Artriti giovanili
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ARTRITI GIOVANILIDr Giovanni Poretti Specialista in Reumatologia – Roma “La Sapienza” Incontro con gli Studenti I.I.S.S. “Mediterraneo”Pulsano, 26 Ottobre 2013
Sito Web: http://reumoarianna.wordpress.com
Ma un uomo non può vendicarsidi quell’orco mostruoso che è la Vita
Si entra nella stanza - che è la nascitaEd allora si è costretti a vivere- consumare
l’anima
Antologia di Spoon River
CLASSIFICAZIONE ARTRITI
Sistemica Oligoartrite
Persistente Estesa
Poliartrite FR Negativo FR Positivo
Artrite Psoriasica Artrite correlata ad entesite Altre Artriti
Artriti Croniche Giovanili ((European League Against Rheumatism), 1977
o Artrite reumatoide Giovanile (American
Rheumatism Association), 1977
Sono un gruppo clinicamente eterogeneo di artriti croniche che si presentano in eta’ pediatrica (<16 anni
CRITERI DIAGNOSTICI
Artrite di una o piu’ articolazioni Durata di almeno sei settimane Eta’ < 16 anni Esclusione altre cause
Devono essere presenti i segni classici dell’Infiammazione : rossore,calore ,dolore, tumefazione e limitazione funzionale
EPIDEMIOLOGIA
Incidenza 30-150/100000
Prevalenza 5-18/100000/anno
Epidemiologia (casi/10.000/anno) 6,5 (prevalenza fra i bambini in eta’ scolare) (UK, 1959)1,96 (Runnamo, Finlandia, 1986)0,8 (Rosenberg, Canada, 1990)1 (Symmons, database inglese, UK, 1996
ARTRITE REUMATOIDE GIOVANILE
L’Artrite Reumatoide Giovanile (ARG) è una malattia infiammatoria cronica, di origine autoimmune, caratterizzata da sinovite cronica ed associata ad alcune manifestazioni extra-articolari.
Il termine “artrite reumatoide”, coniato da Sir Alfred Bering Garrod nel 1876, è stato adottato dall’American Rheumatism Association nel 1941 e racchiude almeno 3 forme:
• AR SISTEMICA (Morbo di Still)
• AR POLIARTICOLARE
• AR PAUCIARTICOLARE
EZIOPATOGENESI
L’eziologia dell’artrite reumatoide e il meccanismo di automantenimento dell’infiammazione sinoviale non è ancora completamente chiarita.
L’ipotesi più verosimile, comune a tutte le malattie autoimmunitarie, è che la malattia si sviluppi in seguito all’esposizione a stimoli ambientali in individui geneticamente predisposti, che determinerebbe un’attivazione del sistema immunitario con sviluppo di un processo infiammatorio acuto e successivamente al suo automantenimento e alla cronicizzazione.
Infiammazione = Incendio
L’organismo risponde a L’organismo risponde a differenti insulti attivando differenti insulti attivando
una serie di una serie di manifestazioni vascolari, manifestazioni vascolari,
neurogene, muscolari, neurogene, muscolari, endocrine che hanno endocrine che hanno
come fine la difesa dello come fine la difesa dello stesso organismostesso organismo
CITOCHINE PRO-
INFIAMMATORIE
CITOCHINE ANTI-INFIAMMATORIE
IFN- IL-1
TNF- IL-6
IL-4 IL-10 IL-13
IL-1ra TGF-
Citochine and Infiammazione
INFIAMMAZIONE
tumor, rubor, calor, dolor (A. C. Celsus, De re medica, 30 DC) e functio lesa (Galeno, 2 secolo dopo Cristo)
Il dolore è un importante segnale inviato dal nostro corpo per indicare che qualcosa non va. Come i display della nostra auto.
