Bio Similari

7/21/2019 Bio Similari

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Farmaci biotecnologicie biosimilari

Associazione Italiana di Oncologia medica

Intermedia editore

Atti del Convegno nazionale

Roma, 20 maggio 2008

IFO Regina Elena


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Farmaci biotecnologici e biosimilari


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Questo convegno stato realizzato da



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Roma, 20 maggio 2008IFO Regina Elena

Atti del convegno nazionale

Farmaci biotecnologici

e biosimilari



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e biosimilari

biotecnologiciF A R M A C I

Convegno nazionale

promosso dalla Fondazione Aiome da Aiom


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IntroduzioneFrancesco Cognetti, Istituto Regina ElenaEmilio Bajetta, Presidente Fondazione AiomFrancesco Boccardo, Presidente Nazionale Aiom

Prima sessione

moderatori: Mauro Boldrini, Lorenzo Lamberti

I risultati del sondaggio della Fondazione AIOM:cosa sanno gli oncologi?

Emilio BajettaPresidente Fondazione Aiom

Impiego e monitoraggio dei farmacibiotecnologici in Italia

Nello MartiniDirettore generale Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)

Iniziative legislative italiane

Cesare CursiSenatore, vice presidente Commissione Igiene e Sanit del Senato

Farmaci biotecnologici: cosa si sa sulla safety?

Achille CaputiPresidente Societ Italiana di Farmacologia

Cosa potrebbe cambiare per il paziente

Mario De Lena

Fondazione Aiom

Generici e biosimilari

Francesco Cognetti

Istituto Regina Elena

Il processo di produzione dei farmaci biotecnologici

Bruno MerloQualified Person Roche

Seconda sessione

moderatori: Francesco Boccardo, Carmelo Iacono

Attuale legislazione italiana sui farmacibiotecnologici

Paola MinghettiIstituto di Chimica farmaceutica e tossicologica

Universit degli Studi di Milano

Situazione normativa europea e biosimilars

approvatiMassimo BorieroPresidente gruppo biotecnologie Farmindustria

Principali applicazioni cliniche dei farmacibiotecnologici in nefrologia

Francesco LocatelliPast President Societ Italiana ed Europea di Nefrologia

Principali applicazioni cliniche dei farmacibiotecnologici in oncologia

Marco VenturiniSegretario Nazionale Aiom

Conclusione

Sintesi della giornataGustavo GalmozziFondazione IRCCS INT Milano


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Vorrei ringraziare e dare il benvenuto alle numerose autoritpresenti, in particolare naturalmente al dr Martini, il direttoregenerale dellAIFA, ai colleghi amici dellAIOM, al professorBajetta che il presidente della Fondazione, ed al professorBoccardo che il Presidente della nostra Associazione, e unbenvenuto anche al dr de Cicco, amministratore delegato della

Roche, che con un contributo assolutamente liberale ha resopossibile questa manifestazione promossa dalla FondazioneAIOM, da AIOM e ospitata dallIstituto Regina Elena, perdiscutere di un problema molto rilevante: la futura ma giattuale introduzione in clinica dei farmaci cos detti biosimilari.Per quel che riguarda il nostro Istituto volevo inoltre portarele scuse del professor Petrella che il Presidente del nostroComitato Indirizzo e Verifica, il quale per un problema

personale non ha potuto essere presente allinaugurazione diquesto incontro.Sono inoltre particolarmente felice della numerosapartecipazione di pubblico, che ringrazio di essere intervenuto. noto che qualche brevetto su farmaci prodotti contecnologie di biotecnologia gi scaduto, e che altriscadranno nel prossimo futuro. Si pone pertanto il problemadi come introdurre e di quali dovranno essere le normativeindispensabili ad assicurare efficacia e sicurezza anche per questiprodotti.Nel 1982 venne approvato il primo prodotto biotecnologico,uninsulina. Da allora sono stati approvati numerosi farmaci

oggi utilizzati nella pratica clinica, e circa il 40% di questiappartengono al settore delloncologia. Esistono inoltrenumerosi prodotti con tecnologia biotech che attendonodi entrare in commercio e sono in una fase avanzata disperimentazione.La prima applicazione del biotech in medicina stata linsulina

umana, poi lormone umano della crescita ricombinante e poilinterferone beta ricombinante che tanti progressi ha apportatoin una patologia fino ad allora orfana di trattamento quale lasclerosi multipla.Gi molti prodotti, i cosiddetti farmaci molecolari o targetedtherapy, sono stati introdotti in oncologia, si tratta dimolecole del tutto speciali, che presentano un meccanismodazione peculiare e vanno ad attaccare siti specifici, strutture

biomolecolari detenute preferenzialmente in maniera quasiesclusiva da cellule neoplastiche. Per questi farmaci ancora nonsi parla di scadenza del brevetto perch sono tutti relativamenterecenti dal punto di vista dellintroduzione in clinica ma cinon toglie che nei prossimi anni anche per questi si porr ilproblema della loro sostituzione con farmaci biosimilari.A questo convegno seguir la pubblicazione del volume degliatti perch riteniamo sia molto importante che le autoritcompetenti in materia normativo/sanitaria, che dovrannolegiferare anche nel nostro Paese acquisiscano i punti di vistache emergeranno in questa giornata per avere a disposizione ilmaggior numero di elementi di valutazione.

Introduzione

F R A N C E S C O C O G N E T T I

Istituto Regina Elena, Roma


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Vorrei ringraziare e dare il benvenuto alle numerose autoritpresenti, in particolare naturalmente al Dr Martini, ildirettore generale dellAIFA, ai colleghi amici dellAIOM,al Professor Bajetta che il presidente della Fondazione, ilProfessor Boccardo che il Presidente Associazione, e unbenvenuto anche al Dr Di Cicco che con un contributo

assolutamente liberale ha reso possibile questa manifestazionepromossa dalla Fondazione AIOM, e ospitata dallIstitutoRegina Elena, per discutere di un problema molto rilevante:la futura ma gi attuale introduzione in clinica dei farmacicos detti biosimilari.Voi sapete che qualche brevetto su farmaci prodotti contecnologie di biotecnologia gi scaduto, e che altriscadranno nel prossimo futuro, per cui si pone il problema

di come introdurre, di quali dovranno essere le normativeindispensabili ad assicurare effi cacia e sicurezza anche perquesti prodotti.Per quel che riguarda il nostro Istituto volevo inoltreportare le scuse del professor Petrella che il Presidentedel nostro Comitato Indirizzo e Verifica, il quale per unproblema familiare/personale non ha potuto essere presenteallinaugurazione di questo incontro.

Sono inoltre particolarmente felice della numerosapartecipazione di tutto il pubblico, che ringrzio di essereintervenuto.Nel 1982 venne approvato il primo prodotto biotecnologico,un insulina, prodotta con metodologia biotecnologica. Daallora sono stati approvati numerosi farmaci oggi utilizzatinella clinica, e circa il 40% di questi appartengono alsettore delloncologia. Inoltre esistono numerosi farmaciprodotti con tecnologia biotech che attendono di entrare incommercio e sono in una fase avanzata di sperimentazione.La prima applicazione del biotech in medicina statalinsulina umana, poi lormone umano della crescita

ricombinante e poi linterferone beta ricombinante che tanti

progressi ha apportato in una patologia fino ad allora orfana

di trattamento quale la sclerosi multipla.

Gi molti prodotti, i cos detti farmaci molecolari o

targeted therapy sono stati introdotti in oncologia, si trattadi molecole del tutto speciali, che hanno un meccanismo

dazione peculiare e vanno ad attaccare siti specifici, strutture

biomolecolari detenute preferenzialmente in maniera quasi

esclusiva da cellule neoplastiche. Per questi farmaci ancora

non si parla di scadenza del brevetto perch sono tutti

relativamente recenti dal punto di vista dellintroduzione in

clinica ma ci non toglie che nei prossimi anni anche per

questi si porr il problema della loro sostituzione con farmaci

biosimilari.

A questo convegno seguir la pubblicazione del volume

degli atti perch riteniamo sia molto importante che leautorit competenti in materia anche normativo/sanitaria,

che dovranno legiferare anche nel nostro Paese su questa

materia, acquisiscano i punti di vista che emergeranno in

questa giornata per avere a disposizione il maggior numero di

elementi di valutazione.

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Questa iniziativa stata voluta dalla FondazionedellAssociazione Italiana di Oncologia Medica in particolareper lanalisi di quelli che sono gli aspetti etici connessiallintroduzione e allutilizzo di farmaci biosimilari, perch proprio questo il nostro problema fondamentale.Ci siamo posti il quesito di che cosa sanno gli Oncologi

italiani su questo tema. Abbiamo voluto verificarlo e perquesto abbiamo condotto un sondaggio, unindagineapprofondita e dettagliata, della quale riferir durante la miapresentazione.

Certamente i principali quesiti che a noi si ponevano erano iseguenti: Quanto sono utilizzati i farmaci biotecnologici nel nostro

paese? Gli Oncologi, conoscono i farmaci biosimilari? Sanno cosa sono, secondo la definizione dellEMEA? Conoscono in cosa si differenziano dalle molecole originali?

Introduzione

E M I L I O B A J E T T A

Presidente Fondazione AIOM

Sanno se sono gi disponibili in Italia? E poi, come vorrebbero essere informati? Chi ritengono che debba svolgere questo compito? Quali proposte avanzano?

evidente che il giornalismo specializzato ed i mezzi di

comunicazione in generale conoscono poco il problema. Ilprofessor Hakan Mellstedt, Direttore Medico dellOncologiadel Karolinska Institute, in una sua revisione pubblicata suAnnals of Oncology dal titolo Challenge of biosimilars,ha scritto 8 pagine di ripensamento e riflessione, 8 pagineche dovrebbero, a mio avviso, essere lette soprattutto da chisi occupa della clinica, perch si faccia il punto del problemae perch si abbia come obiettivo finale, sempre e soltanto

il paziente e nullaltro. La nostra Fondazione, da sempresensibile ai problemi etici, ha voluto con questo incontromettere in evidenza un problema che a nostro avviso soloagli inizi.


