L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da:
Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica
Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico)
Iperreattività bronchiale
Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree
Asma bronchiale: definizione
Epidemiologia dell’asma
L’asma è una delle patologie più diffuse al mondo
L’asma è diffusa in tutti i Paesi ma varia in modo considerevole da nazione a nazione e può mostrare variazioni anche all’interno della stessa nazione
La variazione geografica è confermata anche dalla distribuzione dell’atopia e della reattività bronchiale
La variazione geografica è simile per bambini e adulti
In Italia la prevalenza di asma è più bassa rispettoa quella di molte altre nazioni, soprattutto dei Paesi anglosassoni, sia nella popolazione infantile sia negli adulti
Distribuzione geografica della prevalenza del wheezing (popolazione di 13-14 anni)
ISAAC – Eur Respir J 1998, 12, 315-335
Distribuzione geografica della prevalenza dell’asma in atto - ECRHS
ECRHS – Eur Respir J 1996; 9: 687-95
Componenti del costo medio annuale di un paziente adulto asmatico in Italia(studio ISAYA)
Ospedalizazione8%
Visite in PS2%
Farmaci21%
Perdita di gg lavoro39%
Esami8%Perdita attività
22%
Fonte: ISAYA
Fisiopatologia dell’asma
Malattia eterogenea anche per i meccanismi fisiopatologici
Infiammazione delle vie aeree
Disfunzione del muscolo liscio
Rimodellamento strutturale
Interazione vie aeree - parenchima
Fisiopatologia dell’asmaModificata da Nat Rev Drug Discov 2004;10:831-44
Mastocita
Allergene
Neutrofilo
Epitelio dellevie aeree
Fibrosi subepiteliale
Attivazionre dei nervi sensori
Riflesso colinergico
BroncocostrizioneIpertrofia/iperplasia
Sottomucosa
Muscolo liscio delle vie aeree
VasodilatazioneAngiogenesi
EdemaIperplasiaIpersecrezione di
muco
Desquamazione epiteliale
Fibroblasto
Eosinofilo
Macrofago/Cellula dendritica
Tappo mucoso
Attivazionenervosa
Mastocita + IgE + Allergene
Istamina, SRS-A, ecc.
Muscolo liscio
Rilascio di mediatori
Broncocostrizione
Acute Asthma Chonic Asthma
IL-4 and other Cytokines
Allergen
Th-lymphocyte Th2-lymphocyte
IL-5, IL-4, IL-3, GM-CSF
Mast-cell
IL-5, IL-3, GM-CSF
Eosinophil
IgE
EVOLUZIONE DINAMICA DELL’ASMA
Bronco-costrizione
Infiammazione delle vie aeree
Rimodellamento delle vie aeree
Sintomi di breve durata
EsacerbazioniIperreattività bronchiale
Ostruzione fissa delle vie aeree
RIMODELLAMENTO DELLE VIE AEREE
- processo di trasformazione cronica ed in parte permanente della parete bronchiale, dovuto all’infiammazione cronica
- caratterizzato da:- danneggiamento dell’epitelio- infiltrazione cronica di cellule infiammatorie- iperplasia ed ipertrofia della muscolatura liscia- fibrosi subepiteliale e della sottomucosa (miofibroblasti)- iperplasia delle strutture mucosecernenti
- a cui consegue:- ostruzione cronica del flusso aereo- iperreattività bronchiale persistente
Fattori individuali: predispongono l’individuo all’asma
Fattori ambientali:
- - influenzano la possibilità di sviluppare asma in soggetti predisposti
- - scatenano le riacutizzazioni e/o causano la persistenza dei sintomi
Fattori di rischio di asma (I)
Fattori di rischio di asma (II)
Fattori individuali Predisposizione
genetica Atopia Iperresponsività delle
vie aeree Sesso Razza/etnia Obesità
Fattori ambientali Allergeni Sensibilizzanti professionali Fumo di tabacco Inquinamento atmosferico Infezioni delle vie respiratorie Fattori socio-economici Dimensioni del nucleo familiare Abitudini alimentari e farmaci Stile di vita prevalente in ambienti interni
DIAGNOSI DI ASMA
- sintomi (tipici vs non tipici)- dispnea e respiro sibilante, ricorrenti- costrizione toracica- tosse (specie nel bambino)
- fattori scatenanti tipici - stagionalità
- fattori predisponenti- età, atopia, familiarità, etc
- alterazioni funzionali- ostruzione bronchiale reversibile
- test di reversibilità- variabilità del PEF
- iperreattività bronchiale
Principali domande da porre al paziente nella diagnosi di asma bronchiale
- ha mai avuto fischi o sibili sul torace?- ha mai avuto attacchi di difficoltà di respiro
dopo attività fisica?- si è mai svegliato per sibili sul torace e
difficoltà di respiro?- si è mai svegliato per un attacco di tosse?- ha mai avuto difficoltà di respiro durante il
giorno, a riposo?
