L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da:

Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica

Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico)

Iperreattività bronchiale

Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree

Asma bronchiale: definizione

Epidemiologia dell’asma

L’asma è una delle patologie più diffuse al mondo

L’asma è diffusa in tutti i Paesi ma varia in modo considerevole da nazione a nazione e può mostrare variazioni anche all’interno della stessa nazione

La variazione geografica è confermata anche dalla distribuzione dell’atopia e della reattività bronchiale

La variazione geografica è simile per bambini e adulti

In Italia la prevalenza di asma è più bassa rispettoa quella di molte altre nazioni, soprattutto dei Paesi anglosassoni, sia nella popolazione infantile sia negli adulti

Distribuzione geografica della prevalenza del wheezing (popolazione di 13-14 anni)

ISAAC – Eur Respir J 1998, 12, 315-335

Distribuzione geografica della prevalenza dell’asma in atto - ECRHS

ECRHS – Eur Respir J 1996; 9: 687-95

Componenti del costo medio annuale di un paziente adulto asmatico in Italia(studio ISAYA)

Ospedalizazione8%

Visite in PS2%

Farmaci21%

Perdita di gg lavoro39%

Esami8%Perdita attività

22%

Fonte: ISAYA

Fisiopatologia dell’asma

Malattia eterogenea anche per i meccanismi fisiopatologici

Infiammazione delle vie aeree

Disfunzione del muscolo liscio

Rimodellamento strutturale

Interazione vie aeree - parenchima

Fisiopatologia dell’asmaModificata da Nat Rev Drug Discov 2004;10:831-44

Mastocita

Allergene

Neutrofilo

Epitelio dellevie aeree

Fibrosi subepiteliale

Attivazionre dei nervi sensori

Riflesso colinergico

BroncocostrizioneIpertrofia/iperplasia

Sottomucosa

Muscolo liscio delle vie aeree

VasodilatazioneAngiogenesi

EdemaIperplasiaIpersecrezione di

muco

Desquamazione epiteliale

Fibroblasto

Eosinofilo

Macrofago/Cellula dendritica

Tappo mucoso

Attivazionenervosa

Mastocita + IgE + Allergene

Istamina, SRS-A, ecc.

Muscolo liscio

Rilascio di mediatori

Broncocostrizione

Acute Asthma Chonic Asthma

IL-4 and other Cytokines

Allergen

Th-lymphocyte Th2-lymphocyte

IL-5, IL-4, IL-3, GM-CSF

Mast-cell

IL-5, IL-3, GM-CSF

Eosinophil

IgE

EVOLUZIONE DINAMICA DELL’ASMA

Bronco-costrizione

Infiammazione delle vie aeree

Rimodellamento delle vie aeree

Sintomi di breve durata

EsacerbazioniIperreattività bronchiale

Ostruzione fissa delle vie aeree

RIMODELLAMENTO DELLE VIE AEREE

- processo di trasformazione cronica ed in parte permanente della parete bronchiale, dovuto all’infiammazione cronica

- caratterizzato da:- danneggiamento dell’epitelio- infiltrazione cronica di cellule infiammatorie- iperplasia ed ipertrofia della muscolatura liscia- fibrosi subepiteliale e della sottomucosa (miofibroblasti)- iperplasia delle strutture mucosecernenti

- a cui consegue:- ostruzione cronica del flusso aereo- iperreattività bronchiale persistente

Fattori individuali: predispongono l’individuo all’asma

Fattori ambientali:

- - influenzano la possibilità di sviluppare asma in soggetti predisposti

- - scatenano le riacutizzazioni e/o causano la persistenza dei sintomi

Fattori di rischio di asma (I)

Fattori di rischio di asma (II)

Fattori individuali Predisposizione

genetica Atopia Iperresponsività delle

vie aeree Sesso Razza/etnia Obesità

Fattori ambientali Allergeni Sensibilizzanti professionali Fumo di tabacco Inquinamento atmosferico Infezioni delle vie respiratorie Fattori socio-economici Dimensioni del nucleo familiare Abitudini alimentari e farmaci Stile di vita prevalente in ambienti interni

