Silvio De Flora

BASI EPIDEMIOLOGICHE E STRATEGIE

DI PREVENZIONE DEI TUMORI

Dipartimento di Scienze della Salute

Scuola di Scienze Mediche e Farmaceutiche

Università degli Studi di Genova

GE

NUEN

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ATHE

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UM

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100

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1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

ACC RESP

1407

DIG

INF

THE EPIDEMIOLOGICAL REVOLUTION OF THE 20th CENTURY

S. De Flora, A. Quaglia, C. Bennicelli & M. Vercelli, FASEB J. 19, 892–897, 2005

De

ath

s p

er

10

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00

ITALY, 1901–2000 (RAW MORTALITY DATA)

0

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ACC RESP

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DIG

INF

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CARD

CAN

De

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ITALY, 1901–2000 (RAW MORTALITY DATA)

THE EPIDEMIOLOGICAL REVOLUTION OF THE 20th CENTURY

S. De Flora, A. Quaglia, C. Bennicelli & M. Vercelli, FASEB J. 19, 892–897, 2005

MORTALITY IN ITALY BY MAIN CAUSES OF DEATH

(1901–2008, crude date)

M. Vercelli et al., I.J.H.E.H. 2013

28,5%

10,9%

27,8%

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CAN

DIG

ACC

RESP INF

1436

CER

CARD

De

ath

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er

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0,0

00

ITALY, 1901–2000 (AGE-STANDARDIZED MORTALITY DATA)

–72.4% –74.4%

–51.9% –67.9%

M

M

F

F

CEREBROVASCULAR DISEASES

CARDIOVASCULAR DISEASES

–18.3%

–12.9%

M F

CANCER

1 2 3

THE EPIDEMIOLOGICAL REVOLUTION OF THE 20th CENTURY

S. De Flora, A. Quaglia, C. Bennicelli & M. Vercelli, FASEB J. 19, 892–897, 2005

Anno

MASCHI FEMMINE

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60

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De

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10

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00

DATI GREZZI

DATI STANDARDIZZATI

Tumori del polmone e dello stomaco in Italia

FATTORI DI

RISCHIO MALATTIE

FR 1 M 1

M 2

M 3

M 4

FR 1

FR 2 FR 2

FR 3 FR 3

FR 4 FR 4

M 1

M 2

M 3

M 4

FATTORI DI

RISCHIO MALATTIE

MORTI PER TUMORE - RISCHIO ATTRIBUIBILE

Tabacco 30%

Inattività fisica 2%

Inquinamento 3%

Occupazione 3%

Radiazioni ionizzanti e luce 6% Infezioni 15%

Farmaci <1%

Dieta 40%

DIETA, ALIMENTAZIONE E CANCRO

FATTORI DI RISCHIO FATTORI PROTETTIVI

Dieta ipercalorica

Dieta iperproteica ?

Dieta iperglucidica (carboidrati semplici)?

Dieta iperlipidica (< 30% Cal; < 10% a. grassi saturi)

Contaminanti naturali (micotossine)

Componenti naturali (idrazine, pesticidi naturali)

Contaminanti artificiali (pesticidi)

Conservanti/additivi/coloranti

Precursori di cancerogeni endogeni

Eccesso di NaCl

Salatura alimenti

Affumicatura alimenti

Abbrustolimento e frittura alimenti

Eccessiva temperatura

Esercizio fisico

Inibitori nitrosazione (Vit. C)

Conservazione alimenti

a bassa temperatura

Forni a microonde

Vitamine antiossidanti (A, ac. folico, C, E)

Elementi chimici (Se, Ca)

Clorofillina

Vari composti protettivi (crucifere)

Fibre indigeribili

Prodotti lattiero-caseari fermentati

Frutta e verdura, bevande (vino, thé)

MAINSTREAM

SMOKE

SIDESTREAM

SMOKE

ENVIRONMENTAL

CIGARETTE

SMOKE (ECS)

INTERAZIONI

GENE-AMBIENTE

THE PREVENTION OF INFECTION–ASSOCIATED CANCERS

Pathogen Main asociated cancer

Hepatitis viruses

HBV

IARC Group

HCV

HDV

1

1

3

Hepatocellular carcinoma

Hepatocellular carcinoma

None

Papillomaviruses HPV

a HPV type 16

a HPV types 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59

a HPV type 68

1

1

2A

Cancers at several sites

Cervical cancer

Cervical cancer

a HPV types 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85, 97 2B Cervical cancer

(S. De Flora and P. Bonanni, Carcinogenesis 32, 787-795, 2011)

b HPV type 5 and 8 2B Skin cancer

a HPV type 6 and 11 3 None

Pathogen Main asociated cancer IARC Group

Other b and g HPV types 3 None

Polyomaviruses

JCV NA CNS tumors and colorectal cancer?