MECCANISMI DEL DANNO STRUTTURALE
Osteoclasti
TNF-IL-1
Distruzione ossea
Erosione articolare
Sinoviociti
Distruzione
cartilaginea
Riduzione spazio articolar
eCondrocita
Cellula endoteliale
Macrofago
Molecole di adesione
linfociti T CD4+
IL SISTEMA IMMUNEIL SISTEMA IMMUNE
Tolleranza
Eliminazione non self
La notte, per gli eserciti in campo, è regolata come il cielo stellato: i turni di guardia, l’ufficiale di scolta, le pattuglie. Tutto il resto, la perpetua confusione dell’armata in guerra, il brulichio diurno dal quale l’imprevisto può saltare fuori
Italo Calvino -Il cavaliere inesistente
IMMUNOLOGIAIMMUNOLOGIA Meccanismi molecolari attraverso i quali l’organismo distingue le
sostanze proprie (self) dalle non-proprie (non-self) Componenti:
Antigene (Ag, antibody generator): molecola o parte di molecola che induce una risposta immunitaria
Anticorpo (Ab, antibody): proteina (immunoglobulina, Ig) che riconosce Ag
Il malfunzionamento causa: Immunodeficienza: mancato riconoscimento o mancato attacco
alle sostanze non-self Malattie auto-immuni: errato riconoscimento delle sostanze self
Osservazione originaria dell’immunologia: Quando un organismo recupera da un’infezione, rimane specificamente immune da quell’infezione
CARATTERISTICHE DELLE RISPOSTE CARATTERISTICHE DELLE RISPOSTE IMMUNITARIEIMMUNITARIE
Versatilità: numero di potenziali Ag>108: Molecole fisiologiche Virus Cellule Molecole non fisiologiche (intolleranze a
materiali sintetici) Memoria: La prima esposizione a Ag
provoca la produzione di Ab che rendono la seconda esposizione a Ag meno dannosa della prima
Umorali: Produzione di Ab solubili che circolano nel sangue Formazione del complesso Ab-Ag Precipita con la sostanza estranea
(complemento) o marcatura per la distruzione (macrofagi)
Cellulari: Produzione di cellule (linfociti T) dagli organi linfoidi
L’IMMUNITÀL’IMMUNITÀ
Immunità innata
Immunità adattativa
Immunità innata (Immunità innata (reazione immediata e aspecifica)reazione immediata e aspecifica)
Macrofagi Neutrofili Natural Killer Cellule dendritiche Citochine, interferoni Proteina C Toll-like receptor
Immunità adattativa Immunità adattativa (ritardata e specifica)(ritardata e specifica)
Umorale (Ag specifica) Cellulare (Ag specifica)
FORMA SISTEMICA DI ARGSintomatologia:
• Febbre elevata intermittente
• Rash maculo-papulare
• Epatosplenomegalia
• Linfoadenopatia
• Polisierositi
• Mialgia, artralgie (NON artrite!)
• Interessamento del sistema nervoso centrale (meningismo, emiplegia, encefalite, convulsioni)
• Sindrome da attivazione macrofagica
AIG ad esordio sistemico
AIG ad esordio sistemico
FORMA POLIARTICOLARE DI ARG
• Forma più frequente (circa 40% dei casi)
• Artrite simmetrica con coinvolgimento di 5 o più articolazioni
• Interessamento NON migrante
• Sintomi extra-articolari: indici di flogosi, anemia, leucocitosi, piastrinosi, iperIgG
• Interessamento delle articolazioni prossimali e distali, piccole e grandi (mani-polsi, gomiti, spalle, ginocchio, caviglia, art. temporo-mandibolare), ma non vi è interessamento la colonna lombo-sacrale
• Si distinguono due forme cliniche: sieronegativa e sieropositiva
LE DUE FORME POLIARTICOLARI
Forma Sieronegativa Sieropositiva
Età di insorgenza 3 anni 12 anni
Sesso F>M F>>>M
Fattore reumatoide negativo positivo
Anticorpi anti-nucleo positivi (25%) positivi (75%)
HLA DR4 (?)- DRW8 DR4
Uveite rara assente
Decorso remissione persistente cronica distruttiva
Prognosi buona peggiore
FORMA PAUCIARTICOLARE• Si tratta di artriti simmetriche che interessano 4 o meno articolazioni
• Raramente vi sono sintomi extra-articolari
• Si distinguono tre tipi:
PAUCIARTICOLARE DI TIPO 1
PAUCIARTICOLARE DI TIPO 2
PAUCIARTICOLARE DI TIPO 3
FORMA PAUCIARTICOLARE DI TIPO 1• È la più frequente
• Interessa il ginocchio nel 50% ed è monoarticolare nel 75%