DIAGNOSI DI ASMA

- sintomi (tipici vs non tipici)- dispnea e respiro sibilante, ricorrenti- costrizione toracica- tosse (specie nel bambino)

- fattori scatenanti tipici - stagionalità

- fattori predisponenti- età, atopia, familiarità, etc

- alterazioni funzionali- ostruzione bronchiale reversibile

- test di reversibilità- variabilità del PEF

- iperreattività bronchiale

Principali domande da porre al paziente nella diagnosi di asma bronchiale

- ha mai avuto fischi o sibili sul torace?- ha mai avuto attacchi di difficoltà di respiro

dopo attività fisica?- si è mai svegliato per sibili sul torace e

difficoltà di respiro?- si è mai svegliato per un attacco di tosse?- ha mai avuto difficoltà di respiro durante il

giorno, a riposo?

Fattori di rischio che inducono la comparsa dell’asma

Fattori Fattori Fattori Fattoripredisponenti causali contribuenti scatenanti

Fattori genetici: Allergeni degli Inquinanti Esercizio fisico -atopia ambienti chiusi: ambientali: -familiarità -acari domestici -ozono Aria fredda -sesso -allergeni di animali -biossido di azoto

-funghi -anidride solforosa Allergeni -corpuscolato

Allergeni degli Inalazione di ambienti aperti: Fumo di sigaretta: soluzioni ipo- -pollini -attivo iper-osmolari -funghi -passivo Infezioni Infezioni virali

Alimenti Aspirina

Agenti sensibilizzanti di origine professionale

VALUTAZIONI OBIETTIVE

- esame obiettivo del torace- reperti di ostruzione bronchiale, variabili

- ostruzione bronchiale reversibile- variabilità del PEF- iperreattività bronchiale

- dipendendo dalle fasi e dalla gravità

--> conferma del sospetto diagnostico--> definizione della gravità

La spirometria è cruciale per identificare l’ostruzione al flusso aereo e monitorare la risposta alla terapia e l’andamento della malattia.

La sola ascoltazione del torace è poco sensibile e molto poco specifica nell’identificare la ostruzione al flusso aereo, e non consente di valutare la gravità dell’ostruzione

La spirometria, insieme ad altre valutazione (come eNO) consente di predire la comparsa di esacerbazioni sia nell’adulto che nel bambino

La spirometria è un buon predittore della prognosi e in particolare della remissione di asma a distanza di anni

Diagnosi di asma: spirometria

Si raccomanda di identificare l’ostruzione sulla base del FEV1/VC <5° percentile del predetto (<88-89% del predetto, usando teorici CECA) (ATS/ERS ’05).

L’impiego di FVC invece di VC rende meno sensibile il test.

Diagnosi di asma: ostruzione al flusso aereo

L’uso di FEV1/VC < 0.70 sovrastima l’ostruzione negli anziani e la sottostima nei giovani.

Potenzialmente sottodiagnosticati

Limite inferiore della normalitá

Potenzialmente sovradiagnosticati

Somministrare salbutamolo per via inalatoria in 4 dosi successive da 100 mcg via MDI con spaziatore; ripetere la spirometria dopo 15 minuti. Un aumento di FEV1 e/o FVC >12% e > 200 ml rispetto al basale costituisce una risposta positiva.

Una significativa bronco-dilatazione può essere riscontrata anche quando non è evidente una ostruzione al flusso aereo

Si consiglia di ripetere il test anche a successivi controlli.

Il test è poco sensibile perché molti soggetti con asma non presentano reversibilità, particolarmente quelli già in trattamento.

Il test non consente una distinzione sicura tra asma e BPCO, ma aumenta la probabilità diagnostica.

