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BASI MOLECOLARI DEL CANCRO
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BASI MOLECOLARI DEL CANCRO
Costituiscono la seconda causa di morte (26%) dopo la malattie cardiovascolari.
Variabilità dei tumori: nell’uomo sono presenti circa 200 tipi cellulari e moltissimi sono i geni (oncogeni o onco-soppressori) che possono essere alterati (600 tipi di tumori diversi al MO). Oggi è noto che in generale i tumori sono dovuti a geni che si esprimono in modo abnorme (oncogeni) e a geni che che non si esprimono più (oncosoppressori)
Perez Tamayo: “non si possono fare generalizzazioni sui tumori, a parte questa –che, appunto, non si possono fare generalizzazioni”.
Non esiste un tumore universale che possa essere utilizzato come modello, e, di conseguenza, non esistono regole universali dei tumori.
Willis: “una neoplasia è una massa anomala di tessuto la cui crescita eccessiva èscoordinata rispetto a quella del tessuto normale e persiste nella sua eccessivitàanche dopo la cessazione degli stimoli che l’hanno provocata”
Majno: Un tumore è una crescita afinalistica (non sono di alcuna finalità per l’ospite; lo sono ad es per il virus che lo determina) di tessuto che tende ad essere atipica (la architettura tissutale e le singole cellule presentano anomalie strutturali e funzionali), autonoma (tendono a sfuggire ai controlli che regolano la crescita) e aggressiva (invadono l’ospite)
cresce a spese dell’ospiteAutonomia relativa (nutrimento, supporto vascolare, supporto ormonale)
Tumori
Oncologia (dal greco, onkos): scienza che studia i tumori
Neoplasia (neoplasma; dal greco neos= nuovo e plasos=formazione): nuova crescita, neoformazione. La massa tumorale consiste di cellule nuove, neoformate, non preesistenti.
Tumore (dal latino tumor): letteralmente significa tumefazione, rigonfiamento. Si riferisce all’aspetto macroscopico del tumore che nella maggior parte dei casi si presentano come una massa rilevata sul sito anatomico di origine (benigno, maligno).
Cancro o carcinoma (dal latino cancer –granchio- e dal greco karkinos). E’sinonimo di tumore maligno (deriva dall’aspetto infiltrante del tumore, soprattutto della mammella: propaggini del tessuto anomalo partenti da un corpo centrale infiltrano o invadono il tessuto circostante).
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
L’incidenza del cancro aumenta di circa 103 – 107
volte con l’età
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12Epidemiologia dei tumori
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Ruolo del sesso: Incidenza e mortalità riferita alla sede e al sesso dei tumori più frequenti
Epidemiologia dei tumori
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12La storia naturale del tumore
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Figura 19.2 - Principali fattori che influenzano lo sviluppo neoplastico.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
In riferimento alle caratteristiche morfologiche delle cellule ed alle modalità di accrescimento e comportamento nei riguardi dei tessuti limitrofi e all’interno dell’organismo vengono suddivisi in:
Classificazione in base al comportamento biologico
Benigni Maligni
Ben differenziato. Il tessuto di origine èben riconoscibile
La struttura del tessuto di origine èperduta in vario grado così come il differenziamento delle singole cellule-anaplasia. Pleiomorfismo cellulare: forma e dimensioni non uniformi.
Aumento dimensioni generalmente con una certa regolarità fino ad arrivare ad uno stadio limite o regredire. Mitosi rare e normali.Espansiva.
Irregolare. Può essere lenta e poi improvvisamente rapida. Mitosi numerose e con forme abnormi
Espansiva e invasiva.
La massa tumorale è compatta. Comprimono i tessuti vicini senza infiltrarli. Non invasivo.Spesso “incapsulati” (adenomi)
Lassi e senza capsula.
Invasiva a livello locale e a distanza-metastasi.
Compressione. Sintomi da iperfunzione Distruzione dei tessuti per infiltrazione; disseminazione metastatica; cachessia.
Non recidivano se asportati bene. Non mortali.
Possono recidivare. Mortali se non curati.
Provocano cachessia
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I tumori benigni sono identificabili dal suffisso “OMA”: il suffisso oma èpreceduto dal riferimento alla cellula o al tessuto di origine (eccezioni: epatoma, melanoma, linfoma, seminoma altamente maligni!!!).
I tumori maligni sono per lo più CARCINOMI (tumori epiteliali) o SARCOMI (tumori mesenchimali): la parola (o il suffisso) carcinoma o sarcoma è preceduto dal riferimento alla cellula o al tessuto di origine.
