Biologia, clinica e terapia delle malattie oncoematologiche pediatriche Bologna, 21 Ottobre 2004.

Biologia, clinica e terapia delle malattie oncoematologiche pediatriche

Bologna, 21 Ottobre 2004

Marzo 2000Marzo 2000

Cellule linfoidi B del centro germinativo

Riarrangiamento clonaledei geni delle Ig

Non funzionale Funzionale

MH variante classica MH PL

Memory cell


mancano i fattori di trascrizione caratteristici dei linfociti B (BOB.1, OCT.2, PU.1)

mancano (Syk, BLNK, PLC-g2, Lyn) o hanno espressione variabile (Fyn) le molecole coinvolte con la transduzione intracellulare del segnale nei linfociti B

però

Marafioti T et al, Blood 2004; 103: 188-193


mantengono i fattori di trascrizione caratteristici dei linfociti B: BOB.1, OCT.2, PU.1

mantengono Syk, BLNK, PLC-g2, Fyn, ma Lyn kinasi è frequentemente negativa (a differenza dei normali linfociti B o nei linfomi d’origine B)

che

Marafioti T et al, Blood 2004; 103: 188-193


Paesi occidentali:

EBERs+ 30-50% dei casi

Paesi in via di sviluppo:

EBERs+ 90% dei casi

Malattia di Hodgkin e

Azione trasformante anti-apoptotica

Pazienti sieronegativi: quale patogenesi?

Proliferazione e assetto immunofenotipico della cellula H-RS

Linfoma di Hodgkin

Epidemiologia

Marzo 2000Marzo 2000M : F = 2.3 : 1

Incidenza in Italia: 4.6 / anno / 1.000.000 di soggetti di età 0-15 anni(Registro di Torino ‘82-’86)

9.924.002 bambini di età <15 anni (Dati ISTAT 1989)

47 nuovi casi / anno

Classificazione in stadi di Ann ArborStadio I

Compromissione di una singola regione linfonodale (I) o di un singolo organo o di una sede extralinfatica (IE)

Stadio II

Compromissione di due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (II) o interessamento localizzato di un organo o di una sede extralinfatica associata ad una o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (IIE). Il numero delle regioni linfonodali compromesse deve esere possibilmente segnalato (es. II3)

Stadio III

Compromissione di una o più regioni linfonodali sopra o sottodiaframmatiche (III) che possono essere associate ad un interessamento localizzato di un organo o di una sede extralinfatica (IIIE) o a interessamento della milza (IIIS) o di entrambi (IIIES)

Stadio IV

Compromissione diffusa o disseminata di uno o più organi o tessuti extralinfatici con o senza contemporaneo interessamento di stazioni linfonodali. La sede di compromissione extralinfatica deve essere ulteriormente definita da simboli.Tutti gli stadi vengono sottoclassificati A o B per indicare rispettivamente l’assenza o la presenza di: 1) perdita di peso > 10% nei 6 mesi precedenti senza cause note; 2) febbre > 38°C senza segni di infezione in atto; 3) sudorazione notturna

Linfoma di Hodgkin in età pediatricaProt. AIEOP-MH’96-CNR

n° pz• cervicali 139 67%• mediastiniche 140 67%• ilo polmonare 58 28%• para-aortici 37 18%• ascellari 25 12%• ilo epatico 19 9% • mesenterici 19 9%•ilo splenico 15 7%

n° pz• cervicali 139 67%• mediastiniche 140 67%• ilo polmonare 58 28%• para-aortici 37 18%• ascellari 25 12%• ilo epatico 19 9% • mesenterici 19 9%•ilo splenico 15 7%


Stazioni linfonodali (208 pz):

Frequenza dei sottotipi istologici469 pz

Prevalenza Linfocitaria 12%

Cellularità Mista 26%

Deplezione Linfocitaria 2%

Sclerosi Nodulare 60%

Linfoma di Hodgkin in età pediatricaProt. AIEOP-MH’83-89

Linfoma di Hodgkin

SN • Mediastino• LN cervicali• Ilo polmonare

PL • LN cervicali• LN inguinali

CM / DL • LN cervicali• Mediastino• Milza

DL • LN sottodiafr.• Milza

Correlazione tra localizzazionie sottotipo istologico

Stadiazione

Linfoma di Hodgkin in età pediatrica

• Anamnesi (sintomi A o B)• Esame obiettivo• Es. laboratorio (es. emocromocitometrico, funz.epatorenale,

VES, LDH, cupremia, ceruloplasminemia, fibrinogeno, fosf. alcalina ferritina).

