients with autoimmune thyroid disease: possible identity with anti-
microsomal antibody. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 1985;
61(5): 1001-3.
59. Jaume JC, Guo J, Pauls DL, et al. Evidence for genetic transmission of thyroid
peroxidase autoantibody epitopic "fingerprints". The Journal of clinical endocrinology
and metabolism 1999; 84(4): 1424-31.
60. Chiovato L, Bassi P, Santini F, et al. Antibodies producing complement-
mediated thyroid cytotoxicity in patients with atrophic or goitrous autoimmune
thyroiditis. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 1993; 77(6): 1700-5.
61. Guo J, Jaume JC, Rapoport B, McLachlan SM. Recombinant thyroid
peroxidase-specific Fab converted to immunoglobulin G (IgG) molecules: evidence for
thyroid cell damage by IgG1, but not IgG4, autoantibodies. The Journal of clinical
endocrinology and metabolism 1997; 82(3): 925-31.
62. Doniach D, Roitt IM. Auto-immunity and disease. What's new 1962; 229: 22-6.
53
63. Dussault JH, Letarte J, Guyda H, Laberge C. Lack of influence of thyroid
antibodies on thyroid function in the newborn infant and on a mass screening program
for congenital hypothyroidism. The Journal of pediatrics 1980; 96(3 Pt 1): 385-9.
64. Rotondi M, Chiovato L, Romagnani S, Serio M, Romagnani P. Role of
chemokines in endocrine autoimmune diseases. Endocrine reviews 2007; 28(5): 492-
520.
65. Yoshida H, Amino N, Yagawa K, et al. Association of serum antithyroid
antibodies with lymphocytic infiltration of the thyroid gland: studies of seventy
autopsied cases. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 1978; 46(6):
859-62.
66. Okamoto Y, Hamada N, Saito H, et al. Thyroid peroxidase activity-inhibiting
immunoglobulins in patients with autoimmune thyroid disease. The Journal of clinical
endocrinology and metabolism 1989; 68(4): 730-4.
67. Saller B, Hormann R, Mann K. Heterogeneity of autoantibodies against thyroid
peroxidase in autoimmune thyroid disease: evidence against antibodies directly
inhibiting peroxidase activity as regulatory factors in thyroid hormone metabolism. The
Journal of clinical endocrinology and metabolism 1991; 72(1): 188-95.
68. Nishikawa T, Jaume JC, McLachlan SM, Rapoport B. Human monoclonal
autoantibodies against the immunodominant region on thyroid peroxidase: lack of
cross-reactivity with related peroxidases or thyroglobulin and inability to inhibit thyroid
peroxidase enzymatic activity. The Journal of clinical endocrinology and metabolism
1995; 80(4): 1461-6.
69. Libert F, Lefort A, Gerard C, et al. Cloning, sequencing and expression of the
human thyrotropin (TSH) receptor: evidence for binding of autoantibodies. Biochemical
and biophysical research communications 1989; 165(3): 1250-5.
70. Rees Smith B, McLachlan SM, Furmaniak J. Autoantibodies to the thyrotropin
receptor. Endocrine reviews 1988; 9(1): 106-21.
71. Jameson JL, Weetman AP. Thyroid disease. In: Longo DN, Kasper DL, Jameson
JL, Fauci AS, Hauser SL, Loscalzo J, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine:
the McGraw-Hill Companies; 2012: 2882-910.
72. Forbes IJ, Roitt IM, Doniach D, Solomon IL. The thyroid cytotoxic
autoantibody. The Journal of clinical investigation 1962; 41: 996-1006.
73. Quaratino S, Badami E, Pang YY, et al. Degenerate self-reactive human T-cell
receptor causes spontaneous autoimmune disease in mice. Nature medicine 2004; 10(9):
920-6.
74. Mosmann TR, Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and
more. Immunology today 1996; 17(3): 138-46.
54
75. Weetman AP. Autoimmune thyroid disease: propagation and progression.
European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 2003;
148(1): 1-9.
76. Wu Z, Podack ER, McKenzie JM, Olsen KJ, Zakarija M. Perforin expression by
thyroid-infiltrating T cells in autoimmune thyroid disease. Clinical and experimental
immunology 1994; 98(3): 470-7.
77. Giordano C, Stassi G, De Maria R, et al. Potential involvement of Fas and its
ligand in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis. Science 1997; 275(5302): 960-3.
78. Baloch ZW LV. Pathology. In: Braverman LE UR, ed. Werner & Ingbar’s The
Thyroid: a fundamental and clinical text. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
2005.