Fattori di rischio che inducono la comparsa dell’asma
Fattori Fattori Fattori Fattoripredisponenti causali contribuenti scatenanti
Fattori genetici: Allergeni degli Inquinanti Esercizio fisico -atopia ambienti chiusi: ambientali: -familiarità -acari domestici -ozono Aria fredda -sesso -allergeni di animali -biossido di azoto
-funghi -anidride solforosa Allergeni -corpuscolato
Allergeni degli Inalazione di ambienti aperti: Fumo di sigaretta: soluzioni ipo- -pollini -attivo iper-osmolari -funghi -passivo Infezioni Infezioni virali
Alimenti Aspirina
Agenti sensibilizzanti di origine professionale
VALUTAZIONI OBIETTIVE
- esame obiettivo del torace- reperti di ostruzione bronchiale, variabili
- ostruzione bronchiale reversibile- variabilità del PEF- iperreattività bronchiale
- dipendendo dalle fasi e dalla gravità
--> conferma del sospetto diagnostico--> definizione della gravità
La spirometria è cruciale per identificare l’ostruzione al flusso aereo e monitorare la risposta alla terapia e l’andamento della malattia.
La sola ascoltazione del torace è poco sensibile e molto poco specifica nell’identificare la ostruzione al flusso aereo, e non consente di valutare la gravità dell’ostruzione
La spirometria, insieme ad altre valutazione (come eNO) consente di predire la comparsa di esacerbazioni sia nell’adulto che nel bambino
La spirometria è un buon predittore della prognosi e in particolare della remissione di asma a distanza di anni
Diagnosi di asma: spirometria
Si raccomanda di identificare l’ostruzione sulla base del FEV1/VC <5° percentile del predetto (<88-89% del predetto, usando teorici CECA) (ATS/ERS ’05).
L’impiego di FVC invece di VC rende meno sensibile il test.
Diagnosi di asma: ostruzione al flusso aereo
L’uso di FEV1/VC < 0.70 sovrastima l’ostruzione negli anziani e la sottostima nei giovani.
Potenzialmente sottodiagnosticati
Limite inferiore della normalitá
Potenzialmente sovradiagnosticati
Somministrare salbutamolo per via inalatoria in 4 dosi successive da 100 mcg via MDI con spaziatore; ripetere la spirometria dopo 15 minuti. Un aumento di FEV1 e/o FVC >12% e > 200 ml rispetto al basale costituisce una risposta positiva.
Una significativa bronco-dilatazione può essere riscontrata anche quando non è evidente una ostruzione al flusso aereo
Si consiglia di ripetere il test anche a successivi controlli.
Il test è poco sensibile perché molti soggetti con asma non presentano reversibilità, particolarmente quelli già in trattamento.
Il test non consente una distinzione sicura tra asma e BPCO, ma aumenta la probabilità diagnostica.