• Rx torace• Ecografia epatosplenica• Linfangiografia• TC (collo, torace, addome, pelvi)• Scintigrafia ossea (+/- Rx segmenti ossei)• Biopsia ossea (categoria B, stadio III & IV)• Scintigrafia con Gallio (nei pz con MM)• PET

Malattia di Hodgkin in età pediatrica

Fattori prognostici

Stadio di malattiamalattia “bulky”:

grande massa mediastinicanumerose sedi di malattia (> 4)interessamento splenico esteso (> 5 noduli)

Presenza di sintomi (febbre, calo ponderale, sudorazione notturna)Dati laboratoristici: VES, ferritina, HbSottotipo istologico


Alta espressività p53

Sovraespressione bcl2

ImmunofenotipoCD15-CD20-CD30+

Scarsa risposta al trattamentominore sopravvivenza globale

e libera da ricaduta

Cattolica, Marzo 2004

IMPATTO PROGNOSTICOIMPATTO PROGNOSTICO

POSITIVOPOSITIVO NEGATIVONEGATIVO

•CD15 +

•CD20+

•CD15 -

•CD20 –

•bcl2 + (alta espres.)

•p53 + (alta espres.)

•Ki67 / MIB1 +Cattolica, Marzo 2004

0

1020

3040

506070

8090

100

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Linfoma di Hodgkin in età pediatricaSopravvivenza

Firenze 2001Firenze 2001


Radioterapia?

Chemioterapia?

Chemioterapia + Radioterapia?

Strategia terapeutica


Malattia di Hodgkin localizzatalocalizzata in età pediatrica

RadioterapiaStrategia terapeutica

RT: EF o IF Dose: 53-44 Gy

DFS: 70-86% studi monocentrici

30-60% studi multicentrici

Severi effetti collaterali in soggetti prepuberi



Severi effetti collaterali da radioterapia in soggetti prepuberi


Alterazioni muscolo-scheletriche

Alterazioni dell’accrescimento


Effetti collaterali da radioterapia


Disfunzione tiroidea

Disfunzione gonadica

Disfunzione cardiaca

Disfunzione polmonare

Neoplasie secondarie


Disfunzione tiroidea

Rischio attuariale a 20 anniIpotiroidismo subcl. + clinico

Ipotiroidismo clinico

> 30 Gy7.5 - 30 GyNo RT

44%5%27%

20%

2% 2%


Rischio attuariale di patologia tiroidea a 20 anni: 52%a 26 anni: 67%

Rischio attuariale di ca tiroideo a 19 anni: 1.7%

Hancock, 1991

In età pediatrica, rischio di ipotiroidismo correlato alla dose: RR 1.06 / Gy


Effetti collaterali da radioterapia


Disfunzione ovarica

Disfunzione cardiaca

Disfunzione polmonare

Neoplasie secondarie


DFS a 3-5 anni 40-100%


Strategia terapeutica Chemioterapia

6 - 12 MOPP

6 CVPP

12 CVPP / EBO

3 MOPP / ABVD

6 - 12 MOPP

6 CVPP

12 CVPP / EBO

3 MOPP / ABVD

3 - 7 EVAP / ABV

8-10 COPP / ABV

6 COPP

6 ABVD

3 - 7 EVAP / ABV

8-10 COPP / ABV

6 COPP

6 ABVD

Stadi I-IV

Severi effetti collaterali



Severi effetti collaterali da chemioterapia

Disfunzione gonadica da alchilanti

Disfunzione polmonare da bleomicina

Neoplasie secondarie da alchilanti



Disfunzione gonadica nel sesso maschile

Clorambucile

Ciclofosfamide

Ifosfamide

Nitrosouree

Mostarda azotata

Procarbazina

Cisplatino

7.5 g / mq sterilità 90%

24-53 g/mq sterilità sosp.

