C ORSO DI A GGIORNAMENTO LINCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA I NQUADRAMENTO...

CORSO DI AGGIORNAMENTOL’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIAINQUADRAMENTO CLINICO E PROGRESSI TERAPEUTICIFIRENZE , 11 DICEMBRE 2010

A.TostoOPZIONI TERAPEUTICHE:TRATTAMENTO FARMACOLOGICO


A.Tosto, Firenze 2010

Il basso tratto urinario rappresenta una unità funzionale controllata da una complessa interrelazione fra Sistema Nervoso Centrale e Periferico e diversi fattori locali di regolazione non sempre ancora ben conosciuti.”

Andersson,KE 2004

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO



ed ancora…

“…l’eziologia e la fisiopatologia delle disfunzioni del basso tratto urinario rimangono ancora non completamente note e questo si riflette nel fatto che le alternative farmaceutiche utilizzabili sono ancora in numero limitato e non sempre tutte ben documentate.”





I neuro-trasmettitori centrali

1.Glutamato2.Glicina3.Encefaline4.Serotonina5.Noradrenalina6.Acetilcolina7.Dopamina8.Gaba9.Tachichinine




I Neurotrasmettitori perifericidagli anni 70 :1.Colinergici muscarinici2.Alfa-adrenergici3.Beta-adrenergici

…ai giorni nostri:




Altri targets periferici(la relazione detrusore-urotelio)




Fisiopatologia della Vescica Iperattiva



TRATTAMENTO FARMACOLOGICOIl “cuore” del problema

Tutte le alterazioni del SN Centrale e/o Periferico- come anche le patologie d’organo o apparato , l’invecchiamento, i farmaci ad azione sul SN ed ancora gli esiti di chirurgia, radioterapia e chemioterapia riguardanti l’ambito dei visceri pelvici , possono condurre ad una disfunzione del basso tratto urinario, ovvero della minzione, transitoria o persistente, più o meno trattabile.



TRATTAMENTO FARMACOLOGICOPuò esistere una terapia “ideale”?




Come approcciare le disfunzioni del basso tratto urinario ?

a partire dagli schemi di Wein (1987) fino alle più recenti raccomandazioni ICS ed ICI, queste disfunzioni possono essere approcciate secondo una dicotomia semplice ma efficace :

a.a.Sintomi e segni della fase di Sintomi e segni della fase di riempimento (storage)riempimento (storage)

b.b.Sintomi e segni della fase di Sintomi e segni della fase di svuotamento (emptying)svuotamento (emptying)




Le disfunzioni del basso tratto urinarioGli schemi di Steers (two by two grid,

2006)

Legati alla funzione di accumul Vescica Iperattivadi urine in vescica Vescica Ipoattiva

Legati alla funzione Resistenze +di deflusso di urine dalla vescica Resistenze -




Le disfunzioni del basso tratto urinarioGli schemi di Steers (two by two grid,

2006)

Vescica Iperattiva Vescica Ipoattiva

Cause Neurogene Cause Neurogene (afferenti, efferenti) (afferenti, efferenti) Cause Diverse Cause Diverse Miogene Miogene Uroteliali /Connettivali




Disturbi di Riempimento Disturbi di Svuotamento

Vescica Iperattiva Aumento ResistenzeAntimuscarinici Alfa litici

Triciclici 5-ARI Tossina Botulinica Tossina Botulinica

Vescica Ipoattiva Riduzione ResistenzeBetanechol (?) Alfa ergici (?)

Estrogeni topici Duloxetina




Vescica Iperattiva

Prima linea terapeutica Antimuscarinici & Farmaci ad azione mista Seconda,terza ed altre lineeFarmaci ad azione sui canali di membrana Inibitori COXAntidepressivi triciclici, SNRI Toss. Botulinica Alfalitici Altre tossineBetalitici VanilloidiInibitori 5-PDE Baclofene

Sostanze Ormonali (Estrogeni, Desmopressina DDAVP)




La prima “linea terapeutica”

Antimuscarinici Farmaci ad azione mistaTolterodina* Ossibutinina*Trospio ** PropiverinaSolifenacina* FlavossatoDarifenacina*Fesoterodina*Propantelina**Atropina (Iosciamina)* (*Amine terziarie **Amine quaternarie)

New entry!Β3-ergici: Mirabegron




Razionale d’uso ed Effetti

Collaterali





Collaterali .Il concetto di “selettività” degli antimuscarinici

Teoricamente, antimuscarinici “selettivi” per la vescica potrebbero esserci se i sottotipi che mediano la contrazione e quelli che producono i principali effetti collaterali fossero differenti. Sfortunatamente questo non è mai stato dimostrato e –ad esempio- tutti gli antimuscarinici rimangono strettamente contro-indicati nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso non trattato e tutti presentano i medesimi effetti “indesiderati” .