Classificazione in base al comportamento biologico-criterioprognostico
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
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Tessuto di origine Benigno maligno
Epitelio di rivestimento polipo
Papilloma
Verruca
Epiteliomi o carcinomi
Epitelio ghiandolare Adenomi adenocarcinomi
Tumori epiteliali (80%)
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Figura 19.3 - Disegno schematico illustrante alcune caratteristiche che contraddistinguono l'aspetto microscopico di alcuni tumori epiteliali e l'aspetto macroscopico di quelli maligni.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
Polipo: tumore a forma di clava che origina
–o ciondola- da una superficie attaccato ad
uno stelo.
Papilloma: escrescenza su una superficie
epiteliale che presenta lunghe e sottili
digitazioni –papille
Papilloma ha superficie maggiore a parità
di volume > si replica in modo più attivo >
progressione più frequente
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Tumori mesenchimali
Tessuto di origine Benigno maligno
Connettivo fibroso adulto Fibroma fibrosarcoma
Connettivo fibroso embrionale Mixoma mixosarcoma
Connettivo cartilagineo Condroma condrosarcoma
Connettivo osseo Osteoma osteosarcoma
Connettivo adiposo Lipoma liposarcoma
Tessuto muscolare liscio Leiomioma leiomiosarcoma
Tessuto muscolare striato rabdomioma rabdomiosarcoma
Tessuto vascolare Angioma angiosarcoma
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12Tumori emolinfopoeitici
Leucemie: prendono origine dalle cellule staminali del midollo osseo.Nelle leucemie si ha:
-proliferazione abnorme della progenie della cellula trasformata-blocco differenziativo- mancanza cellule mature
Leucemie linfoidi: derivano dalla trasformazione neoplastica di precursori di linfociti T o B
Leucemia linfoblastica acuta: (infanzia) il midollo è sopraffatto dalla presenza (dovuta alla rapida proliferazione) di cellule immature della serie linfoide che si riversano nel sangue circolante. La principale conseguenza clinica della malattia è la distruzione del tessuto emopoietico normale con conseguente anemia e distruzione dei neutrofili e delle piastrine che predispongono ad inguaribili infezioni e a gravi alterazioni dell’emostasi.
Leucemia linfatica cronica: (età adulta medio-avanzata) il midollo osseo e il sangue circolante sono inondati (a causa della rapida proliferazione) dalla presenza di piccoli linfociti. L’evoluzione non è fulminante come nella LLA in quanto non èaltrettanto rapida la distruzione dei normali elementi emopoietici del midollo.
Leucemie mieloidi: derivano dalla trasformazione neoplastica di precursori mieloidi
Leucemia mieloblastica acutaNeoplasia della serie granulopoietica dell’adulto (prevale in adulti sotto i 60 anni e
si manifesta acutamente con anemia ed emorragia secondaria a trombocitopenia). Leucemia cronica mielocitica
Neoplasia della serie granulopoietica dell’adulto. Predominano granulociti neutrofili alquanto maturi, metamielociti e mielociti.
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Tumori emolinfopoeitici
Linfomi: prendono origine da linfociti maturi.
Linfomi di Hodgkin caratterizzati dalla cellule di Reed-StenbergLinfomi non Hodgkin
Tumori plasmacellulari o plasmocitoma o mieloma multiplo: tumori delle cellule della linea B. Costituito da una progenie di plasmacellule. Producono anticorpi evidenziabili nel plasma (picco globulinico detto componente M)
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La gradazione (grading)
Identificazione del grado di malignità di un tumore rilevabile all’esame istologico sulla base di atipie citologiche delle cellule tumorali, che sono indici del grado di differenziazione. La gradazione rappresenta un giudizio diagnostico, e anche prognostico, di gravità che va combinato con altri (TNM, etc)
Grado I tumori costituiti da cellule ben differenziate
Grado II tumori costituiti da cellule con differenziazione di medio grado
Grado III tumori costituiti da cellule indifferenziate
Grado IV tumori costituiti da cellule il cui grado di differenziazione non èdefinibile
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La stadiazione (TNM)
Prende in considerazione l’entità della diffusione del tumore in termini di invasività nei tessuti vicini, invasione dei linfonodi e di formazione di metastasi. In particolare:
1) dimensioni del tumore primario in cm (T =tumore) T1-T42) Stato dei linfonodi regionali (N = linfonodo) N0-N33) Assenza o presenza di metastasi (M = metastasi) M0/M1
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L’evoluzione della poliposi adenomatosa familiare (FAP) in cancro colorettaledocumenta molto bene la correlazione tra successive mutazioni ed il processo di insorgenza, sviluppo e progressione metastatica del tumore.