• È più frequente nelle bambine (F>>>M)
• Età di insorgenza: 2 anni
• Fattore reumatoide negativo
• Anticorpi anti-nucleo positivi nel 50%
• HLA DR5-DRW8-A2DPWR
• Uveite presente nel 40%• Prognosi: abbastanza buona per l’artrite
non buona per l’uveite (cecità nel 17%)
FORMA PAUCIARTICOLARE DI TIPO 2
• Interessa in genere poche articolazioni (anca- caviglie-metacarpofalangee)
• È più frequente nei bambini (M >> F)
• Età di insorgenza: 10 anni
• Fattore reumatoide negativo
• Anticorpi anti-nucleo talora positivi all’inizio
• HLA B27 (spondilite anchilosante nell’anamnesi familiare)
• Sacroileite, entesopatie
• Prognosi: abbastanza buona, fatta eccezione per l’eventuale evoluzione in spondilite anchilosante
FORMA PAUCIARTICOLARE DI TIPO 3
• Interessa poche articolazioni (ginocchio-anca- caviglie)
• È più frequente nelle bambine (F>> M)
• Età di insorgenza: 6 anni
• Fattore reumatoide negativo
• Anticorpi anti-nucleo negativi
• nessuna correlazione con HLA
• Decorso: remissione senza esiti
• Prognosi: buona
FOLLOW-UP DEL BAMBINO CON ARG
• Attività della malattia:valutazione clinica (schede)indici di flogosi
• Auxometria (IL-6, IL-4 e TNF interferiscono con la cascata dell’IGF-1 (Somatomedina,fattore di crescita,con possibile compromissione della crescita)
• Monitoraggio delle eventuali complicanze: articolari, sistemiche, oculari, psicologiche, legate alla terapia)
• Controllo radiologico annuale delle articolazioni interessate
• Compliance alla terapia
FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVIFATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI
Ilowite NT, 2002
• Artrite sistemica attiva a 6 mesi dall’esordio• Esordio o evoluzione verso la forma poliarticolare• Sesso femminile• Positività del Fattore Reumatoide• Persistenza di stiffness mattutina• Tenosinovite• Noduli sottocutanei• Anticorpi anti-nucleo positivi• Precoce coinvolgimento delle piccole articolazioni di mani e piedi• Rapida comparsa di erosioni• Estensione della forma pauciarticolare
TRATTAMENTO DI TUTTE LE FORME IL TRATTAMENTO DEVE ESSERE MULTI-DISCIPLINARE:
MEDICO ORTOPEDICO FISIOTERAPICO COADIUTORI PSICO-SOCIALI
FISIOTERAPIA
• Strumenti essenziali per il miglioramento della motilità e della forza muscolare delle articolazioni
interessate e per ripristinare e mantenere le capacità funzionali del paziente
• i bambini possono di norma continuare le loro comuni attività, evitando solo quelle che possono causare sovraffaticamento e dolore alle articolazioni
•L’applicazione notturna di stecche per le ginocchia e i polsi può aiutare a prevenire e e correggere le deformità
E TERAPIA OCCUPAZIONALE
TERAPIA DELL’ARGScopi:• alleviare il dolore• conservare la funzione articolare• controllare gli effetti sistemici della flogosi• limitare gli effetti psicologici
Farmaci di prima scelta:
• forme sistemiche: acido acetilsalicilico (seconda scelta: ibuprofene)
• forme pauciarticolari: naprossene (ibuprofene, tolmetin)
• forme pauciarticolari B27: indometacina
FANS
Acido acetilsalicilico:• Dose giornaliera:• 80-120 mg/kg/die in 4-6 somministrazioni• Effetti collaterali
gastrite, ulcera peptica
aumento transaminasi
emorragie (funz. piastrinica)
asma
salicilismo
Sindrome di Reye
Controllare la salicitemia dopo 5-7 gg:
• Livelli terapeutici 15-25 mg/dl
• Livelli tossici >30 mg/dl
FARMACI DI FONDO• SALI D’ORO
• METHOTREXATE
• IMMUNOGLOBULINE ENDOVENOSE (raramente)
SALI D’ORO• Non sono stati sottoposti a studi controllati nella terapia
dell’ARG ma sono comunque utilizzati meno frequentemente nei bambini
• Significativa tossicità potenziale (esantema, ulcere mucose, leucopenia, trombocitopenia, anemia e proteinuria).
METHOTREXATE• dimostrata efficacia in bambini con ARG grave, che non rispondono ai FANS
• 10-15 mg/m2/settimana, per os o i.m.