Diagnosi di asma nell’adulto: Test di reversibilità
ERS / ATS Task Force. ERJ 2005
Curve spirometriche (VEMS) tipiche(prima e dopo broncodilatatore)
Nota: Ciascuna curva di VEMS rappresenta il valore più alto tra tre misurazioni consecutive
Il test di provocazione bronchiale con metacolina, per scarsità di effetti collaterali e buona riproducibilità, è il metodo più usato per lo studio della reattività bronchiale.
Un test negativo è utile per escludere la diagnosi di asma in soggetti con spirometria normale e sintomi simili all’asma.
Un test positivo è tanto più utile per confermare la diagnosi di asma quanto maggiore è la probabilità clinica (sintomi e prevalenza della malattia)
Diagnosi di asma nell’adulto: Iperreattività bronchiale
Nel pannello di sinistra è raffigurata la curva dose-risposta del test alla metacolina in un soggetto normale e, nel pannello di destra, quella di un soggetto con asma.
40 120 240 400 800 1600 3200
Dose (µg di metacolina)
10
20
30
40
50
60
70ΔFEV1% PD15FEV1= 31 µg
PD20FEV1= 49 µgPD30FEV1= 92 µg
40 120 240 400 800 1600 3200
Dose (µg di metacolina)
10
20
30
40
50
60
70ΔFEV1%
IPERREATTIVITÀ BRONCHIALECurve dose-risposta alla metacolina
Sintomi: tosse, sibili, dispnea, intolleranza allo
sforzo
Spirometria
Sindrome ostruttiva?
Test di reversibilità
Ostruzione reversibile?
Test di broncostimolazion
e
Iperreattività bronchiale?
Sospetto clinico di Asma
sìsì
nono
sìsì
sìsì
nonoTrattamento ex adiuvantibus 4-6
settimane
nonoDiagnosi
alternative all’Asma
Diagnosi di Asma
no, no, dopo almeno 2 tentativi
Diagnosi alternative all’Asma
DIAGNOSI DI ASMA
Valutazioni eziologiche- test immunologici in vivo e in vitro
- prick tests- IgE sieriche totali e specifiche
- test di provocazione bronchiale specifica
Valutazioni biologiche- marcatori di infiammazione bronchiale (eosinofili, ECP, …)
- sangue periferico- espettorato indotto- nell’aria esalata (NO, …)
MONITORAGGIO DEL PICCO DI FLUSSO
• tecnica facile e poco costosa• lunghi periodi di osservazione
• problemi• bassa sensibilità dei misuratori di PEF• indici di variabilità semplici e sensibili (?)• relazione con sintomi ed iperreattività• collaborazione del paziente
bassa percentuale di affidabilità
• indici di variabilità ottenibili con semplici calcoli
CLASSIFICAZIONE DELL’ASMA
• allergico (atopico)• IgE-mediato• non IgE-mediato
• non allergico (non atopico)
• in base alla gravità• lieve intermittente• lieve persistente• moderato persistente• grave persistente
Classificazione di Gravità prima dell’inizio del trattamento
La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente in un determinato livello di gravità
Sintomi Sintomi notturni FEV1 o PEF
STEP 4Grave
Persistente
STEP 3Moderato
Persistente
STEP 2Lieve
Persistente
STEP 1Intermittente
ContinuiAttività fisica limitata
QuotidianiAttacchi che limitanoL’attività
> 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno
< 1 volta/settimana
Frequenti
> 1 volta
Alla settimana
> 2 volte al mese
2 volte al mese
FEV1 60% predetto
Variabilità PEF> 30%FEV1 60 - 80% predetto
Variabilità PEF > 30%
FEV1 80% predetto
Variabilità PEF 20-30%
FEV1 80% predetto
Variabilita PEF < 20%
CLASSIFICAZIONE DI GRAVITÀCaratteristiche cliniche in assenza di terapia
Programma di Trattamento dell’Asma in 6 partiObiettivi del trattamento
Nessun (o minimi) sintomo/i cronico/i
Nessuna (o al massimo rare) riacutizzazione/i
Nessuna visita d’emergenza o ricovero per l’asma