79. Binet JL, De Gennes JL, Decourt J. [Cytological Study by Electron Microscope
of Lympho-Plasmocyte Infiltration in 2 Cases of Hashimoto's Thyroiditis]. Revue
francaise d'etudes cliniques et biologiques 1963; 8: 1011-7.
80. Harris M. The cellular infiltrate in Hashimoto's disease and focal lymphocytic
thyroiditis. Journal of clinical pathology 1969; 22(3): 326-33.
81. Katz SM, Vickery AL, Jr. The fibrous variant of Hashimoto's thyroiditis. Human
pathology 1974; 5(2): 161-70.
82. Bottazzo GF, Mirakian R, Drexhage HA. Adrenalitis, oophoritis and
autoimmune polyglandular disease. . In: Rich RR, Fleischer TA, Schwartz DB, Shearer
WT, Strober W, eds. Clinical immunology, principles and practice. St.Louis: Mosby;
1996: 1523-36.
83. Zak T, Noczynska A, Wasikowa R, Zaleska-Dorobisz U, Golenko A. Chronic
autoimmune thyroid disease in children and adolescents in the years 1999-2004 in
Lower Silesia, Poland. Hormones (Athens, Greece) 2005; 4(1): 45-8.
84. Ozen S, Berk O, Simsek DG, Darcan S. Clinical course of Hashimoto's
thyroiditis and effects of levothyroxine therapy on the clinical course of the disease in
children and adolescents. Journal of clinical research in pediatric endocrinology 2011;
3(4): 192-7.
85. Corrias A, Cassio A, Weber G, et al. Thyroid nodules and cancer in children and
adolescents affected by autoimmune thyroiditis. Archives of pediatrics & adolescent
medicine 2008; 162(6): 526-31.
86. DeBoer MD, LaFranchi S. Differential presentation for children with
autoimmune thyroiditis discovered because of symptom development or screening.
Journal of pediatric endocrinology & metabolism : JPEM 2008; 21(8): 753-61.
55
87. Wasniewska M, Corrias A, Salerno M, et al. Thyroid function patterns at
Hashimoto's thyroiditis presentation in childhood and adolescence are mainly
conditioned by patients' age. Hormone research in paediatrics 2012; 78(4): 232-6.
88. Tunbridge WM, Brewis M, French JM, et al. Natural history of autoimmune
thyroiditis. Br Med J (Clin Res Ed) 1981; 282(6260): 258-62.
89. Huber G, Staub JJ, Meier C, et al. Prospective study of the spontaneous course
of subclinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and
thyroid antibodies. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2002; 87(7):
3221-6.
90. Marcocci C, Vitti P, Cetani F, Catalano F, Concetti R, Pinchera A. Thyroid
ultrasonography helps to identify patients with diffuse lymphocytic thyroiditis who are
prone to develop hypothyroidism. The Journal of clinical endocrinology and
metabolism 1991; 72(1): 209-13.
91. Fava A, Oliverio R, Giuliano S, et al. Clinical evolution of autoimmune
thyroiditis in children and adolescents. Thyroid : official journal of the American
Thyroid Association 2009; 19(4): 361-7.
92. Champion B, Gopinath B, Ma G, El-Kaissi S, Wall JR. Conversion to Graves'
hyperthyroidism in a patient with hypothyroidism due to Hashimoto's thyroiditis
documented by real-time thyroid ultrasonography. Thyroid : official journal of the
American Thyroid Association 2008; 18(10): 1135-7.
93. Wasniewska M, Corrias A, Arrigo T, et al. Frequency of Hashimoto's thyroiditis
antecedents in the history of children and adolescents with graves' disease. Hormone
research in paediatrics 2010; 73(6): 473-6.
94. Ludgate M, Emerson CH. Metamorphic thyroid autoimmunity. Thyroid : official
journal of the American Thyroid Association 2008; 18(10): 1035-7.
95. Santini F, Pinchera A. Causes and laboratory investigation of hypothyroidism.
In: Wass JAH, Shale SM, eds. Oxford textbook of endocrinology and diabetes. Oxford,
New York: Oxford University Press Inc; 2006.
96. Pinchera A. Subclinical thyroid disease: to treat or not to treat? Thyroid : official
journal of the American Thyroid Association 2005; 15(1): 1-2.
97. Rix M, Laurberg P, Porzig C, Kristensen SR. Elevated thyroid-stimulating
hormone level in a euthyroid neonate caused by macro thyrotropin-IgG complex. Acta
paediatrica 2011; 100(9): e135-7.