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Vorrei ringraziare e dare il benvenuto alle numerose autoritpresenti, in particolare naturalmente al Dr Martini, ildirettore generale dellAIFA, ai colleghi amici dellAIOM,al Professor Bajetta che il presidente della Fondazione, ilProfessor Boccardo che il Presidente Associazione, e unbenvenuto anche al Dr Di Cicco che con un contributo

assolutamente liberale ha reso possibile questa manifestazionepromossa dalla Fondazione AIOM, e ospitata dallIstitutoRegina Elena, per discutere di un problema molto rilevante:la futura ma gi attuale introduzione in clinica dei farmacicos detti biosimilari.Voi sapete che qualche brevetto su farmaci prodotti contecnologie di biotecnologia gi scaduto, e che altriscadranno nel prossimo futuro, per cui si pone il problema

di come introdurre, di quali dovranno essere le normativeindispensabili ad assicurare effi cacia e sicurezza anche perquesti prodotti.Per quel che riguarda il nostro Istituto volevo inoltreportare le scuse del professor Petrella che il Presidentedel nostro Comitato Indirizzo e Verifica, il quale per unproblema familiare/personale non ha potuto essere presenteallinaugurazione di questo incontro.Sono inoltre particolarmente felice della numerosapartecipazione di tutto il pubblico, che ringrzio di essereintervenuto.Nel 1982 venne approvato il primo prodotto biotecnologico,un insulina, prodotta con metodologia biotecnologica. Daallora sono stati approvati numerosi farmaci oggi utilizzatinella clinica, e circa il 40% di questi appartengono alsettore delloncologia. Inoltre esistono numerosi farmaciprodotti con tecnologia biotech che attendono di entrare incommercio e sono in una fase avanzata di sperimentazione.La prima applicazione del biotech in medicina statalinsulina umana, poi lormone umano della crescita

ricombinante e poi linterferone beta ricombinante che tanti

progressi ha apportato in una patologia fino ad allora orfana

di trattamento quale la sclerosi multipla.

Gi molti prodotti, i cos detti farmaci molecolari o

targeted therapy sono stati introdotti in oncologia, si trattadi molecole del tutto speciali, che hanno un meccanismo

dazione peculiare e vanno ad attaccare siti specifici, strutture

biomolecolari detenute preferenzialmente in maniera quasi

esclusiva da cellule neoplastiche. Per questi farmaci ancora

non si parla di scadenza del brevetto perch sono tutti

relativamente recenti dal punto di vista dellintroduzione in

clinica ma ci non toglie che nei prossimi anni anche per

questi si porr il problema della loro sostituzione con farmaci

biosimilari.

A questo convegno seguir la pubblicazione del volume

degli atti perch riteniamo sia molto importante che leautorit competenti in materia anche normativo/sanitaria,

che dovranno legiferare anche nel nostro Paese su questa

materia, acquisiscano i punti di vista che emergeranno in

questa giornata per avere a disposizione il maggior numero di

elementi di valutazione.


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Ho il privilegio di portare il saluto e il benvenuto da parte delConsiglio Direttivo dellAIOM. Lincontro stato organizzatoe voluto dalla nostra Fondazione, ma abbiamo aderito conentusiasmo anche come Associazione, perch anche nostroscopo precipuo occuparci di tutte le problematiche chetoccano direttamente il paziente, che poi il beneficiario

delle terapie, non solo oncologiche. Vedremo infatti nelcorso di questa giornata che i problemi relativi allutilizzo deicosiddetti biosimilari esistono anche in altri settori, doveforse sono ancora pi stringenti, come per esempio lambitonefrologico. Ma vogliamo occuparci di questo problemaanche nella prospettiva dello specialista oncologo. Larticolodel prof. Mellstedt, Past President della Societ Europeadi Oncologia Medica (ESMO), cui faceva cenno anche ilprof. Bajetta, testimonia che il problema dei biosimilari prioritario per lintera Comunit scientifica europea,poich investe questioni di carattere tecnico, tecnologico edetico, che presentano ricadute sulla sostenibilit, sulla spesafarmaceutica, e pongono, infine, problematiche delicateanche dal punto di vista normativo, per declinare conprovvedimenti mirati le direttive dellEMEA (che si mossasu questo tema con grande tempismo).Sono certo che sar una giornata molto interessante.

Ringrazio pertanto gli organizzatori, i relatori e gli illustriospiti che ci onorano con la loro presenza.Buon lavoro a tutti.

Introduzione

F R A N C E S C O B O C C A R D O

Presidente nazionale AIOM


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Prima sessione

Moderatori: Mauro Boldrini, Lorenzo Lamberti


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In anticipo sui tempi, la Fondazione dellAssociazioneitaliana di Oncologia Medica (Aiom) si posta il problemadi cosa pensi loncologo italiano della questione deifarmaci biotecnologici e biosimilari e ha quindi condottounindagine cui hanno risposto 704 oncologi. Analizzeremo

i risultati per conoscere lo stato dellarte e per poi trarrequalche considerazione. Gi dal titolo di questo incontro,la Fondazione ha inteso stabilire unimpostazione generale

I risultati del sondaggio della Fondazione AIOM: cosa sanno gli oncologi?

E M I L I O B A J E T T A

Presidente Fondazione AIOM

MAUROBOLDRINIPresentiamo il sondaggio che la Fondazione Aiom e Aiom hanno voluto condurretra i propri soci per capire esattamente qual la situazione e qual il livello di conoscenza suquesto tema di assoluto rilievo.Il sondaggio solo una delle attivit di un percorso ben pi ampio, che ha visto anche la creazionedi un sito dedicato, www.biosimilari.it, di un opuscolo (scaricabile dal sito della Fondazione) delconvegno di oggi, e di numerose future iniziative che gli oncologi medici italiani vogliono attuare

per aumentare il livello di consapevolezza su questo tema e portare il loro apporto alla discussionetecnico-scientifica in atto. Nella seconda met dellanno saranno organizzati incontri, sul modellodi questo convegno, in varie regioni italiane. Verranno inoltre coinvolte altre societ scientifiche cheindagheranno, come ha gi fatto AIOM, il livello di conoscenza dei propri soci su questo tema.Hanno risposto al sondaggio 704 oncologi su oltre 2000 in Italia, quindi un campione certamentesignificativo, che ha condotto a risultati di sicuro interesse che ci saranno ora illustrati dalpresidente della Fondazione Aiom. Una fotografia che rappresenta senza dubbio un buon puntodi partenza e anche una cartina al tornasole per verificare nel tempo lefficacia di interventi di

informazione e sensibilizzazione come il convegno di oggi.

LORENZOLAMBERTIRingrazio innanzitutto la Fondazione AIOM, che mi ha invitato a moderarequesta giornata dedicata a un tema di grande attualit. Ho avuto la fortuna di partecipare gilo scorso anno allevento Aiom sui farmaci oncologici off-label, che affrontava un problema diestrema rilevanza sia sotto il profilo giuridico che etico, oltre alle naturali implicazioni scientifiche.Ritengo di grande rilievo il lavoro che lAssociazione e la Fondazione stanno svolgendo su temi diavanguardia e multidisciplinari, come quello che sar oggi dibattuto. Al termine della relazione del

prof. Bajetta, cercher di portare un mio contributo alla discussione.

e cio focalizzarsi sul tema dei farmaci biotecnologici edei farmaci biosimilari: noterete che la parola farmaci stata ripetuta due volte proprio perch una cosa sono ifarmaci biotecnologici, unaltra sono i farmaci biosimilari.Si tratta di due elementi ben distinti. Entriamo dunque

nel vivo della questione per vedere come oggi il 90% deglioncologi che hanno partecipato al sondaggio promossodalla Fondazione Aiom prescriva farmaci biotecnologici ai
http://www.biosimilari.it/http://www.biosimilari.it/


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pazienti: per fortuna abbiamo questa disponibilit e quindiluso di queste importanti molecole diffuso, nellinteressedel malato. I farmaci biotecnologici sono macromolecolebioattive di natura proteica polinucleotidica, ottenuti per viatecnologica. Noterete che tre molecole delle pi rilevanti,insulina (1982), ormone della crescita (1983) e vaccino per

la prevenzione dellepatite B (1986), arrivano sul mercatoin un ordine di sequenza temporale ben scandito. Lemolecole che pi interessano il mondo oncologico sono diestrema importanza, vitali per i nostri pazienti. Si tratta deifattori di crescita eritrocitari e granulocitari, necessari pertrattare il problema della anemia e neutropenia febbrile deipazienti in corso di chemioterapia. Come tacere rispettoa Trastuzumab, o a Bevacizumab che tutti conosciamo eche hanno impattato favorevolmente in modo concreto etangibile sulla sopravvivenza dei pazienti. Farmaci per malatiche hanno finalmente la possibilit di un presidio terapeuticoin alcune patologie come il melanoma. Parliamo di molecoleimportanti che dobbiamo prescrivere a pazienti con patologiegravi.Ma veniamo alle domande e ai risultati del sondaggio. Cosun farmaco biosimilare? Dallindagine emerge un dato sututti: solo il 18% degli oncologi risponde esattamente e sa

dire che il tentativo di copia di un farmaco biotecnologico.Cosa significa questo messaggio? Che ancora non si fattasufficiente cultura su tale argomento, perch solo il 18%degli intervistati oncologi medici sa definire un biosimilare.Troppo poco, bisogna promuovere pi cultura. E allora,cosa sono i farmaci biosimilari? Si tratta di farmaci similima non uguali al medicinale biotecnologico che gi incommercio e a cui gi scaduto il brevetto (che pu durare