Nessuno (o minimo) bisogno di uso addizionale di ß2-agonisti per il sollievo dei sintomi
Nessuna limitazione nelle attività della vita quotidiana, compreso l’esercizio fisico
Variazione giornaliera del PEF minore del 20%
Funzione polmonare normale (o al meglio del possibile)
Nessuno (o minimi) effetto/i collaterale/i dei farmaci
§ La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni
$ Per definizione, 1 riacutizzazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata
* Qualsiasi riacutizzazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato
1 in qualsiasi settimana $1 o più per anno *NessunaRiacutizzazioni
<80% del predetto o del personal best (se noto)
NormaleFunzione polmonare (PEF o FEV1) §
>2/settimanaNessuna (<2/settimana)Necessità di farmaco al bisogno
QualcheNessunoSintomi notturni / risvegli
QualcheNessunaLimitazione delle attività
3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato
>2/settimanaNessuno (<2/settimana)Sintomi giornalieri
NON CONTROLLATOPARZIALMENTE CONTROLLATO
CONTROLLATOCARATTERISTICHE
LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA
GINA ‘06
Il controllo dell’asma
Livello
Controllato
Non controllato
Parzialmente controllato
Riacutizzazione
Azione
Continua o step-down
Step-up
Valutare lo step-up in base a considerazioni di “costo-efficacia”
Trattare riacutizzazione e considerare lo step-up
Stabilire piani per il trattamentoa lungo termine dell’asma nell’adulto
CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio* nei pazienti con asma e rinite rispondono bene agli anti-leucotrieni** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 700 U/ml
APPROCCIO PROGRESSIVO ALLA TERAPIA DELL’ASMA NELL’ADULTO
Controllo ambientale e Immunoterapia quando indicata
Programma di educazione
β2-agonisti a breve azione al bisogno
aggiungere 1 o più:
Anti-leucotrieniAnti-IgE (omalizumab) **Teofilline-LRCS orali
aggiungere 1 o più:
Anti-leucotrieniTeofilline-LR
CSI a bassa dose + anti-leucotrieni *CSI a bassa dose + teofilline-LRCSI a dose medio-alta
Anti-leucotrieni *Cromoni
Altre opzioni
(in ordine decrescente di efficacia)
Opzione principale
CSI a alta dose + LABA
CSI a media dose + LABA
CSI a bassa dose + LABA
CSI a bassa dose
β2-agonisti a breve azione al bisogno
STEP 5STEP 4STEP 3STEP 2STEP 1
Definizione di riacutizzazione
Le riacutizzazioni di asma consistono in un marcato, spesso progressivo
deterioramento dei sintomi di asma e dell’ostruzione bronchiale,che compaiono nello spazio di ore o giorni, e che possono durare fino a settimane.
Dovrebbero essere distinte dai periodi di scarso controllo dell’asma
Fattori in grado di indurre riacutizzazioni asmatiche
Infezioni delle vie respiratorie Virus (RV,RS, metapneumovirus) Germi atipici (Micoplasma pn., Clamidia pn.)
Allergeni Inquinanti atmosferici interni (fumo, ecc..)
ed esterni (urbani, industriali, ecc..) Esercizio fisico Fattori meteorologici Farmaci Alimenti
Importanza delle riacutizzazioni asmatiche nella storia naturale dell’asma
Sono un fattore prognostico indipendente per successive riacutizzazioni, specie se gravi
Di tutti i markers di controllo dell’asma, solo le riacutizzazioni severe sono correlate con il grado di reattività bronchiale
Sono associate ad un più rapido declino della funzione polmonare
Rappresentano una alta quota dei costi diretti legati all’asma
Hanno un impatto rilevante sulla qualità della vita
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