MCV NA Skin cancer (Merkel cell carcinoma)

SV40 NA Malignant mesothelioma ?

Herpesviruses

EBV or HHV4 1 Burkitt’s lymphoma, sinonasal angiocentric T-cell lymphoma, immunosuppressor-related non- Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, nasopharyngeal carcinoma

KSHV or HHV8 1 Kaposi’s sarcoma, primary effusion lymphoma

Retroviruses

HTLV-I

HTLV-II HIV-I

1

3

1

Adult T-cell leukemia/lymphoma

None

Kaposi’s sarcoma, non-Hdgkin’s lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, cervical cancer, anus cancer, conjunctive cancer

Helicobacter pylori 1 Gastric cancer, MALT

HIV-II 2B Kaposi’s sarcoma, non-Hodgkin’s lymphoma

HERV-K NA Human breast cancer

Schistosomes S. haematubium 1 Urinary bladder cancer

S. japonicum 2B Colorectal and liver cancers

S. mansoni 3 None

Liver flukes Opistorchis viverrini 1 Cholangiocarcinoma

Opistorchis felineus 3 None

Chlonorchis sinensis 1 Cholangiocarcinoma

4.9% of all cancers

85.5% of all HCCs

5.2% of all cancers

100% of cervix cancers 5.5% of all cancers

63.4% of stomach cancers

Infectious agents cause 17% of all cancers worldwide, 26% in developing world, 8% in developed world

D.M. Parkin, Int.J.Cancer 15, 3030-44, 2005

MELANOMA IN ITALIA, 1996–2010

S. De Flora & F. D’Agostini, Nature 356, 569, 1992

CANCEROGENICITA’ CUTANEA DELLE LAMPADE ALOGENE

WITH COVER WITHOUT COVER

Polmone Asbesto, Berillio, (Bis)Clorometiletere,

Cadmio, Nickel, Cromo(VI), IPA, TCDD,

Radon, Silice, Fumo passivo

Nasofaringe Formaldeide

Cavità nasali e seni paranasali Nickel, Cromo(VI)

Pleura Asbesto, Erionite

Fegato Arsenico, Cloruro di vinile, HBV, HCV

Vescica Ammine aromatiche, IPA

Cute Arsenico, IPA, Radiazioni solari

Sistema emolinfopoietico Benzene, 1,3-Butadiene, Ossido di etilene,

Radiazioni ionizzanti

Sarcomi TCDD, HIV

Linfomi TCDD, HIV

Agenti cancerogeni in Lista I del Ministero del Lavoro

(G.U. 19/03/2010, n. 65)

FATTORI

PROTETTIVI MALATTIE

FP 1 M 1

M 2

M 3

M 4

FP 1

FP 2 FP 2

FP 3 FP 3

FP 4 FP 4

M 1

M 2

M 3

M 4

MALATTIE FATTORI

PROTETTIVI

DISEASES

EXPOSURE MARKERS

EFFECTIVE DOSE

EARLY BIOLOGICAL DAMAGE

BIOLOGICALLY

DECODING THE BLACK BOX

Mutagenicity of escreta

Protein adducts

DNA adducts

8-oxo-dG

Metabolic alterations

DNA damage and repair

Cytogenetic effects

Activation of oncogenes

Deletion/mutation of oncosuppressor genes

Proliferation, differentiation, apoptosis, etc.

Analysis of metabolites

PROTEOME

GENOME

C o lo r e d b y :S H A M v s C S , D e f a u lt I n t e r p r e t a t io n ( s h a m . t x t )

G e n e L is t :m m u ( 4 8 4 )

MIRNOME

TRANSCRIPTOME

RISK

FACTORS

RISK

FACTORS

EXPOSURE MARKERS

EFFECTIVE DOSE

EARLY BIOLOGICAL DAMAGE

BIOLOGICALLY

Mutagenicity of escreta

Protein adducts

DNA adducts

8-oxo-dG

Metabolic alterations

DNA damage and repair

Cytogenetic effects

Activation of oncogenes

Deletion/mutation of oncosuppressor genes

Proliferation, differentiation, apoptosis, etc.