20 o 25 anni). I farmaci pi datati sono lormone dellacrescita, leritropoietina, gli interferoni, i fattori di crescita:questi potrebbero presto arrivare nel nostro mercato sotto

forma di biosimilari e qui si solleva un problema etico sulquale abbiamo voluto soffermarci. La scadenza dei brevetticomporta la possibilit concreta di progettare farmacibiosimili ovvero la versione generica dei farmaci biotech.Quindi in sostanza il problema bussa alle porte di casa nostra.Il biosimilare uguale a un farmaco generico? Alla domanda

cruciale posta ai 704 oncologi, e cio se il biosimilare siaidentico rispetto al farmaco originale cos come accade per ifarmaci equivalenti o generici con la definizione che se nedava un tempo la met degli oncologi risponde esattamentee cio che il biosimilare non pu essere identico alla molecoladi partenza. E in questo hanno ragione, come avremo mododi approfondire in seguito, in particolare seguendo gliinterventi dei colleghi pi addentro ai meccanismi di realizzodi queste macromolecole. sufficiente dimostrare la bioequivalenza per giustificareluso dei biosimilari? Sei oncologi su 10 ritengonogiustamente che la dimostrazione di bioequivalenza non bastiper qualificare un biosimilare: serve di pi, servono studi,serve la sorveglianza. Qual la difficolt nel realizzare le copiedei biotech? Al contrario dei farmaci costituiti da piccolemolecole che vengono sintetizzate con metodi chimici, lamaggior parte dei farmaci biotech sono proteine altamente

complesse, macromolecole che crescono in sistemi viventi,alcune delle quali costituite da numerosi componenti. Almomento quindi non esiste un test in grado di determinare sedue diversi processi o linee di produzione siano bioequivalentio abbiamo i medesimi effetti terapeutici, per non parlare deglieffetti collaterali. Ci comporta che il biosimilare prodottomediante un nuovo processo biologico possa non funzionarecome il farmaco che i pazienti utilizzano da anni. Quindi,

un conto un farmaco biomolecolare, difficile da realizzare,altro andare a copiare un componente chimico. Passiamoad analizzare gli effetti collaterali. Il problema maggiore il


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potenziale di rischio di effetti collaterali di queste molecole:solo il 32% degli oncologi ha riconosciuto che il problemaessenziale limmunogenicit dei biosimilari che deve esseretenuta in attenta considerazione perch potremmo andarea creare delle patologie del tutto inattese anche di rilevanteimportanza. In merito alla questione basso costo - alto rischio

vale la pena citare una frase pubblicata dal New York Timesad aprile 2007 e cio la disponibilit delle versione a bassocosto dei farmaci biotecnologici di ultima generazione porterebbead un risparmio enorme per le casse dei servizi sanitari e perle tasche dei cittadini, ma solleva molte perplessit riguardantila sicurezza. Ribadisco che uno dei parametri pi rilevantida tenere presenti nel farmaci biotech la sicurezza ed inparticolare limmunogenicit per la prevenzione della qualenon abbiamo garanzia alcuna: dovremmo essere quindi moltoattenti per non recar danno invece che utilit ai pazienti.In Italia ci sono i biosimilari? Pi della met degli oncologi(54%) non sa rispondere alla domanda, per il 30% gi cisono, il 14% non ha risposto. Nei fatti attualmente nelnostro Paese non vi sono biosimilari in campo oncologico.Certamente bussano alle porte e bisogner essere moltoattenti e molto cauti perch sono arrivati in Europa e sonoin dirittura darrivo anche in Italia. La comunit europea

ne ha approvati 5 di cui solo 2 in distribuzione in alcuniPaesi mentre negli USA attualmente nessuna molecolaha ricevuto lapprovazione. I primi due biosimilari dellasomatotropina, sono stati approvati dallEmea in aprile emaggio 2006 e lanciati in Germania e in Austria. Nel giugno2007 il comitato tecnico di Emea ha dato parere positivo a 3prodotti biosimilari delleritropoietina alfa per il trattamentodellanemia. Eritroipoietine biosimilari sono gia disponibili

in Croazia e Romania e altri Paesi europei ma senza che vi siauna regolamentazione unica di tali prodotti. Quindi comepossiamo essere certi che utilizzando queste eritropoietine

potremmo trarre un beneficio? Non del tutto casuale chequeste molecole siano disponibili in paesi che non hannomolte possibilit economiche come la Croazia e la Romaniache quindi verosimilmente hanno dovuto accettare per causedi forza maggiore un prodotto senza avere la garanzia chefosse buono.

Un punto molto importate la necessit di studi clinici diconferma. Gli oncologi hanno risposto per la maggioranzaconcordi (70%) nel ritenere che ogni farmaco biosimilareprima di ricevere lautorizzazione debba effettuareobbligatoriamente per ogni diversa indicazione studi clinicidi confronto con la molecola biotecnologica originale. Cisignifica che la maggioranza degli oncologi italiani ritieneche non si possa prescindere dagli studi clinici e arrivare aporre queste molecole alla disponibilit del paziente senzache prima siano state adeguatamente studiate. Sono necessariquindi studi clinici a tutela dei pazienti. LEmea ritieneche nel caso in cui vi sia pi di unindicazione terapeutica,sarebbe sufficiente dimostrare lattivit in una indicazionee poi per estrapolazione utilizzare i risultati per laltra. Maanche questa ci sembra una forzatura, se un farmaco ha pi diunindicazione, la sua attivit deve essere verificata in ognuna. possibile che lefficacia terapeutica possa essere differente

nelle diverse patologie, diversi sono i pazienti, diverse sonole malattie. Quindi il messaggio, la politica dellEmea questionabile. Di chi poi la responsabilit della prescrizione? questo un problema notevole, morale, etico: far sceglieretemporaneamente al clinico se un farmaco biosimilarepossa essere impiegato o no. Gli oncologi in gran partenon sono daccordo, non il medico che deve farsi caricodella decisione di prescrivere o meno un medicinale che

potrebbe essere di serie B ma questa determinazione spettaallautorit regolatoria, che deve chiedere idonea sorveglianza,studi e verifiche prima di permetterne la prescrizione. In

E . B A J E T T A I risultati del sondaggio della Fondazione AIOM: cosa sanno gli oncologi?


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merito alla responsabilit della prescrizione Emea non haespresso una decisione univoca. In Spagna impedito a unfarmacista o a un medico di sostituire un farmaco biotechcon biosimilare, significa che la Spagna ha un atteggiamentoprudente, che anche noi in Italia auspichiamo. Le lineeguida dellEmea lasciano ampi margini di interpretazione a

ciascuna nazione. A nostro avviso invece lEmea dovrebbeprendere una posizione uffi ciale e motivata. Le autorititaliane al momento non hanno ancora preso una decisionedefinitiva. I francesi sono stati i primi: hanno varato unalegge che non riconosce automaticamente lequivalenza,ma lascia al medico la facolt di valutare, una posizione sucui AIOM, in base a quanto emerge dal sondaggio, nonconcorda. In Spagna sono forse in una fase pi avanzatadella normativa, che non molto permissiva. Negli USAc un proposta di legge in fase di studio dal punto di vistatecnico per approfondire il problema dei biosimilari con lacorrettezza che caratterizza loperato della FDA: chiedonoverifiche e approfondimenti seri e dal sondaggio dellaFondazione Aiom anche loncologia italiana si allinea suquesta posizione.


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Impiego e monitoraggio dei farmaci biotecnologici in Italia

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Direttore generaleAgenzia Italiana del Farmaco (AIFA)

LORENZOLAMBERTI Grazie al prof. Bajetta, che ha posto lattenzione su un problema fondamentaledella discussione odierna, citando larticolo del New York Times che evidenzia il particolare rapportocosto/beneficio/rischio dei farmaci biosimilari. la stessa questione che in Italia si posta unapiccola Regione, il Molise, che ha sollevato un grande problema in occasione della indizione di unaprocedura ad evidenza pubblica per lapprovvigionamento dei farmaci. La Regione si domandata, inparticolare, se fosse tenuta o meno a indicare nel bando di gara, oltre ai farmaci biotech riconosciuti,

anche dei farmaci biosimilari, in quanto equivalenti. Ora, il concetto di equivalenza in diritto unpo diverso rispetto a quello utilizzato in medicina e in farmacologia; lobbligo di indicare prodottiequivalenti a quelli menzionati in un bando sussiste, per finalit di tutela della concorrenza, neilimiti in cui vi siano prodotti che presentano lo stesso grado di affidabilit e di risultato del prodottocaratterizzato da una particolare marca. Venendo in dubbio questi presupposti, il Molise ha chiestoil parere del Consiglio di Stato, che ha girato il quesito, per competenza tecnica, al Ministerodella Salute e quindi allAgenzia per il farmaco. LAgenzia ha affermato che la dimostrazione dibioequivalenza che vale per i farmaci chimici non sufficiente per i farmaci biotecnologici, che

possono contenere, nel caso di produzioni non impeccabili, impurit destinate a compromettere ancheseriamente efficacia e sicurezza del farmaco. Sulla base del parere dellAifa il Consiglio di Statoha concluso per lassenza di un obbligo ed anzi per laffermazione del divieto in capo ad Asl,Aziende Ospedaliere e Regioni di acquistare farmaci biosimilari. La decisione generer certamente unproblema per quelle Regioni che si erano gi orientate in senso diverso. Per sapere qual il percorsoche ha portato lAifa a queste conclusioni, chiediamo pertanto al Direttore Generale dellAgenzia, dr.Nello Martini, di formulare il suo intervento.

Sono molto lieto di partecipare a questo incontro che affrontaun tema, quello dei farmaci biosimilari, cui sono stati dedicatiun elevato numero di convegni, congressi, pubblicazioni.Vorrei innanzitutto precisare che, rispetto alle preoccupazioniche sono state evocate, il mio approccio intende esseremaggiormente positivo ma vorrei anche esprimervi i mieidubbi in merito alla decisione di demandare al Consiglio diStato o al Tar la soluzione di problemi che ritengo debbano

trovare soluzione nellambito della Medicina.Credo, infatti, che la Medicina possieda al suo interno lecapacit per definire le regole e che ognuno debba intervenire

secondo le proprie competenze.Per supportare la mia riflessione presenter i risultati delRapporto 2007 sulluso dei farmaci oncologici in Italia. IlRapporto, nato da una collaborazione sinergica tra lAifa elOncologia, contiene dati di assoluto rilievo che non hannoconfronto a livello europeo e internazionale. Ricordo cheallinizio del progetto era presente qualche reciproca riserva,legata soprattutto al fatto che si chiedeva alloncologo, gi

oberato da un consistente carico burocratico, un ulterioresforzo inerente la scheda di arruolamento. Abbiamoinsistito, facendoci carico insieme di questo lavoro, perch