Diagnosi di asma nell’adulto: Test di reversibilità

ERS / ATS Task Force. ERJ 2005

Curve spirometriche (VEMS) tipiche(prima e dopo broncodilatatore)

Nota: Ciascuna curva di VEMS rappresenta il valore più alto tra tre misurazioni consecutive

Il test di provocazione bronchiale con metacolina, per scarsità di effetti collaterali e buona riproducibilità, è il metodo più usato per lo studio della reattività bronchiale.

Un test negativo è utile per escludere la diagnosi di asma in soggetti con spirometria normale e sintomi simili all’asma.

Un test positivo è tanto più utile per confermare la diagnosi di asma quanto maggiore è la probabilità clinica (sintomi e prevalenza della malattia)

Diagnosi di asma nell’adulto: Iperreattività bronchiale

Nel pannello di sinistra è raffigurata la curva dose-risposta del test alla metacolina in un soggetto normale e, nel pannello di destra, quella di un soggetto con asma.

40 120 240 400 800 1600 3200

Dose (µg di metacolina)

10

20

30

40

50

60

70ΔFEV1% PD15FEV1= 31 µg

PD20FEV1= 49 µgPD30FEV1= 92 µg

40 120 240 400 800 1600 3200

Dose (µg di metacolina)

10

20

30

40

50

60

70ΔFEV1%

IPERREATTIVITÀ BRONCHIALECurve dose-risposta alla metacolina

Sintomi: tosse, sibili, dispnea, intolleranza allo

sforzo

Spirometria

Sindrome ostruttiva?

Test di reversibilità

Ostruzione reversibile?

Test di broncostimolazion

e

Iperreattività bronchiale?

Sospetto clinico di Asma

sìsì

nono

sìsì

sìsì

nonoTrattamento ex adiuvantibus 4-6

settimane

nonoDiagnosi

alternative all’Asma

Diagnosi di Asma

no, no, dopo almeno 2 tentativi

Diagnosi alternative all’Asma

DIAGNOSI DI ASMA

Valutazioni eziologiche- test immunologici in vivo e in vitro

- prick tests- IgE sieriche totali e specifiche

- test di provocazione bronchiale specifica

Valutazioni biologiche- marcatori di infiammazione bronchiale (eosinofili, ECP, …)

- sangue periferico- espettorato indotto- nell’aria esalata (NO, …)

MONITORAGGIO DEL PICCO DI FLUSSO

• tecnica facile e poco costosa• lunghi periodi di osservazione

• problemi• bassa sensibilità dei misuratori di PEF• indici di variabilità semplici e sensibili (?)• relazione con sintomi ed iperreattività• collaborazione del paziente

bassa percentuale di affidabilità

• indici di variabilità ottenibili con semplici calcoli

CLASSIFICAZIONE DELL’ASMA

• allergico (atopico)• IgE-mediato• non IgE-mediato

• non allergico (non atopico)

• in base alla gravità• lieve intermittente• lieve persistente• moderato persistente• grave persistente

Classificazione di Gravità prima dell’inizio del trattamento

La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente in un determinato livello di gravità

Sintomi Sintomi notturni FEV1 o PEF

STEP 4Grave

Persistente

STEP 3Moderato

Persistente

STEP 2Lieve

Persistente

STEP 1Intermittente

ContinuiAttività fisica limitata

QuotidianiAttacchi che limitanoL’attività

> 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno

< 1 volta/settimana

Frequenti

> 1 volta

Alla settimana

> 2 volte al mese

2 volte al mese

FEV1 60% predetto

Variabilità PEF> 30%FEV1 60 - 80% predetto

Variabilità PEF > 30%

FEV1 80% predetto

Variabilità PEF 20-30%

FEV1 80% predetto

Variabilita PEF < 20%

CLASSIFICAZIONE DI GRAVITÀCaratteristiche cliniche in assenza di terapia

Programma di Trattamento dell’Asma in 6 partiObiettivi del trattamento

Nessun (o minimi) sintomo/i cronico/i

Nessuna (o al massimo rare) riacutizzazione/i

Nessuna visita d’emergenza o ricovero per l’asma

Nessuno (o minimo) bisogno di uso addizionale di ß2-agonisti per il sollievo dei sintomi