Le cellule tumorali sono soggette a processi evolutivi di tipo genetico ed epigenetico che conferiscono loro un vantaggio selettivo per la crescita e la
sopravvivenza
La formazione di colonie cellulari tumorali lontano dal sito d’origine del tumore (metastasi) nella maggior parte dei casi determina la morte del paziente
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Il cancro si sviluppa a causa della combinazione di due
meccanismi:
• mutazioni che aumentano la proliferazione cellulare:
• mutazioni che diminuiscono la stabilità del genoma: aumento
del tasso di mutazione complessivo
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12Oncogeni: l’overespressione, l’attivazione costitutiva o una loro modificazione altera la crescita cellulare. Esprimono un fenotipo dominante quindi la loro azione oncogena su manifesta con un singolo allele mutato (eterozigosi):
Oncosoppressori: mutati, portano alla perdita o all’inattivazione di proteine che controllano il ciclo cellulare. Esprimono un fenotipo recessivo, cioè entrambi gli alleli devono essere mutati (omozigosi), affinchè si manifesti la capacitàoncogena.:
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
IDENTIFICAZIONE DEL PRIMO ONCOGENE UMANO: RAS
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12ONCOGENI
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ONCOGENI
•Fattori di crescita (e.g., PDGF) provocano un circuito autocrino che aumenta la proliferazione cellulare (gliomi)•Recettori di Membrana (e.g., EGFR, HGFR): la loro alterazione o iperespressione può causare continui stimoli proliferativi alla cellula (carcinoma ovarico, prostata, pelle, vescica, gastrico)•Proteine coinvolte nella trasduzione del segnale (src, raf, ras, akt). Molte di queste hanno attività chinasica e la loro attivazione costitutiva influenza la proliferazione, l’adesione cellulare, la motilità. L’attivazione di AKT rende la cellula insensibile agli stimoli apoptotici. Una sovraespressionedi BCL2 è un segnale antiapoptotico. L’attivazione costitutiva di RAS (costantemente legata al GTP) porta ad una attivazione della via delle MAP chinasi•Fattori di trascrizione (myc, fos, ets, rel). Un aumento dell’espressione di myc attiva i complessi ciclina / cdk portando la cellula in fase S.
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12Modello dei due hits di Knudson (1971)
La proteina Rbè coinvolta nella attivazione delle istone deacetilasied altri fattori per il rimodellamento della cromatina.
Regola negativamente l’espressione di diverse proteine che controllano attivamente il ciclo cellulare
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Un controllore fondamentale nella transizione G1>S è costituito dal fattore di trascrizione E2Fche come eterodimero (E2F-DP1) si lega ai promori di molti geni necessari per l’ingresso in fase S (MYC, ciclina E, E2F).E2F/DP1 può essere associato alla proteina RB.RB ha una azione inibitoria sulla funzione di E2F. RB recluta HDAC causando un compattamento della cromatina ed una inibizione della trascrizione da parte di E2F/DP1.Quando la cellula deve progredire nel ciclo, RB viene fosforilato da complessi Cdk/ciclinerilasciando così E2F/DP1. Nella fase G0. RB non è fosforilato.
Mutazioni di RB (retinoblastoma) impediscono il controllo limitato del ciclo cellulare e contribuiscono alla trasformazione cancerosa.
RB è anche bersaglio di alcune proteine virali(adenovirus, papillomavirus) che inducono la proliferazione cellulare attivando E2F/DP1.
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12p53: fattore di trascrizione che regola geni coinvolti nel controllo della crescita cellulare e dell’apoptosi.
Target trascrizionali di p53:•p21, rb: regolazione negativa del ciclo cellulare•GADD45A: implicato nella riparazione del DNA•FASL, bax: coinvolti nell’apoptosi•Mdm2: regola negativamente i livelli di p53 (feedback negativo)•Gene della trombospondina: inibitore dell’angiogenesi
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
In genere il livello di TP53 nelle cellule è molto basso per via della continua degradazione da parte del proteasoma. TP53 viene ubiquinato dalla E3 ligasi MDM2.Se TP53 è fosforilato da Chk2 viene allontanato MDM2 e TP53 si accumula rapidamente nelle cellule
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Geni Mutatori: geni coinvolti nella riparazione e nella replicazione del DNA e se mutati
possono essere responsabili della maggiore velocità di mutazione del genoma delle
cellule neoplastiche (la velocità di mutazione è di 1:107 per gene per generazione
cellulare, quindi è altamente improbabile che tanti geni mutati (4 – 6) possano
accumularsi nello stesso tipo cellulare nel corso della vita media di un uomo).
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Instabilità dei microsatelliti: diminuzione o aumento dei dinucleotidi nelle sequenze
di alcuni microsatelliti costituiti da tratti di poli(CA). Fenomeno osservato nel 15% dei
tumori sporadici e causato da mutazioni nei geni coinvolti nel mismatch repair.