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fermamente convinti che andasse nel segno della qualificazione,dellappropriatezza, dellesigenza clinica e che da questa sinergiapotessero, quindi, giungere risultati importanti.Oggi sono qui per presentare i risultati positivi scaturitida questo lavoro, durato due anni, che ha previsto ilmonitoraggio, attuato dallAifa grazie alla collaborazionedellAiom, di tutti i nuovi pazienti trattati con i farmacibiologici innovativi.Sui farmaci biosimilari, invece, mi soffermer poco ma qualcheosservazione comunque dobbligo. La prima riguarda il fattoche in Italia presente un solo farmaco biosimilare, il GH,lormone della crescita. Recentemente unAzienda farmaceuticaha presentato la domanda di registrazione e di rimborsabilitdellepoetina Z ma siamo ancora in una fase moltopreliminare. Per questo mi sento di essere pi generoso del

prof. Bajetta e non darei, nell82% dei casi, uninsufficienza aglioncologi perch non sanno cos un biosimilare: visto che allostato attuale non c nessun biosimilare di interesse oncologicosul mercato italiano, sono orientato a giustificarli.La seconda considerazione riguarda il processo registrativo. Aquesto riguardo ritengo ci sia una eccessiva preoccupazione suun ipotetico rischio fai da te. Il farmaco, infatti, registratopresso lEMEA con una procedura centralizzata cui partecipano

tutti i 27 Paesi della UE. Il comitato scientifico dellEMEA(CHMP) non composto da burocrati amministrativi ma daimaggiori esperti e dagli stessi oncologi che, credo, svolganoun ruolo di assoluto rilievo allinterno delle Commissioni.I farmaci biotech, cos come i biosimilari, prima di essereesaminati dal CHMP, passano anche attraverso le maglie delBiotech working party dove sono presenti anche oncologiitaliani. In seguito, dopo il vaglio del CHMP, arrivano

in Italia dove, credo che gli oncologi lo sappiano bene,da due anni esiste un Tavolo oncologico permanente diconsultazione sia sui farmaci off-label che sui nuovi farmaci.

Non vi nuovo farmaco biotech, biosimilar, chemistry, diinteresse oncologico che non sia passato allesame del Tavolodi consultazione oncologica. Inoltre, anche allinterno dellaCTS, la Commissione Tecnico Scientifica dellAifa, siedonorappresentanti dellAiom: da quanto detto credo che lasituazione del nostro Paese sia assolutamente rassicurante.Ma vorrei andare oltre nella mia riflessione. Il processo diregistrazione dei biosimilari a livello europeo non prevede il faida te. Ci significa che il farmaco viene valutato, registrato,commercializzato contestualmente con ununica procedura intutti i Paesi della UE. Da un punto di vista registrativo per ibiosimilars vengono richiesti due studi comparativi rispettoal biotech con ricerche di non inferiorit; da un punto divista di farmacovigilanza si richiede la vigilanza attiva: non assolutamente detto che vi sia una equivalenza ma bisogna che

ci sia anche rassicurazione sul fatto che questi farmaci sianosafe ed effective. E ci come detto verificato da studicomparativi biotech-biosimilars.E stato affermato in modo molto cortese che le autorititaliane stanno meditando: non cos, anche noi assumiamole nostre decisioni. In Italia abbiamo il Tavolo, una proceduraconsultiva che non ha nessun altro Paese europeo. LAifa,inoltre, ha gi stabilito che i biosimilars non vadano inseriti

nelle liste di trasparenza. Ci significa che non si procedead una sostituzione automatica, come avviene, invece, neiconfronti dei farmaci di marca che possono essere sostituiti conil corrispondente generico (avendo un prezzo di riferimento).Questo il contesto generale che giustifica la mia generositnel non voler dare una insufficienza agli oncologi: giusto chechi ha la responsabilit di far crescere la categoria sia severo ma,dal punto di vista dellAifa, credo che non conoscere farmaci

ancora non presenti sul mercato non possa essere consideratosegno di ignoranza.Altra questione di cui vorrei parlare la procedura registrativa

N . M A R T I N I Impiego e mopnitoraggio dei farmaci biotecnologici in Italia


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centralizzata sugli studi comparativi. In Italia, come ho gidetto, esiste il Tavolo oncologico ed gi stata assunta ladecisione di non inserimento nelle liste di trasparenza: misembra, quindi, che ci siano tutte le condizioni di garanziarichieste e che il nostro Paese non sconti ritardi o aree diinefficienza rispetto ad altri Paesi in Europa.Riguardo lequazione basso costo-alto rischio, ritengo vadaosservata grande prudenza e che non si possa rovesciare ilrapporto dicendo che se si in presenza di un alto costo allorail rischio sia basso. Il rischio una variabile indipendentedal prezzo: quando si valuta la safety di un farmaco nonlo si fa in base al prezzo ma agli studi di farmacovigilanza.In Italia tutti i farmaci, sia biotech che biosimilars, nei dueanni successivi alla registrazione vengono inseriti nella listadei farmaci sottoposti a farmacovigilanza attiva. Quindi, lo

ripeto, credo ci siano tutti gli elementi di contesto per dareuna risposta positiva. Poi voglio anche ricordare che i farmacibiotech, registrati con procedura centralizzata Emea, sonostati i primi farmaci ad essere registrati nel 95-96, quando stata istituita lEmea, proprio per evitare il fai da te. Poichsono trascorsi pi di 10 anni da quelle registrazioni, i primibiotech hanno perso la copertura brevettuale e, di conseguenza, possibile produrre i biosimilars. Ritengo che chi ha avuto

lesclusivit del mercato per un decennio, indipendentementedai biosimilars, debba pensare ad una competitivit basata sullariduzione del prezzo perch 10 anni sono un tempo sufficienteper riassorbire gli investimenti in ricerca e sviluppo. Dettoquesto vorrei sottolineare alcuni punti fermi del nostro sistemaattuale: il Servizio sanitario nazionale (Ssn) garantisce unapiena accessibilit ai farmaci biotecnologici e quindi fornisceagli oncologi, per la parte di biotecnologia che interessa

loncologia, strumenti che difficilmente sono presenti in altriPaesi alle stesse condizioni di prezzo. Ricordo che in altri Staticome, ad esempio, la Germania per avere questi farmaci nella

medicina territoriale bisogna pagare il 40%; nella civilissimaHelsinki si arriva al 50%. Oggi, invece, se un oncologo italianoprescrive una eritropoietina per un trattamento che il pazientedeve proseguire anche al di fuori dellospedale, il farmaco accessibile gratuitamente in una qualsiasi farmacia. Se conla stessa ricetta andasse a Parigi dovrebbe pagare il prodottointeramente e, solo in un secondo tempo, avrebbe diritto allarestituzione del 60% di quanto speso.Bisogna quindi avere sempre in mente il contesto dellassistenzasanitaria italiana che, pur avendo alcuni limiti, possiedecertamente alto senso etico ed elevati livelli di accessibilit esolidariet.I farmaci biotech, considerando la spesa territoriale e quellaospedaliera, determinano in totale una spesa di 1,6 miliardidi euro, il 37% della spesa ospedaliera che, nel 2007, stata

pari a 4,3 miliardi di euro. Il consumo territoriale, infatti, molto basso. Vi , dunque, grazie al SSN italiano basato suuna solidariet di sistema che non ha uguali negli altri PaesiUE, una grande disponibilit di questi farmaci e un accessoassolutamente gratuito per i cittadini.Nel computo degli 1,6 miliardi di spesa relativa ai farmacibiotech, ad assorbire il 66,9% della spesa sono i primi 10principi attivi. Si tratta di farmaci liberamente prescrivibili

allinterno degli ospedali e che consentono anche di proseguirela terapia a livello domiciliare.Con gli oncologi, per, senza introdurre elementi dipreoccupazione, vorrei avviare una riflessione: se osserviamo iltasso di spesa relativo ai farmaci oncologici per mille abitanti,rileviamo differenze tra regione e regione non facilmentespiegabili. Pur essendo vero che in qualunque fenomenobiologico esiste un variabilit che si esprime con una gaussiana

che, tra laltro, mostra anche i risultati straordinari ottenutida Aifa e dalloncologia negli ultimi due anni pur veroche la variabilit del 60% mostrata dai dati, dal +32%



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della Sardegna al 30% delle Marche, non giustificata intermini biologici. dunque necessario un approfondimentosulle differenze di accesso, organizzative o su linee guida etreatment al fine di ottenere guide lines che oltre a indirizzareil processo registrativo guidino anche, e soprattutto, il processoassistenziale.Dal punto di vista delle patologie curate dalle target therapiessi vede che loncologia fa la parte del leone con una coperturadel 22,5%, la porzione pi rilevante della spesa nel contestoospedaliero. Seguono emofilia, anemia, sclerosi multipla,diabete, epatite, infertilit. necessaria, quindi, una letturadellutilizzo dei biotech che tenga conto delle patologie chevengono curate. Su fattori di crescita, epoetine e darbopoetine,ad esempio, necessario un approfondimento perch nellevarie regioni si vede che la spesa per mille abitanti/die in

media pari a 3.312 euro, ma abbiamo +82,7% nella Calabria esi arriva a un minimo del 50%. vero che possono verificarsidifferenze dovute a diverse strutture e organizzazioni sanitariee al diverso numero di pazienti curati. Ma per i due impieghifondamentali anemia da insufficienza renale e collegata allepatologie oncologiche io credo sia necessaria una analisi deifattori alla base del divario di spesa tra le diverse regioni.Vorrei ora presentare il Rapporto 2007 relativo al registro dei

farmaci oncologici sottoposti a monitoraggio. Nei prossimigiorni ciascun Centro e ciascun medico ne ricever copiaperch ritengo giusto che chi partecipa a un progetto abbiaaccesso al prodotto finale. I dati generali mostrano che inquesti due anni sono stati trattati 30.000 pazienti in 464centri abbiamo seguito una coorte talmente vasta che inletteratura, in Internet, in Pubmed, in qualsiasi altro archiviodati difficile trovarne di simile e evidenziano il numero dei

pazienti eleggibili, quelli trattati e in trattamento, quelli chehanno gi terminato la cura, quelli che lhanno abbandonataper progressione della malattia o per decesso, e la percentuale

per ogni singolo prodotto. Inoltre, nel documento possibiletrovare, farmaco per farmaco, il profilo specifico di ciascunprincipio attivo.Mi piace pensare che si tratti di una sorta di horizon scan,un guardare in avanti in modo da conoscere i processi primaancora che questi si trasferiscano nelle realt dei servizi sanitarinazionali, per poterli guidare e non subirli. Su tutte le domandedi registrazione proposte allEmea fino al giungo 2009loncologia, con 39 applications, una delle aree in maggiorsviluppo e voglio ricordare ancora che i farmaci antitumoralicostituiscono il 37% dellintera spesa ospedaliera.Per quanto riguarda linnovativit, in Italia sono stati immessi,senza nessuna esclusione, tutti i nuovi farmaci antitumoralie abbiamo concesso lestensione delle indicazioni, laddoverichiesto. Sappiamo che linnovativit problematica perch

non vi sono elementi prognostici e predittivi al di l dialcuni farmaci per cui esistono test di espressione recettoriale e non possibile sapere anticipatamente se il paziente cheverr trattato sar responder oppure no. Parliamo di targettherapy ma in realt si tratta ancora di therapy, poich target solo dal punto di vista del meccanismo dazione manon per lindividuazione del paziente. Su questo, la ricerca,loncologia, gli Irccs dovranno lavorare molto nei prossimi anni

per trasformarle in terapie davvero mirate per il paziente. Ilsecondo problema che si pone relativo al costo molto elevatoe agli investimenti necessari: il prezzo varia da 40.000 a 60.000euro per paziente per anno. Abbiamo quindi introdotto ilconcetto di considerare il farmaco innovativo per il paziente peril quale funziona, non per quelli che non ne hanno beneficio:il Ssn paga il nuovo farmaco perch efficace ma non paga ifallimenti. Si introduce, quindi, un principio non penalizzante

per le Aziende produttrici che le richiama ad avere senso diresponsabilit sociale della spesa e al risk sharing.Desidero concludere il mio intervento con un ragionamento