Nessuna limitazione nelle attività della vita quotidiana, compreso l’esercizio fisico

Variazione giornaliera del PEF minore del 20%

Funzione polmonare normale (o al meglio del possibile)

Nessuno (o minimi) effetto/i collaterale/i dei farmaci

§ La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni

$ Per definizione, 1 riacutizzazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata

* Qualsiasi riacutizzazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato

1 in qualsiasi settimana $1 o più per anno *NessunaRiacutizzazioni

<80% del predetto o del personal best (se noto)

NormaleFunzione polmonare (PEF o FEV1) §

>2/settimanaNessuna (<2/settimana)Necessità di farmaco al bisogno

QualcheNessunoSintomi notturni / risvegli

QualcheNessunaLimitazione delle attività

3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato

>2/settimanaNessuno (<2/settimana)Sintomi giornalieri

NON CONTROLLATOPARZIALMENTE CONTROLLATO

CONTROLLATOCARATTERISTICHE

LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA

GINA ‘06

Il controllo dell’asma

Livello

Controllato

Non controllato

Parzialmente controllato

Riacutizzazione

Azione

Continua o step-down

Step-up

Valutare lo step-up in base a considerazioni di “costo-efficacia”

Trattare riacutizzazione e considerare lo step-up

Stabilire piani per il trattamentoa lungo termine dell’asma nell’adulto

CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio* nei pazienti con asma e rinite rispondono bene agli anti-leucotrieni** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 700 U/ml

APPROCCIO PROGRESSIVO ALLA TERAPIA DELL’ASMA NELL’ADULTO

Controllo ambientale e Immunoterapia quando indicata

Programma di educazione

β2-agonisti a breve azione al bisogno

aggiungere 1 o più:

Anti-leucotrieniAnti-IgE (omalizumab) **Teofilline-LRCS orali

aggiungere 1 o più:

Anti-leucotrieniTeofilline-LR

CSI a bassa dose + anti-leucotrieni *CSI a bassa dose + teofilline-LRCSI a dose medio-alta

Anti-leucotrieni *Cromoni

Altre opzioni

(in ordine decrescente di efficacia)

Opzione principale

CSI a alta dose + LABA

CSI a media dose + LABA

CSI a bassa dose + LABA

CSI a bassa dose

β2-agonisti a breve azione al bisogno

STEP 5STEP 4STEP 3STEP 2STEP 1

Definizione di riacutizzazione

Le riacutizzazioni di asma consistono in un marcato, spesso progressivo

deterioramento dei sintomi di asma e dell’ostruzione bronchiale,che compaiono nello spazio di ore o giorni, e che possono durare fino a settimane.

Dovrebbero essere distinte dai periodi di scarso controllo dell’asma

Fattori in grado di indurre riacutizzazioni asmatiche

Infezioni delle vie respiratorie Virus (RV,RS, metapneumovirus) Germi atipici (Micoplasma pn., Clamidia pn.)

Allergeni Inquinanti atmosferici interni (fumo, ecc..)

ed esterni (urbani, industriali, ecc..) Esercizio fisico Fattori meteorologici Farmaci Alimenti

Importanza delle riacutizzazioni asmatiche nella storia naturale dell’asma

Sono un fattore prognostico indipendente per successive riacutizzazioni, specie se gravi

Di tutti i markers di controllo dell’asma, solo le riacutizzazioni severe sono correlate con il grado di reattività bronchiale

Sono associate ad un più rapido declino della funzione polmonare

Rappresentano una alta quota dei costi diretti legati all’asma

Hanno un impatto rilevante sulla qualità della vita