98. Kricka LJ. Human anti-animal antibody interferences in immunological assays.
Clinical chemistry 1999; 45(7): 942-56.
56
99. Calaciura F, Motta RM, Miscio G, et al. Subclinical hypothyroidism in early
childhood: a frequent outcome of transient neonatal hyperthyrotropinemia. The Journal
of clinical endocrinology and metabolism 2002; 87(7): 3209-14.
100. Leitner AY, Pellegrini F, Beck-Peccoz P, Wanker P, Persani L, Radetti G. The
natural history of the hyperthyrotropinemia of children born prematurely. Journal of
endocrinological investigation 2012; 35(3): 260-4.
101. Sakka SD, Malamitsi-Puchner A, Loutradis D, Chrousos GP, Kanaka-
Gantenbein C. Euthyroid hyperthyrotropinemia in children born after in vitro
fertilization. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2009; 94(4): 1338-
41.
102. Rotondi M, Cappelli C, Leporati P, et al. A hypoechoic pattern of the thyroid at
ultrasound does not indicate autoimmune thyroid diseases in patients with morbid
obesity. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine
Societies 2010; 163(1): 105-9.
103. Rotondi M, Magri F, Chiovato L. Thyroid and obesity: not a one-way
interaction. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2011; 96(2): 344-6.
104. Rotondi M, Leporati P, La Manna A, et al. Raised serum TSH levels in patients
with morbid obesity: is it enough to diagnose subclinical hypothyroidism? European
journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 2009; 160(3):
403-8.
105. Mariotti S, Caturegli P, Piccolo P, Barbesino G, Pinchera A. Antithyroid
peroxidase autoantibodies in thyroid diseases. The Journal of clinical endocrinology
and metabolism 1990; 71(3): 661-9.
106. Mariotti S, Pisani S, Russova A, Pinchera A. A new solid-phase
immunoradiometric assay for anti-thyroglobulin autoantibody. Journal of
endocrinological investigation 1982; 5(4): 227-33.
107. Set PA, Oleszczuk-Raschke K, von Lengerke JH, Bramswig J. Sonographic
features of Hashimoto thyroiditis in childhood. Clinical radiology 1996; 51(3): 167-9.
108. Rotondi M, Coperchini F, Magri F, Chiovato L. Serum-negative autoimmune
thyroiditis: what's in a name? Journal of endocrinological investigation 2014; 37(6):
589-91.
109. Hong HS, Lee EH, Jeong SH, Park J, Lee H. Ultrasonography of various thyroid
diseases in children and adolescents: a pictorial essay. Korean journal of radiology
2015; 16(2): 419-29.
110. Vitti P, Rago T. Thyroid ultrasound as a predicator of thyroid disease. Journal of
endocrinological investigation 2003; 26(7): 686-9.
57
111. Vitti P, Rago T, Mazzeo S, et al. Thyroid blood flow evaluation by color-flow
Doppler sonography distinguishes Graves' disease from Hashimoto's thyroiditis.
Journal of endocrinological investigation 1995; 18(11): 857-61.
112. Ruchala M, Szmyt K, Slawek S, Zybek A, Szczepanek-Parulska E. Ultrasound
sonoelastography in the evaluation of thyroiditis and autoimmune thyroid disease.
Endokrynologia Polska 2014; 65(6): 520-6.
113. Willms A, Bieler D, Wieler H, Willms D, Kaiser KP, Schwab R. Correlation
between sonography and antibody activity in patients with Hashimoto thyroiditis.
Journal of ultrasound in medicine : official journal of the American Institute of
Ultrasound in Medicine 2013; 32(11): 1979-86.
114. Vejbjerg P, Knudsen N, Perrild H, et al. The association between
hypoechogenicity or irregular echo pattern at thyroid ultrasonography and thyroid
function in the general population. European journal of endocrinology / European
Federation of Endocrine Societies 2006; 155(4): 547-52.
115. Kambalapalli M, Gupta A, Prasad UR, Francis GL. Ultrasound characteristics of
the thyroid in children and adolescents with goiter: a single center experience. Thyroid :
official journal of the American Thyroid Association 2015; 25(2): 176-82.
116. Rago T, Chiovato L, Grasso L, Pinchera A, Vitti P. Thyroid ultrasonography as
a tool for detecting thyroid autoimmune diseases and predicting thyroid dsfunction in
apparently healthy subjects. Journal of endocrinological investigation 2001; 24(10):
763-9.
117. Fang J, Zhu M, Li C, Zhang Q, Wang M. The diagnosis of diffuse goitre by
ultrasound imaging in children. Journal of Tongji Medical University = Tong ji yi ke da
xue xue bao 1998; 18(1): 61-4.