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molto caro sia agli oncologi che ai farmacologi. Lespressionedei risultati di un nuovo farmaco sta su una tipica curvagaussiana: dentro vi la popolazione dei pazienti trattati,sulla destra i pazienti la cui terapia si dimostrata piefficace con il nuovo farmaco, sulla sinistra i pazienti nonresponders che non solo non hanno presentato un vantaggiodalla somministrazione del nuovo farmaco ma, anzi, hannorisposto meglio alla terapia tradizionale. Se tutto ci sussiste e noi sappiamo che questa anche la curva dei nuovi farmacioncologici e abbiamo dei risultati interessanti (anche sesappiamo perfettamente che non sono break trueperchlinnovativit incrementale e non assoluta e quindi parliamonon tanto diover survivorma di disease free, di settimane, dimesi) di fronte ai nuovi farmaci avremo tre ipotesi: la prima,praticata in alcuni Paesi, consiste nel garantire lautorizzazione

allimmissione al commercio ma non il rimborso. Io consideroquesta ipotesi, che pure ha delle giustificazioni dal punto divista scientifico, non etica e non praticabile: se non inseriamoi farmaci in fascia H cosa facciamo, li mettiamo in fascia C aprezzo libero cos gli ospedali li comprano e si origina iniquitsociale?La seconda ipotesi relativa allimmissione al rimborso deifarmaci senza, per, alcun controllo. Anche questa ipotesi una

via non percorribile.Nei casi in cui non ci sia nessun controllo, infatti, larea deinon reponders si allarga molto perch finiamo col trattareanche i pazienti non identificati in maniera precisa daiclinical trial. Avremo quindi molto off-label e di conseguenzasposteremo la curva a sinistra e quindi incrementeremo moltoluso inappropriato, la popolazione non responders e gli effetticollaterali. Questa seconda ipotesi, molto praticata in altri paesieuropei, inaccettabile cos come la prima.La terza ipotesi, quella praticata dallAifa con gli oncologi,consiste nel risk sharing. E, proprio grazie allipotesi gaussiana,

visibile il risultato straordinario di questa collaborazione. Congli oncologi abbiamo stretto una sorta di patto che ha datoluogo, pur con una fase iniziale leggermente problematica, aduna collaborazione estremamente positiva: con la cosiddettascheda di arruolamento che seleziona esattamente queipazienti che possiedono le caratteristiche di inserimentoin sperimentazione clinica e con le 30.000 schede giprodotte dagli oncologi italiani, abbiamo agito sul versantedellappropriatezza evitando lo spostamento della curva asinistra e abbiamo fatto s che attraverso il filtro della schedala popolazione trattata fosse esattamente la popolazioneresponders dei clinical trials. Ma siamo andati oltre: dopo 2-3mesi di follow-up, se il paziente non responder interrompela terapia se, invece, responder la prosegue. Togliamo quindila parte dei non responders e chiediamo allazienda un atto di

responsabilit sociale e cio di farsi carico di quella parte dellaspesa. Ci giusto e logico dato che noi dobbiamo assicurare ilpagamento di tutti i farmaci efficaci per ogni paziente.Leffetto ottenuto in questi due anni stato quello di spostarela curva dei clinical trias, togliendo linappropriatezza e i nonresponders, a favore dei pazienti italiani trattati con i farmacioncologici. Questo un grande risultato, al di l della presadi posizione e di principio di questi anni, che testimonia

la collaborazione tra lAifa e lOncologia. Nel trasmettereil Rapporto 2007 invier i risultati ad ogni oncologo conlauspicio di pubblicarli assieme nella letteratura scientifica perfornire una testimonianza importante di quanto il SSN cheassicura laccesso debba garantire anche lappropriatezzae il follow-up. Si attesta cos un concetto fondamentaleanche per i biosimilari: lefficacia vera, quella della praticareale di tutti i giorni, pu essere verificata se noi accettiamoche la pratica clinica sia parte integrante del processo diricerca e non pensiamo che la commercializzazione concludaquesto processo. Con lOncologia abbiamo messo in pratica



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esattamente lopposto attribuendo ai farmaci registrati conprocedura europea, biotech target therapy, unapertura dicredito allinnovativit anche a fronte dellarea non responders;abbiamo agito assieme per impedire la non appropriatezza,per eliminare i non responders in modo da avere, grazie allacollaborazione sinergica tra chi ha la responsabilit regolatoriae chi ha quella di ricerca e assistenziale, un risultato nettoe franco che pu essere ottenuto solo, come testimonia ilRapporto 2007, se si prende sul serio la pratica clinica comeoccasione fondamentale di ricerca e se lAifa assume i risultatidella pratica clinica e della ricerca come strumento basilare delprocesso decisionale e regolatorio.Mi sembra sia questa la prospettiva positiva dellOncologia edei rapporti con le Istituzioni e in questo contesto di garanzia emonitoraggio sono inseriti anche i biosimilari. Sono convinto

che esistano le condizioni da un punto di vista regolatorio eassistenziale per poter gestire questi processi complessivamente,avendo creato une rete e condiviso una notevole capacit diinterazione.


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2019

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Iniziative legislative italiane


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C E S A R E C U R S I

Senatore, vice presidenteCommissione Igiene e Sanit del Senato

MAUROBOLDRINIGrazie al dottor Martini per questa sua interessante relazione, che arricchisce ladiscussione di dati e stimoli. Grazie anche per aver sottolineato lottimo rapporto che lAIFA hastipulato con AIOM, una collaborazione che ha gi portato risultati significativi, che collocanoil nostro Paese in una posizione di eccellenza e avanguardia a livello internazionale. Unacollaborazione che, siamo certi, proseguir e si rafforzer nel tempo.Seguir ora lintervento del Senatore Cursi, che si distinto per la sua lungimiranza e sensibilitsul tema dei farmaci biosimilari e gi nella scorsa legislatura si fatto promotore di un disegnodi legge volto a regolamentare questo settore. Disegno di legge gi riproposto il 29 aprile scorsoper questa nuova legislatura.

Prover ad inquadrare liniziativa di oggi in un contestonormativo pi ampio, come compete ad ogni legislatoreche ha lobbiettivo di rendere pi agevole, semplice ecomprensibile il percorso. Quello dei biosimilari un tema ame particolarmente caro e vi confermo che il disegno di Legge

da me presentato nella scorsa legislatura gi stato ripresentatoanche in questa legislatura il 29 aprile ed gi stato assegnatoalla commissione.Il settore farmaceutico ha assunto allinterno del nostrosistema nazionale un grosso peso, sia nel dibattito scientificoche legislativo. Il focus del dibattito la sicurezza dei pazienti,lefficacia dei farmaci biosimilari e i versanti economici, a cuifaceva riferimento anche il nostro direttore generale dellAIFA.

Le evidenze scientifiche ci hanno convinto dellesigenza,tanto per il legislatore comunitario che per lente regolatoreeuropeo, di adottare una definizione di farmaci biosimilaridistinta da quella prevista per i farmaci generici. Il processo diregistrazione dei medicinali biosimilari essenzialmente diversoda quello abbreviato utilizzato per i generici, in quanto richiedeuna notevole estensione e dimostrazione di qualit, efficacia esicurezza. Si fa sempre riferimento alla sicurezza del paziente,

ritengo che in questo caso acquisti un significato ancor piparticolare, anche alla luce dei risultati del sondaggio fra glioncologi presentati oggi.