Collaterali .Il problema Ossibutinina

Ossibutinina Cloruro, un’amina terziaria da tempo utilizzata nel trattamento della Vescica Iperattiva per la sua nota “affinità” per i recettori muscarinici vescicali, ha una serie nota di altre “azioni farmacologiche” (miorilassante diretto, anestetico locale…) ed un limite di impiego per la possibile interferenza con le funzioni cognitive (anziani ma anche bambini). Tuttavia ha rappresentato (e rappresenta ancora…) il banco di confronto con gli antimuscarinici puri e, per la sua ben documentata efficacia terapeutica, viene ritenuta ancora una valida opzione terapeutica




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Schemi posologici

Ossibutinina cpr 5mg 2-3 cp/dieOssibutinina td 1 cerotto 3.9mg/24h per 4ggOssibutinina rp cpr5 o 10mg 1 cp/dieTolterodina cpr1-2mg 1-3 cp/dieTolterodina RP (cpr4mg) 1cp/dieSolifenacina cpr5-10mg 1cp/dieTrospio Cloruro cpr20mg 2-3cpr/dieTrospio Cloruro RP (cpr60mg) 1cpr/dieFesoterodina cpr 4 - 8mg 1cpr/diePropiverina 15mg 2-3cpr/dieFlavossato cpr 200mg 3-4 cpr/dieFlavossato+Propifenazone cpr 200+250 2-3 cpr/die




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Criteri di scelta

Dal confronto e dalle metanalisi dei numerosi contributi Rct oggi disponibili su questi farmaci, NON ESISTE un antimuscarinico “IDEALE” per tutti i pazienti con Vescica Iperattiva ed il trattamento ottimale deve essere “individualizzato” sulla base delle co-morbidità, degli altri farmaci in uso e delle caratteristiche di ciascuno dei farmaci oggi disponibili




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Tossine e dintorni…indicazioni •Iperattività Detrusoriali Neurogene (controllo IVU ricorrenti o rischio alta via escretrice )•Iperattività Detrusoriali Idiopatiche “intrattabili” (ovvero, non responder ad altre terapie di prima linea)

•Dissinergie Vescico-Sfinteriche “sostenute” nei mielolesi•Iperattività Detrusoriali neurogene pediatriche




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Uso delle Tossine nella OAB•Evidenza di risultato sulla Iperattività Neurogena (2 A) , molti meno dati sulla Iperattività Idiopatica (3 B)•Necessità di ripetizione del trattamento (durata di efficacia compresa fra 6 e 9 mesi, dose-dipendente) e di pratica del cateterismo (auto) intermittente•Di scarsa rilevanza i risultati di efficacia e sicurezza con Capsaicina e Resiniferotossina (2 C)

Necessità di ulteriori studi sul rapporto costo-beneficio, sul significato della risposta eosinofila a livello di vesciche pluritrattate , sulla possibilità di impiego in età pediatrica




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Duloxetina nell’Incontinenza Urinaria da Sforzo




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Bilancio Duloxetina ICI 2009 Nonostante alcuni studi abbiano

dimostrato una efficacia del farmaco –nel trattamento della IU da sforzo (femminile e maschile) rispetto al placebo, sia per quanto riguarda il disturbo soggettivo che i rilievi oggettivi, sono necessari ulteriori studi sia sul rapporto costo-beneficio della terapia, sia sulla durata - nel lungo periodo- dei risultati in termini di efficacia durante e dopo l’uso di duloxetina (2 C).




.Necessari inoltre nuovi studi circa la prevalenza ed il significato dell’AE “nausea” che rappresenta la causa principale di sospensione della terapia.

NotaIl farmaco , registrato per l’indicazione Incontinenza Urinaria da Sforzo femminile nei paesi europei è stato ritirato, per questa indicazione, dalla FDA negli Usa

Bilancio Duloxetina ICI 2009




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Estrogeni

Il razionale dell’impiego di estrogeni deriva dal rilievo di recettori sensibili a queste sostanze in almeno quattro aree del basso tratto urinario: 1-epitelio trigonale vescicale 1-epitelio trigonale vescicale 2-epitelio uretrale 2-epitelio uretrale 3-vascolarizzazione subepiteliale3-vascolarizzazione subepiteliale (uretrale e vaginale)(uretrale e vaginale)

4-connettivi fasciali e muscolatura 4-connettivi fasciali e muscolatura perineale perineale




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EstrogeniE tuttavia, nonostante numerosi studi (in gran parte non Rct) abbiano mostrato risultati interessanti con l’impiego di estrogeni –sia per via sistemica che per via topica- nella IUS femminile, almeno due diversi recenti contributi hanno evidenziato, attraverso una revisione metanalitica, che la terapia estrogenica ha poca efficacia, nel trattamento della USI.Inoltre, il rilievo di una efficacia dell’estrogeno terapia sistemica nell’Iperattività detrusoriale ed uretrale, si scontra con il rilievo di importanti effetti collaterali (sanguinamento genitale) che ne ha determinato l’abbandono




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GRAZIE DELL’ATTENZIONE & AUGURI !

Take Home MessageConoscere per non sbagliare…

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