Analysis of metabolites

PROTEOME

GENOME

C o lo r e d b y :S H A M v s C S , D e f a u lt I n t e r p r e t a t io n ( s h a m . t x t )

G e n e L is t :m m u ( 4 8 4 )

MIRNOME

TRANSCRIPTOME

STOP

PROTECTIVE FACTORS DISEASES MOLECULAR EPIDEMIOLOGY

OF ATHEROSCLEROSIS S. De Flora et al., FASEB J. 11: 1021-1031, 1997

The levels of 32P postlabeled DNA adducts in the aorta from

85 atherosclerotic patients were significantly correlated with:

-Age of patients

-Number of cigarettes

-High blood pressure

-Blood triglycerides

-Blood cholesterol (total/HDL)

-SFS-positive DNA adducts

-8-Oxo-dGuo S. De Flora & A. Izzotti,

Mutat. Res. 667, 15–26, 2009

DNA DAMAGE, DNA REPAIR, AND TAU ALTERATIONS IN MOUSE BRAIN

S. La Maestra et al., Toxicol. Sci., 2011

Wildtype

FHIT +/–

Time (days)

Mic

e w

ith

alo

pe

cia

(%

)

INHIBITION OF ALOPECIA BY NAC AND BUDESONIDE

R. Balansky et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 7823–8, 2006

8-oxo-dG LEVELS IN THE EYE TRABECULAR MESHWORK

(A. Izzotti et al., Am. J. Med. 114, 638-646, 2003)

25

20

15

10

5

0

GSTM1 - null GSTM1 +

Glaucoma patients (n = 39)

GSTM1 - null GSTM1 +

Controls (n = 47)

8–

oxo–

dG

/10

5 n

ucle

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de

s

THE 'OMICS TECHNOLOGIES

PROTEOME

Proteins

GENOME

DNA

Co lo r e d b y :S HA M v s CS , De f a u lt I n t e r p r e t a t io n ( s h a m . t x t )

G e n e L is t :m m u ( 4 8 4 )

MIRNOME

microRNA mRNA

TRANSCRIPTOME

Chronic

degenerative

diseases and

critical

periods of

life

PROTECTIVE FACTORS

S. De Flora & A. Izzotti, Mutat. Res., 667, 15–26, 2009

BENIGN TUMOR

INITIATION (days - weeks)

PROMOTION (years - decades)

CANCER

PROGRESSION (~ 1 year)

INVASION

Exposure dose

Pharmacologic dose

Cellular dose

Target dose

Molecular dose

TOXICOKINETIKS

AND METABOLISM

DNA DAMAGE

AND REPAIR

CARCINOGENESIS

PROCESS

NEOPLASTIC MASS

S. De Flora et al., Mutat. Res. 480-481, 9-22, 2001

5

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35

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10

10

10

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

Cell

divisions

No. of

cells

Weight

(g)

GROWTH OF THE

NEOPLASTIC MASS

12 40 10

3 10

METASTASIS

PRIMARY PREVENTION

SECONDARY

THERAPY - REHABILITATION

INTERVENTION

STRATEGIES

C

H

E

M

O

P

R

E

V

E

N

T

I

O

N

TERTIARY PREVENTION

PREVENTION

PREVENZIONE SECONDARIA / SCREENING ONCOLOGICI

Razionale e criteri

La malattia deve essere un problema di sanità pubblica e

coinvolgere un gran numero di persone

Esistono lesioni precancerose o stadi precoci della malattia

che è possibile diagnosticare

Il trattamento precoce è vantaggioso in termini di riduzione

dell’incidenza e/o della mortalità

Esistono strutture qualificate in grado di effettuare diagnosi e

terapie adeguate

Esiste un metodo diagnostico sicuro e di facile esecuzione,

non eccessivamente costoso, non invasivo, non dannoso e

dotato di elevata performance (sensibilità e specificità)

Osservatorio Nazionale Screening (ONS) Gruppo Italiano per lo Screening Mammografico (GISMa)

Gruppo Italiano per lo Screening Cervicale (GISCi)

Gruppo Italiano per lo Screening Colorettale (GISCoR)

Questi programmi di screening sono stati individuati come LEA

Obiettivi del Ministero della Salute (fine 2007):

Copertura di tutto il territorio nazionale per gli screening mammografici

(donne di 50–69 anni) e cervicali (donne di 25–64 anni)

Invito almeno al 50% della popolazione di 50–69 anni per lo screening

colorettale

BENIGN TUMOR

INITIATION (days - weeks)

PROMOTION (years - decades)

CANCER

PROGRESSION (~ 1 year)

INVASION

Exposure dose

Pharmacologic dose

Cellular dose

Target dose

Molecular dose

TOXICOKINETIKS

AND METABOLISM

DNA DAMAGE

AND REPAIR

CARCINOGENESIS

PROCESS

NEOPLASTIC MASS

S. De Flora et al., Mutat. Res. 480-481, 9-22, 2001

5

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1

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Cell

divisions

No. of

cells

Weight

(g)

GROWTH OF THE

NEOPLASTIC MASS

12 40 10

3 10

METASTASIS

PRIMARY PREVENTION

SECONDARY

THERAPY - REHABILITATION

INTERVENTION

STRATEGIES

C

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TERTIARY PREVENTION

PREVENTION