La razio di queste scelte regolatorie risiede nella constatazionedi come farmaco biosimilare e farmaco generico siano in realtestremamente diversi, essendo i medicinali biosimilari deiprodotti derivanti da biotecnologie e dallutilizzo di organismiviventi. Quindi il biosimilare pu essere naturalmente diverso

dal prodotto originatore e lo stesso medicinale biosimilareprodotto dalla medesima azienda pu possedere diversi profilidi efficacia e di sicurezza. stato gi approntato un quadro legislativo regolatorio, ricordoquando nel 95 lEMEA ha provveduto per prima a individuarequesto percorso, e quindi lesigenza che ci sia una diversadisciplina per lapprovazione o registrazione dei biosimilari.Occorre quindi tenere in considerazione che il legislatore

comunitario, al pari dellautorit regolatoria, ha optato peruna disciplina di carattere generale lasciando la scelta praticadel trattamento dei farmaci biosimilari al legislatore nazionale.La proposta che ho presentato dieci giorni fa al Senato si ponelobiettivo di dare la possibilit a chi deve svolgere questaattivit, cio al Ministero della Salute, e soprattutto allAIFA.A questo proposito permettetemi una riflessione personale:io ritengo che il Ministero della Salute debba mantenere

una propria autonomia, perch ha assunto una dimensione,soprattutto in questi ultimi anni, di carattere internazionale.Nel campo dei biosimilari, esiste il rischio che venga


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libert del medico e non consentirebbe inoltre un attentomonitoraggio dei farmaci biosimilari. A livello europeo einternazionale la nostra oncologia non seconda a nessuno,il medico specialista deve avere la piena responsabilit dellaprescrizione di farmaci di tale complessit. Questi farmacisono destinati alla cura di patologie molto gravi, in oncologiae nefrologia per esempio, e che necessitano della prescrizione

da parte del medico specialista e del piano terapeutico, difondamentale importanza.Alla luce di queste considerazioni si render necessariopresentare questo disegno di Legge che faccia salvi, almenonella fase iniziale di primo approccio ai biosimilari, principiirrinunciabili allinterno del nostro sistema sanitario. Ci sonola centralit della figura del medico specialista nella sceltadella terapia pi appropriata per il proprio paziente. Penso

sia fondamentale sottolineare questo dato e che sia anche unriconoscimento del valore e del ruolo del medico, purtroppotalvolta svilito, anche dai mezzi di comunicazione.Quindi con questo disegno di Legge non ritengo che sipongano ostacoli alla diffusione dei farmaci biosimilari, perchnella libera consapevole e coscienziosa scelta del medicoessi possono benissimo essere prescritti se ritenuti la migliorterapia possibile per un determinato paziente. Ci che invece

si ritiene doveroso evitare che una terapia con farmaciderivanti da biotecnologie possa essere modificata, secondolelenco disponibile in farmacia e che i pazienti si ritrovinonella condizione di non potersi permettere una terapia che diloro giovamento. In conclusione, con questo il disegno di leggecomposto da un solo articolo che modifica ma che tiene contodelle cose che ho detto, noi ci apprestiamo a discutere in sedeparlamentare la regolamentazione italiana in materia di farmacibiosimilari, una discussione in cui AIOM, alla luce dellasua lungimiranza e sensibilit sulla materia, sar tra i primiinterlocutori invitati a partecipare in audizione.

inadeguatamente applicata la disciplina in materia dei farmacigenerici. In particolare lart. 7, cio il prezzo di rimborso deifarmaci di uguale composizione del decreto legge 347 del 2001recante interventi urgenti in maniera esplicita sanitaria, chestabilisce il principio della sostituibilit dei farmaci generici.Secondo la norma il farmacista ha il dovere di erogare alpaziente la versione generica del farmaco prescritto a meno

che il medico non scriva sulla prescrizione la dicitura nonsostituibile. In tale caso il paziente deve farsi carico delladifferenza fra i prezzi. Se per errore fosse ritenuto di applicareil principio di sostituibilit anche ai prodotti biosimiliari, siandrebbe incontro ad una serie di conseguenze negative per ipazienti. Non si pu non considerare in primo luogo quantoha gi affermato tanto il legislatore comunitario che quellonazionale, che avendo recepito la norma ha gi espresso il

principio che biosimilari e generici sono diversi e meritanoquindi un diverso trattamento. In secondo luogo, non vadimenticato che per quanto possa essere di estrema qualitil prodotto biosimilare e il potere di fiducia dellazienda chelo produce, si tratta di farmaci di elevatissima complessit,lo diceva il dottor Martini. Sui farmaci, sulla loro sicurezza,bisogna muoversi con estrema cautela. Anche su questo tema fapiacere affermare con seriet il lavoro che sta facendo lagenzia.

Lente regolatore ha previsto dei prodotti di farmacovigilanzaattiva, cio un monitoraggio particolarmente attento aglieffetti del farmaco dopo la sua emissione in commercio oltreagli studi clinici e preclinici. Lapplicazione automatica dellasostituibilit ai farmaci biosimilari rappresenterebbe unalettura piuttosto incauta e rischiosa del fenomeno. E anchequesto un altro tema di grande delicatezza che soprattutto miriguarda direttamente. Il concetto che va infatti privilegiato sicuramente quello dellattenzione alla sicurezza dei pazienti.La sostituzione automatica di un farmaco biotecnologico infarmacia risulterebbe in netto contrasto con il principio della

Farmaci biotecnologici: cosa si sa sulla safety?


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A C H I L L E C A P U T I

Presidente Societ Italiana di Farmacologia

LORENZOLAMBERTIRingraziamo il senatore Cursi anche per i riferimenti alla necessit di uncorretta informazione, questione molto sottovalutata ma che allorigine di alcuni difetti di questosistema. stato pi volte citato questa mattina il concetto di safety del paziente e su questo temaha posto lattenzione in particolare la Societ Italiana di Farmacologia, il cui Presidente, prof.Achille Caputi, il prossimo relatore.

Il primo problema che volevo affrontare con voi lafarmacovigilanza in oncologia, anche alla luce di quantoaffermato dal dott. Martini. Il primo punto che vorreisottolineare che ha rilevanza in termini di safety soprattuttoin oncologia che molti dei farmaci oncologici vengonoapprovati prima di quanto non avvenga per altri farmaci, infase abbastanza precoce di sperimentazione e questo per ovvieragioni etiche: la speranza di salvare il maggior numero di

vite umane. Questo per determina una serie di problemi:molto spesso per valutare la safety di un farmaco ci affidiamoallanalisi di follow-up, la quale spesso richiede che al terminedella somministrazione per alcune settimane, qualche voltaaddirittura mesi si sappia ci che il farmaco ha prodottoin termini di eventi avversi; ci perch alcuni effetti indottipossono comparire solo dopo alcuni mesi che il farmaco stato assunto o interrotto. In oncologia tale monitoraggio

non quasi mai possibile e mi permetterei di dire che non nemmeno etico, cos sorge un dubbio: quasi sempre glieffetti di cui sappiamo sono connessi allanalisi di safety ontreatment (in assenza quindi di unanalisi di follow-up). Lamaggior parte degli eventi avversi in oncologia di tipo Aossia eventi dose-dipendenti, legati al meccanismo dazione,che possono interessare anche il 100% dei pazienti: vengonodati quindi per scontati, ovvi e poco segnalati. Lesempio pievidente in Italia la mucosite che crea una serie di problemiche noi vediamo segnalati solo in pochi casi in letteratura,ma che tuttavia , sia per i pazienti che per gli oncologi,

un problema serio dai costi importanti. Purtroppo glioncologi per intrinseca professionalit sono abituatiadavere a che fare con eventi avversi seri che quindi non sonosufficientemente analizzati.Gli eventi avversi da farmaci nella pratica oncologicaesistono, sono estremamente frequenti, ma non vengonoquasi mai segnalati, se non eccezionalmente; mi permettodi dire che invece importantissimo che gli oncologi si

dedichino a riportare gli eventi avversi, perch questopermette di accelerare una serie di processi e far s che ilfarmaco, una volta introdotto in commercio, possa avere intempi pi rapidi eventuali modifiche nella scheda tecnicache potrebbero essere importanti per la salute del paziente. Itempi di revisione si sono molto accorciati ma purtroppo, ingran parte, questo merito non italiano. Infatti gli stranieripartecipano molto pi attivamente a questo processo, pur

possedendo noi questo strumento il registro che avetecreato con lAifa e che il migliore al mondo e sottolineo almondo per la valutazione della safety e della efficacy.I biotecnologici non interessano solo loncologia: nellartritereumatoide, nella psoriasi probabilmente pongono molti piproblemi di quanti non ce ne siano con i farmaci oncologiciche sono limitati ad un settore altamente specialistico, mentrenelle due patologie prima citate ci troviamo in settori molto

pi vasti in cui le conoscenze sono minori e il follow-updeve per forza essere maggiore. I biotecnologici (che possonoessere proteine, anticorpi monoclonali e proteine diffusive)


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hanno come obiettivo quello di raggiungere specifiche zonebersaglio molto pi ristrette di quelle colpite dalle vecchiesostanze chimiche. Alcuni di questi farmaci sono in via discadenza del brevetto e verranno quindi verosimilmentecreati dei biosimilari. Se andiamo a valutare gli eventi avversinoti, possiamo considerare le reazioni anafilattiche chesono intrinseche a qualunque farmaco biologico, perch

esse nascono dallinterazione tra proteine (biologiche obiosimilari) e il corredo immunologico. I problemi deibiosimilari saranno quindi probabilmente gli stessi: reazioni di ipersensibilit (che potranno anche essere

diverse); tossicit come estensione di una risposta farmacologica:

lesempio pi eclatante sono gli anticorpi anti-TNF alfache aprono la strada alle infezioni (tubercolosi) e che a mio

avviso dovrebbero essere tenuti sotto stretto controllo; interazione con antigeni o sostanze che non sono presentisolo l dove interessante andare a colpire, ma a livellosistemico.

Avremo inoltre una serie di problemi legati allinfusionedel farmaco e alla liberazione di sostanze: ci pu avvenireattraverso linfusione stessa o per sostanze come le citochine

che in alcuni pazienti potrebbero essere liberate in manieramassiccia o aumentare il loro potenziale citotossico. Infine, daricordare gli effetti cronici che forse non sono un problemaoncologico ma lo potrebbero diventare per chi tratta e pensaalla possibilit di insorgenza di linfomi con anti TNF-alfa.Questa la panoramica generale, ma vorrei porre laccentoin particolare su due ultimi problemi. In qualche modoquesti farmaci come i vaccini interferiscono con alcunicitocromi: ci fa s che non ci basti un trial clinico perchnella pratica avremo una batteria di farmaci che possonointerferire. La gestione del paziente oncologico deve avvenire

in stretto collegamento con chi gestir il paziente per tutto ilrimanente tempo. Ancora pi importante, esistono una seriedi interazioni tra erbe e medicinali: in ambito oncologico lamancanza della speranza porta alle medicine complementariche possono interferire coi farmaci oncologici, non solo intermini di efficacia, ma anche sugli eventi avversi.Per concludere, un accenno: il dott. Martini vi ha prospettato

un ottimo strumento per valutare lefficacia dei farmaciche potrebbe essere il pi ampio data base di analisi dellasafety. Vi propongo un piccolo invito: ho preso ad esempiola Sicilia dove lavoro e dove abbiamo avuto dal 2001, dalregistro delle banche dati Aifa, 59 segnalazioni per farmaciantiblastici. evidente che un Paese che in 7 anni riesce aregistrare questo numero di segnalazioni non competitivo alivello internazionale in qualsiasi processo di valutazione della

safety. Avete creato questo ottimo strumento, ma evidenteche questi non sono, in termini di safety, dati reali, a causadel discorso precedente: levento avverso considerato da voibanale. Voi state creando una vastissima banca dati che pernon riuscir a darvi la miniera di informazioni che potrebbefornirvi, a causa della scarsa accuratezza nella registrazione.Tutti questi piccoli spunti servono a dimostrare comelevoluzione del profilo di sicurezza di un farmaco possa

cambiare con una semplice segnalazione. Le segnalazioniFDA per sospette reazioni avverse sono enormementeaumentate negli ultimi anni (Moore TJ et al., Arch InternMed 2007; 167: 1752-9): per gli ultimi 13 prodottibiotecnologici entrati in commercio, le reazioni avverse sonocresciute di 15,8 volte negli Usa, 4 volte pi velocemente diquanto non sia cresciuta la prescrizione dei farmaci.Curare le persone, riuscire a farle sopravvivere 6 mesi in pisignifica anche esporle a reazioni avverse e quindi quanto piaccurata sar la segnalazione di questi eventi, tanto pi labanca dati ci sar utile per la sicurezza.