Queste mutazioni porta ad una mancata riparazione dei danni al DNA, una maggiore
resistenza alla chemioterapia (molti chemioterapici agiscono inducendo danni al DNA
che portano al blocco del ciclo e all’apoptosi) ed un accumulo maggiore di mutazioni
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12MISMATCH REPAIRMISMATCH REPAIR
Rimozione di una base mal appaiata: vienericonosciuto e tagliato solo il filamento di nuovasintesi grazie al riconoscimentoriconoscimento didi un un tagliotaglio(nick) che normalmente caratterizza i filamenti dinuova sintesi (negli eucarioti); mentre nei procariotiviene riconosciutoriconosciuto ilil filamentofilamento demetilatodemetilato(caratteristica dei filamenti neosintetizzati)
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12BRCA1 e BRCA2 sono legati alla suscettibilità al carcinoma del cancro alla mammella e
all’ovaio e codificano per proteine coinvolte in meccanismi di riparazione. Sono geni
essenziali per il mantenimento dell’integrità del genoma
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
L’effetto di Warburg viene anche definito glicolisi aerobica perché definisce una condizione in cui – indipendentemente
dalla presenza o meno di O2
- la cellula utilizza preferibilmente la via glicolitica.
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
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De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12I meccanismi della invasione locale
Quasi tutti i tumori benigni si accrescono come masse coese che si espandono (spesso incapsulati)
La crescita delle neoplasie maligne, invece, si accompagna ad una progressiva infiltrazione, invasione e distruzione del tessuto circostante.
I carcinomi in situ mostrano le caratteristiche citologiche di malignitàfatta eccezione per l’invasione della membrana basale. (fase precedente cancro invasivo, carcinoma della cervice).
Dopo la capacità di dare metastasi, l’invasività è la più tipica delle caratteristiche che differenziano i tumori maligni da quelli benigni.
Fattori responsabili dell’invasività:
� Perdita inibizione da contatto
� Ridotta adesività omotipica
� Sintesi e rilascio di enzimi proteolitici
� Produzione di acido lattico
� Aumento della capacità di locomozione
� Neovascolarizzazione (neo-angiogenesi) del tumore
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12I meccanismi della metastasi
Per metastasi si intende l’autotrapianto spontaneo delle cellule neoplastiche che, distaccatesi dal tumore primitivo, raggiungono con varie modalità uno o più siti distanti da quello dove ha sede il tumore primario e vi siimpiantano dando origine alla formazione di tumori secondari.
Le metastasi identificano in modo inequivocabile un tumore come maligno, in quanto le neoplasie benigne non danno metastasi.
Con poche eccezioni, tutti i cancri possono metastatizzare (gliomi, carcinoma basocellulare della cute, altamente invasivi ma non metastatizzano)
Non è detto che capacità di metastatizzare sia correlata alla capacità di invadere localmente.
In generale, più il tumore è aggressivo, cresce rapidamente e presenta elevate dimensioni, più è probabile che metastatizzi o che abbia giàmetastatizzato. Esistono però numerose eccezioni. Talvolta tumori piccoli, ben differenziati e a lenta crescita danno metastasi diffuse, mentre tumori che crescono rapidamente possono rimanere localizzati per anni
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12I meccanismi della metastasi
Vie di diffusione del tumore:
Diffusione locale per continuità e contiguità o seguendo la via “di minore resistenza”
Impianto diretto in cavità o superfici del corpo (transcelomatica), peritoneo, pleura, pericardio; es:carcinoma ovarico
Disseminazione per via linfatica. La disseminazione delle metastasi ai linfonodi segue le vie naturali del drenaggio linfatico. es carcinomi. Ruolo attivo dei linfonodi contro le cellule del tumore.
Disseminazione per via ematica. Es sarcomi
Il tipo di diffusione può spiegare la preferenza per il distretto di formazione delle metastasi (teoria dei filtri) in alcuni casi ma non in altri; teoria del seme e suolo
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12I meccanismi della metastasi
Le vie della penetrazione in circolo delle cellule neoplastiche:
1. Infiltrazione diretta da parte del tumore
2. Invasione da parte di singole cellule
3. Rilascio all’interno di lacune vascolari prive di rivestimento endoteliale
4. Diapedesi inversa
5. Penetrazione nei linfatici
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12Sedi di impianto delle metastasi
Polmone, fegatoTesticolo
Cavità addominale, peritoneo e diaframma
Ovaio
Fegato-polmoneColon-retto
Ogni distretto, encefalo compresoPolmone
ossaMammella e prostata
Sede di impianto delle metastasiSede del tumore primario
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
The The GenomicGenomic LandscapesLandscapes of of HumanHuman ColorectalColorectal and and BreastBreast CancersCancers
The CRC genome contains many genetic alterations, including activating mutations of proto-oncogenes and inactivating mutations of tumour suppressor
genes
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