Dose cumulativa

Danno degli spermatogoni staminali: azoospermia raramente

reversibile



Disfunzione gonadica nel sesso maschile

AntraciclineBleomicina

Dacarbazina

Etoposide

Methotrexate

Mitoxantrone

Alcaloidi della vinca

Inattivazione degli

spermatogoni staminali:

azoospermia reversibile

Effetto additivo

Malattia di Hodgkin localizzatalocalizzata in età pediatrica


+ RT - IF 15- 25 Gy+ RT - IF 15- 25 Gy

DFS a 5 anni 85-100%Ottobre 2004Ottobre 2004

Chemioterapia + Radioterapia6 MOPP

2-3 MOPP / ABVD

2 OPA

2 OPPA (o OEPA)

3 ABVD

4 VAMP

4 VBVP +/- 2 OPPA

2-4 DBVE

6 MOPP

2-3 MOPP / ABVD

2 OPA

2 OPPA (o OEPA)

3 ABVD

4 VAMP

4 VBVP +/- 2 OPPA

2-4 DBVE

Malattia di Hodgkin disseminatadisseminata in età pediatrica

+ RT - IF 20- 25 Gy+ RT - IF 20- 25 Gy

DFS a 5 anni 61-93%Ottobre 2004Ottobre 2004

Chemioterapia + Radioterapia

6 MOPP

3-5 MOPP / ABVD

2 OPPA (o OEPA) - 4 COPP

12 ABVD4-8 BEACOPP + 4 COPP/ABV o 2 ABVD

6 VAMP / COP

3-5 DBVE - PC

6 MOPP

3-5 MOPP / ABVD

2 OPPA (o OEPA) - 4 COPP

12 ABVD4-8 BEACOPP + 4 COPP/ABV o 2 ABVD

6 VAMP / COP

3-5 DBVE - PC


Strategia terapeutica in Italia1983 - 2004

Ottobre 2004Ottobre 2004


AIEOP MH’83 PROTOCOL

RT: CR & PR > 75%: age < 6 yrs 20 Gy; > 6 yrs 25 Gy

PR < 75% age < 6 yrs 35 Gy; > 6 yrs 40 Gy

IA, IIA

Therapeutic group 1

3 x RT-IFABVD

Therapeutic group 2

3 x MOPP/ABVD RT

Therapeutic group 3

IIIB and IV

3 x MOPP/ABVD RT-EF

IEA,IB, IEBIA, IIA M/T>0,33IIEA, IIB, IIEB sopradiaphragmaticIIEA, IIB, IIEB subdiaphragmaticIIIA

MOPP/ABVD2 x


IA, IIA

Therapeutic group 1

3 x RT-IFABVD

Therapeutic group 2MOPP/ABVD RT

Therapeutic group 3IIIB and IV 4xCOP(P) RT-IF*

IEA,IB, IEBIA, IIA M/T>0,33IIEA, IIB, IIEB sopradiaphragmaticIIEA, IIB, IIEB subdiaphragmaticIIIA

2 x OPPA

RT: CR, PR >75%: 20Gy PR<75%: 40Gy *PR75%: 36Gy

MOPP/ABVD2 x

SUR MH83 a 5 anni 90.1%

SUR MH89 a 5 anni 96.4%

90.1%

96.4%

FFP MH83 a 5 anni 82.3%

FFP MH89 a 5 anni 90.6%

90.6%

82.3%


IA, IIAM/T<0.33<4 nodal sites, no hylar adenopathy

3 x

CR

PR

Stop Therapyin pts w/o MM

RT

ABVD

Pts. not included in group 1 or 3 4 x COPP/ABV RT

Pts. with M/T >0.33IIIB and IV

6 x COPP/ABV RT

RT: CR & PR > 75% IF 20 Gy; PR < 75%: IF 36 Gy PR< 50% after 2 cycles: reinforced therapy

Therapeutic group 1

Therapeutic group 2

Therapeutic group 3


Problematiche attuali

Pazienti resistenti o ricaduti

Quale terapia ?

EFSRidurre gli effetti collaterali

Pazienti aprognosi buona e

intermedia

Ridurre / modificarela terapia

Ridurre gli effetti collaterali

Firenze 2001Firenze 2001

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