A . C A P U T I Farmaci biotecnologici: cosa si sa sulla safety?


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Concludo, riaffermando ci che dice il dott. Martini, ecitando un lavoro del 1965: il test finale della sicurezzadi un farmaco la sua commercializzazione, solo quando loutilizzeremo ampiamente avremo la valutazione della safety.Ma per fare questo, se vogliamo che nuovi farmaci venganomessi in commercio, tutti devono essere allertati ad essereguardiani della sicurezza!

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Cosa potrebbe cambiare per il paziente

M A R I O D E L E N A

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Fondazione AIOM

LORENZOLAMBERTISi stanno trattando argomenti davvero delicati e sensibili, dallautorizzazioneallimmissione in commercio dei farmaci, alle regole per il loro approvvigionamento, allaappropriatezza della prescrizione; ricordiamo che in Francia, la responsabilit della sostituzionedi un biotecnologico con un biosimilare proprio affidata al medico, al momento dellaprescrizione. La Fondazione AIOM e lAssociazione AIOM hanno centrato la propria riflessioneproprio sullesigenza del paziente, sulla sua sicurezza. Chiamo quindi a intervenire il dr. Mario DeLena, che membro del direttivo della Fondazione AIOM, per capire cosa potrebbe cambiare per

il paziente dallintroduzione dei farmaci biosimilari.

difficile affermare oggi cosa potrebbe cambiare per ilpaziente, in un momento in cui i biosimilari in ambitooncologico non sono ancora stati introdotti.Certamente necessario che non solo il medico, ma anchelo stesso paziente, siano perfettamente informati sui possibili

sviluppi. I dati presentati dal prof. Bajetta ci dicono che imedici ne sanno poco ed scarsa la consapevolezza anche daparte dei media, per cui ragionevole ritenere che anche icittadini siano scarsamente informati.Innanzitutto dobbiamo spiegare con termini molto sempliciquali sono le differenze tra i due farmaci. Bisogna soprattuttofar capire come quelli biotecnologici siano sintetizzati apartire da organismi viventi (questo il punto chiave),

mediante tecniche di ingegneria genetica molto particolaried altamente complesse, a differenza dei farmaci tradizionaliche sono ottenuti da molecole e da agenti chimici standardche, come tali sono facilmente riproducibili e perfettamenteidentici alloriginale. Nellaccezione comune infatti il pazientetende ad identificare il farmaco biosimilare con il generico.Un secondo punto da chiarire se la differenza delbiosimilare rispetto al biotecnologico possa portare ad unadiversa attivit terapeutica e soprattutto ad una diversatossicit, legata allimmunogenicit e ad altri fattori. In unostudio presentato allASCO nel 2004, da colleghi olandesi,

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diverse eritropoietine biosimilari prodotte principalmente inAsia, India, Cina, Corea e Sud America, sono state messe aconfronto. Sono state dimostrate differenze significative nellacomposizione biologica, concludendo che queste difformitpotevano portare a sovradosaggio o sottodosaggio con effetti

collaterali certamente non prevedibili. Alla possibilit diidentificare eventuali variabili che possono influire sulladiversa tossicit sta cercando di provvedere lEMEA, la qualeha stabilito che il farmaco biosimilare deve essere testato allestesse dosi e con le stesse indicazioni cliniche del farmacobiotecnologico originale.Questa pu sembrare una limitazione, e forse lo , macertamente si tratta di un indicazione ben precisa da

parte dellEMEA che ha istituito linee guida che partonodal presupposto che ogni prodotto biosimilare debbaessere sottoposto agli stessi studi preclinici e clinici delbiotecnologico originale. Inoltre, nel 2006 sono stateprodotte altre linee guida sui controlli di qualit, perchanche in una stessa azienda la complessit del processo diproduzione potrebbe comportare variazioni nel prodottofinale.Cosa si aspetta il paziente? I malati ci chiedono che lasicurezza e lefficacia terapeutica del biosimilare sia pari aquella del farmaco biotecnologico originale. Domandano


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la presenza di costanti programmi di farmacovigilanza,secondo le linee sulle quali il nostro Paese si staeffettivamente muovendo, da parte degli organismiistituzionali, sia europei che italiani.Per dare risposte a questi bisogni le Societ scientifichee le autorit di vigilanza hanno un ruolo determinante,soprattutto nel rilevamento degli effetti collaterali anomali.

Linformazione da parte del medico di tutti gli eventigi osservati nel farmaco biotecnologico originale, pi lapossibilit di altri non identificabili e non determinabili, di importanza fondamentale. Per questo anche il pazientedeve essere educato ed invitato ad informare il medico diogni sintomatologia che non rientri nel gi noto. Il pazientedeve avere la possibilit di interloquire rapidamente con ilmedico in caso di sintomatologia acuta anomala. Questo

richiede unorganizzazione allinterno delle oncologie(e delle altre specialit) che preveda sempre qualcuno adisposizione. Nellospedale dove opero come consulente, ilmedico che prescrive il biotecnologico, obbligato a dareil suo numero di cellulare al paziente, in modo da esserecostantemente reperibile.Altra richiesta del paziente sicuramente il minor costo deifarmaci, questo perch anche il malato un cittadino chepaga le tasse e chiede quindi un utilizzo appropriato dellerisorse.Questo quanto i pazienti si aspettano da noi, e inattesa che arrivino questi nuovi farmaci, ci auguriamodi riuscire a mettere a punto tutti i necessari sistemi diapprofondimento, studio e vigilanza per garantire di poterdare risposte certe.


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M . D E L E N A Cosa potrebbe cambiare per il paziente


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Generici e biosimilari

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Istituto Regina Elena, Roma


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MAUROBOLDRINIPassiamo ora la parola al padrone di casa, Prof. Cognetti che ci spiegher lepeculiarit pi rilevanti relative ai prodotti biotecnologi ed ai biosimilari utilizzati in particolarenella lotta al cancro. Ci troviamo oggi in un Istituto dedicato allo studio e alla cura di questepatologie, che sono state fra quelle che pi hanno beneficiato negli ultimi anni dei risultati dellericerche. Del resto sappiamo che loncologia rappresenta su svariati fronti un settore di frontiera,e non un caso che gli oncologi siano stati fra i primi, insieme ai nefrologi, a confrontarsicon questo tema complesso e che pone questioni del tutto nuove. Cerchiamo quindi ora di

comprendere pi nel dettaglio quali sono le specificit e i problemi emergenti e soprattutto qualisono le misure necessarie per garantire la massima sicurezza del paziente.

Nella mia relazione cercher di spiegare cos un farmacobiosimilare ma soprattutto convincervi, con i dati di fatto,che nel complesso processo di sintesi e di produzione delfarmaco biosimilare lentit, qualit e valore del prodottofinale dipendente dallo stesso processo di produzione

del farmaco stesso ed un tuttuno con il processo chedetermina in modo fondamentale il valore, lentit e laqualit del prodotto.In dettaglio, parler di un rischio/pericolo, ben sottolineatodal prof. Caputi, che riguarda tutti i prodotti che vengonoformulati con metodologia biotech, cio con reazioniimmunogeniche.Come stato gi ampiamente presentato, un biotecnologico

in larga parte dei casi una proteina prodotta conmetodologia biotech, e un biosimilare, non e non puessere una copia identica al prodotto di riferimento. Mentrequindi per i prodotti che derivano da una sintesi chimicasiamo certi che il generico o equivalente siano perfettamenteed esattamente la stessa cosa, non altrettanto certo che cisia possibile per i prodotti biotech. Infatti non si parla diequivalenti o veri generici, ma di biosimilari.

I veri generici sono farmaci identici a quelli di origine,nella forma, nella dose, nella modalit di somministrazione,nella qualit e presentano gli stessi effetti terapeutici e

naturalmente la stessa tossicit. Un farmaco biosimilare invece simile al farmaco originario: questo deriva dal fattoche la produzione biotech non altrettanto semplice dellasintesi chimica. Il biosimilare un prodotto che presenta uncerto grado di variabilit.