118. Marwaha RK, Tandon N, Kanwar R, et al. Evaluation of the role of
ultrasonography in diagnosis of autoimmune thyroiditis in goitrous children. Indian
pediatrics 2008; 45(4): 279-84.
119. Vlachopapadopoulou E, Thomas D, Karachaliou F, et al. Evolution of
sonographic appearance of the thyroid gland in children with Hashimoto's thyroiditis.
Journal of pediatric endocrinology & metabolism : JPEM 2009; 22(4): 339-44.
120. Smith RN, Taylor SA, Massey JC. Controlled clinical trial of combined
triiodothyronine and thyroxine in the treatment of hypothyroidism. British medical
journal 1970; 4(5728): 145-8.
121. Woeber K. Treatment of hypothyroidism. In: LE B, RD U, eds. The thyroid a
fundamental and clinical text
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005: 864-9.
58
122. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid
dysfunction. Endocrine reviews 2008; 29(1): 76-131.
123. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific
review and guidelines for diagnosis and management. Jama 2004; 291(2): 228-38.
124. Gharib H, Tuttle RM, Baskin HJ, Fish LH, Singer PA, McDermott MT.
Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management from the American
Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and the
Endocrine Society. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2005; 90(1):
581-5; discussion 6-7.
125. Surks MI, Chopra IJ, Mariash CN, Nicoloff JT, Solomon DH. American Thyroid
Association guidelines for use of laboratory tests in thyroid disorders. Jama 1990;
263(11): 1529-32.
126. Keffer JH. Preanalytical considerations in testing thyroid function. Clinical
chemistry 1996; 42(1): 125-34.
127. Svensson J, Ericsson UB, Nilsson P, et al. Levothyroxine treatment reduces
thyroid size in children and adolescents with chronic autoimmune thyroiditis. The
Journal of clinical endocrinology and metabolism 2006; 91(5): 1729-34.
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RINGRAZIAMENTI
Sembrava impossibile invece sono passati anche questi sei anni di
Università. Sono stati sei anni lunghi e intensi, sei anni nei quali ho imparato
tanto, sei anni grazie ai quali sono cresciuta sia sul piano professionale che
umano, sei anni ricchi di persone, “vecchie” e “nuove”, che mi sembra
doveroso ringraziare.
Grazie al prof. Vitti che mi ha dato la possibilità di seguire questo
studio, e grazie al prof. Francesco Latrofa che mi ha seguito, aiutato,
supportato e sopportato durante tutto il periodo dello studio e di stesura
della tesi, dal quale ho imparato molto e dal quale spero di poter continuare
ad imparare.
Grazie alle “bimbe dell’unipi”, con le quali ho condiviso gioie e
dolori di questi sei anni. Esami, pianti, risate, tirocini, ore interminabili di
lezione, ore altrettanto interminabili di studio, libretti da firmare, prof.
introvabili da trovare, le varie segretarie, la “dispa”, tutto grazie a loro è
sembrato più semplice. Un ringraziamento particolare va alla mia
compagna di studio Giulia, ci siamo trovate ai tempi di “anatomia I” e da lì
non ci siamo più lasciate. Posso dire con tutta serenità che senza di lei non
ce l’avrei fatta, almeno non così “facilmente”, e posso altrettanto dire che
oltre ad una compagna di studio ho trovato un’amica.
Grazie ai miei Amici, quelli dalla A maiuscola; quelli che mi hanno
riempito la vita da sempre, non solo in questi sei anni; quelli su cui posso
contare; quelli che ognuno desidererebbe, i migliori del mondo, e lo so che
lo dicono tutti ma sono sicura di averceli io. Grazie per esserci sempre.
60
Grazie al mio primo paziente Rocco. Grazie per le valvole di sfogo
che mi ha offerto, per i “36 giorni prima dell’esame”, per essersi sforzato
di capire le mie esigenze, e soprattutto per esserci riuscito. Ora cambierà di
nuovo tutto e chissà cosa avrà in serbo la vita per noi, spero che
continueremo a scoprirlo insieme.
Grazie a Babbo e Mamma, che non si sono mai imposti e mi hanno
lasciata libera di compiere le mie scelte senza mai subire pressioni, che mi
hanno dato la possibilità di studiare con serenità, che mi hanno insegnato
ad essere la persona che sono.
Grazie anche a tutti coloro che non ho nominato ma ci sono stati,
anche solo di passaggio, ci sono e ci saranno.