In sostanza, durante la produzione di un farmacobiotecnologico, non solo necessaria lindividuazionedella sequenza aminoacidica che deve essere riprodotta, maquesta si deve espandere in un DNA vettore e poi utilizzarebanche master vettori, che possono essere lieviti, batteri ocellule animali. Il processo stesso di produzione determinavariazioni sostanziali e fondamentali del prodotto finale.Fattori fondamentali sono quindi la struttura e la grandezza

della molecola che si vuole riprodurre, le modifiche, lastabilit, ma anche i processi di denaturazione, aggregazionee degradazione. Se ci riferiamo alla stessa complessit dellastruttura, sappiamo che i farmaci prodotti per sintesi chimicasono molto semplici, con una struttura primaria, mentreinvece i prodotti biotecnologici presentano struttura picomplessa (non solo primaria, ma anche secondaria, terziariae quaternaria della molecola) e grandezza anche superiore

a due punti della scala logaritmica rispetto ad un prodottochimico/biofarmaceutico.Un altro aspetto importante lestrema complessit della


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produzione, in cui si possono cambiare il vettore di DNAe la linea cellulare che serve ad esprimere ed espandere laproteina e tutti i processi di purificazione e formulazione,che possono essere svariati. Infatti, chi produce i biosimilarinon possiede il database storico dello sviluppo tecnico delprodotto e spesso non ha nemmeno accesso a gran partedei dati clinici ottenuti durante lo sviluppo del prodotto,

utili per la determinazione della riproducibilit. Mi piacelaffermazione del dott. Martini sullimportanza delladisponibilit dei dati clinici e della loro indispensabilit peril processo registrativo dei nuovi biosimilari.Quindi sappiamo che i prodotti biosimilari possono esseresimili ma non uguali, e questo pu avere un impatto siasullefficacia che sulla tollerabilit e sicurezza dei farmacistessi. E questi sono esattamente i problemi che rimangono

aperti. Quanto il simile simile? Qual il livello di analogiache consente di essere tranquilli sia dal punto di vistadellefficacia che della sicurezza del biosimilare? Quanto ildifferente troppo differente? E quali sono le conseguenzecliniche di queste differenze? Questo il problemafondamentale che spesso non riusciamo a dimensionare.Un breve riferimento inoltre dobbligo sullaimmunogenicit. Come ha detto bene il collegafarmacologo, la maggior parte di questi agenti inducono

formazione di anticorpi e possono portare a reazioni dicarattere immunitario. Limmunogenicit non pu esseresvelata prima della sperimentazione clinica, ma solo nelcorso di questa, nel paziente anche successivamente aglistudi clinici che portano alla registrazione dei farmaci.Tra i fattori che influenzano limmunogenicit si trovanosicuramente alcuni parametri del prodotto, ma anche lapresenza di altri elementi, quali contaminanti, impurit, la

stessa formulazione del prodotto, la via di somministrazione,la durata, caratteristiche della malattia che si va a curare e

dei pazienti, caratteristiche genetiche che non si conoscono,variazioni individuali della comparsa delle reazioniimmunogeniche, che possono comportare una diminuzionedellefficacia del prodotto oltre a rischi, gravi effetti tossicie gravi reazioni anafilattiche. Ricordo ad esempio il casoemblematico di una formulazione di epoietina-alfa, che fuintrodotta in commercio nel 1999 e a cui segu un aumento

notevole di casi di aplasia grave della serie rossa, che si scoprin seguito causata dalla sostituzione dellalbumina con unostabilizzatore che avrebbe dovuto essere inerte, sia dal puntodi vista terapeutico che di comparsa di eventuali reazionitossiche. Per fortuna, gli enti regolatori spesso riconosconoqueste impurit tanto da sospendere temporaneamente lacommercializzazione di questo epoietina-alfa. Tra laltrolimmunogenicit non in alcun modo prevedibile, e anche

allinterno della stessa sperimentazione clinica spesso ce ne siaccorge successivamente. Sono situazioni che bisogna trattarecon estrema cautela.Ma quali sono le implicazioni di quanto detto? La primaconsiderazione che su questi prodotti dobbiamo trarrela maggiore quantit possibile di dati clinici, e per questo necessario comparare obbligatoriamente questi prodotticon quelli originali, e quindi valutare i possibili rischi peri pazienti. Il risk management plan, i provvedimenti di

controllo di gestione del rischio dovrebbero essere parte dellostesso dossier approvativo e non dovrebbe essere consentitalapprovazione ad altre indicazioni senza la produzione dispecifici studi clinici.In conclusione, i biosimilari non possono essere assimilatiai generici, i farmaci prodotti con tecnologia biotech sonocomplessi ed praticamente impossibile riprodurre unacopia esattamente uguale, i biosimilari hanno bisogno

per essere introdotti in commercio di documentazioniprecliniche e cliniche, che devono porsi lobiettivo della

F . C O G N E T T I Generici e biosimilari


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verifica della comparabilit e delluguaglianza sia dei risultatiche degli effetti tossici, perch ci sono molte preoccupazioniche riguardano tanto la qualit che leffi cacia e la safety diquesti agenti. Piccole variazioni nei processi di produzionepossono condurre a diversi risultati e limmunogenicitrappresenta un aspetto importante che deve quindi essereconsiderato in modo compiuto.

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Il processo di produzione dei farmaci biotecnologici

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Entriamo nel dettaglio della produzione dei farmacibiotecnologici. Facciamo per prima un passo indietro,partendo dalla definizione. Quando parliamo di farmacibiotech ci riferiamo alla produzione di elevati quantitativi

di un complesso proteico derivato da organismi viventiche soddisfano caratteristiche di qualit associate a unmargine di sicurezza e a un effetto terapeutico definito dallesperimentazioni cliniche.Come fatto un complesso proteico? Le proteine hanno unastruttura primaria caratterizzata da una catena di aminoacidi.Avvolgendosi su s stesse (in varie forme: a elica, pieghettata,ecc.) costituiscono la struttura secondaria. Con legami a

idrogeno o disolfuro, le stesse proteine possono riavvolgersidando luogo alla struttura terziaria, o alla quaternaria quandoa unirsi sono due strutture terziarie.La differenza tra la molecola dellaspirina, o acidoacetilsalicilico, per esempio, e linterferone o una proteinaterapeutica attuale veramente notevole poich le secondesono molto pi grandi della prima. Esiste inoltre ancheuna complessit intrinseca nelle proteine dovuta al fattoche la loro struttura pu subire delle modifiche (attraversoglicosazioni e acilazioni) o diventare instabile conconseguente possibilit di denaturare o degradare.

Un prodotto biotech rappresenta quindi una miscelaeterogenea, sensibile e complessa di molecole proteicheoriginali derivate da ingegneria genetica. Ogni entitmolecolare di questa miscela caratterizzata da specifiche

propriet fisiche, chimiche e biologiche. Ogni cambiamentonella composizione di questi prodotti, pu influire sullasicurezza dei pazienti.

Vediamo ora come funziona la cellula di un mammifero.Essa ha al suo interno un nucleo che contiene il DNAcellulare, vera e propria carta carbone di tutte le proteineche saranno prodotte da questa cellula. Filamenti lineari di

acidi nucleici, chiamati RNA messaggeri, lasciano nel tempoil nucleo, per andare nei ribosomi, dove vengono assemblatele proteine.Per arrivare alla produzione dei farmaci biotech si procedeproprio seguendo questo percorso, in cinque fasi distinte:

1. La prima la clonazione, cio la produzione di una cellulageneticamente modificata, in grado di generare il prodottorichiesto. Per fare questo, si usano normalmente delle cellule

ovariche di criceto cinese. Da esse si preleva il DNA, la cuicatena viene spezzata con enzimi specifici e poi modificata

MAUROBOLDRINILintervento del prof. Cognetti ha riportato lattenzione sui processi diproduzione dei farmaci biotecnologici. rilevante a questo riguardo una nota dellEmea del22 giugno 2007, che individua proprio nella complessit del processo produttivo la ragioneprincipale della differenza tra farmaci di riferimento biotecnologici e farmaci biosimilari, con laconseguenza di dover eseguire studi che verifichino passo dopo passo il processo di produzione.La delicatezza del processo richiede infatti non solo expertise ma anche un continuo controllo diqualit e stabilit, oltre che determinate caratteristiche degli impianti produttivi. Per illustrarci

questi aspetti di carattere pi tecnico chiamiamo ora ad intervenire il dott. Bruno Merlo diRoche, una fra le aziende leader nella produzione di prodotti biotecnologici.


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nella sequenza con linserimento del gene che servir per laproduzione della proteina con funzione specifica. Dopodichil DNA reinnestato nella cellula. Si ottiene cos la cosiddettamaster cell bank, che di fatto lorigine di quelle celluleche poi espandendosi andranno a produrre la proteinaterapeutica. Queste master cell bank vengono mantenute a-196 gradi centigradi. Qui riposto il segreto industriale e la

sorgente della proteina terapeutica.2. Quando si decide di produrre una proteina terapeuticasi preleva una parte di queste cellule per espanderle inlaboratorio, producendo delle working cell bank.

3. Arriva poi la fase di fermentazione, nella quale la quantitdi cellule prelevata passa da pochi millilitri a migliaia dilitri. In questi terreni di coltura, sotto il rigoroso controllodi tutti i parametri di processo (temperatura, tensionedossigeno, pH, ecc.) le cellule iniziano a secernere le proteineterapeutiche.

4. La fase successiva quella della purificazione graduale,nel corso della quale si rimuove tutto quello che era statoutilizzato per espandere le cellule, ad esempio: le celluleovariche, gli eventuali virus e ogni altra impurit correlataalle proteine (prodotti di degradazione utilizzati per ottenere

solamente la proteina terapeutica pura).5. Ottenuta la proteina, si passa al processo farmaceuticotradizionale, in cui, dopo laggiunta di eccipienti econservanti, si va a ripartire il principio attivo proteico inflaconi, fiale, siringhe pre-riempite o liofilizzati, secondole caratteristiche del prodotto. Poich si tratta di principiattivi molto instabili e sensibili, essi vanno tenuti sempre a

temperature molto basse (2-8 C).Per concludere, nella produzione industriale dei farmacibiotecnologici si inizia da piccolissime quantit di cellule(qualche millilitro), per poi arrivare agli 80L, i 200,addirittura i 12.000 e oltre nella fase della fermentazione, perottenere invece, dopo la purificazione e alla fine del processo,qualche decina di litri di principio attivo.

Normalmente queste produzioni avvengono con un concettodi building verticale, cio di fabbricazione sempre verticale,in cui in una parte del fabbricato si ottiene la produzione enellaltra si procede alla purificazione. In questo reparti, aregime la produzione si svilupper su tre turni per i 7 giornidella settimana, occupando centinaia di persone.

Come abbiamo visto, la produzione di un farmaco biotech un processo estremamente complesso, con livelli critici, cherichiedono uno specifico know-how, grande esperienzae una precisa aderenza alle GMP (Good ManufacturingPractice).Anche semplici cambiamenti nel processo possonocondurre a sostanziali differenze delle propriet clinichdefinita e conosciuta attraverso analisi chimiche classiche(utilizzando come strumento un HPLC, high-pressure liquidchromatography).

I prodotti biotecnologici, invece, sono ottenuti da materialibiologici, la cui purezza e attivit, non sono, per definizione,misurabili con metodi chimici. Su di essi sono percieseguite tutta una serie di analisi (elettroforesi, cromatografieidentificative di strutture primarie, secondarie, ecc.) permisurarne lattivit e, soprattutto, identificare le eventualiimpurezze correlate.

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Bio Similari

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