• effetti collaterali: disordini gastrointestinali, potenziale soppressione midollare, epatotossicità
• occorre monitorizzare funzionalità renale, epatica ed esami ematologici
• la durata della terapia con metotrexate rimane un problema: alcuni dati indicano che il farmaco è soppressivo, non realmente remissivo e la malattia può riacutizzarsi dopo la sua sospensione
INDICAZIONI AL CORTISONEFORMA SISTEMICA:
• PLEUROPERICARDITI
• VASCULITI
• S. DA ATTIVAZIONE MACROFAGICA
• FEBBRE REFRATTARIA AD ALTRE TERAPIE
FORME POLIARTICOLARI E SISTEMICHE:
• CONTROLLO DELLE ARTRITI
• PONTE TERAPEUTICO TRA 2 FANS
FORME PAUCIARTICOLARI:
• INIEZIONI INTRAARTICOLARI (CASI GRAVI)
UVEITI RESISTENTI A TERAPIA LOCALE
NUOVE ACQUISIZIONII “Disease-modifyng antirheumatic drugs” (DMARD), il metotrexate, la sulfasalazina e più recentemente l’etanercept (trattamento biologico)si sono dimostrati efficaci per il controllo dell’attività della malattia in studi in doppio cieco, controllati con placebo, in bambini con ARG.
Cron RQ, Sharma S, Sherry DD. J Rhematol 1999; 26:2036-2038
Van Rossum MAJ, Fiselier TJM, Franssen MJAM. Arthritis Rheum 1998; 41:808-816
Lovell DJ, Giannini EH, Whitmore JB, Soffes L, Finck BK. Arthritis Rheum 1998;41:S130
BIOLOGICI IN ARTRITI GIOVANILI
ANTI-TNFETANERCEPT
INFLIXIMABADALIMUMAB
ANTI-IL1IL1-ra ANTI-IL6IL6-ra
RUOLO CENTRALE IL-1 AND TNF- NELLA PATOGENESI DELLA RA
migratione CelluleEndoteliale permeabilita’
INFIAMMAZIONE DOLORE
Prostanoidi, Chinine
Neuropeptidi
Chemochine-adesione
moleculare
Morte Cellulare
IL-1
TNF-
Sinergismo con le altre citochine
MATRICE DEGRADAZIONE LIMITI RIPARAZIONE
VSM profilerazione Angiogenesi
Collagene e Proteoglicani sintesi
InfliximabEtanercept
Anakinra MetalloProteinasi e
Aggrecanases
ETANERCEPT• Nuovo farmaco approvato dalla FDA per ridurre i segni e i sintomi dell’ARG a decorso poliarticolare da moderatamente attiva a molto attiva e dimostratasi refrattaria a uno o più DMARD
• Potente inibitore del TNF e della linfotossina (specificatamente identificata nei pazienti con ARG)
• Ben tollerato dai bambini
• Effetti collaterali: reazioni nel sito di iniezione, cefalee e infezioni delle vie respiratorie
• In adulti con AR precoce è stato dimostrato il ritardo della progressione radiografica
Lovell DJ, Giannini EH, Whitmore JB, Soffes L, Finck BK. Arthritis Rheum 1998;41:S130
ANTI-TNF THERAPY
Choy EHS & Panayi GS. NEJM 2002;344:907-16
TNF INIBITION WITH ETANERCEPT
NUOVI FARMACI: INFLIXIMAB
L'Infliximab (Remicade) è un anticorpo chimerico, umano-murino, monoclonale, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile, che a quella transmembrana del TNF - alfa (Tumor Necrosis Factor).Va somministrato insieme al methotrexate. Si è dimostrato che nel tempo si possono formare anticorpi bloccanti l'azione dell'infliximab: la contemporanea presenza del methotrexate rallenta la formazione di detti anticorpi.
INFLIXIMAB (2)
L'infliximab è disponibile solo per via endovenosa, ragion per cui è somministrato in Ospedale per fleboclisi. Dopo una prima somministrazione ne segue una seconda dopo due settimane e una terza dopo un altre quattro settimane; successivamente le infusioni sono effettuate ogni otto settimane.
NUOVI FARMACI: ANAKINRA (KINERET)Appena uscito dalla fase
sperimentaleAgisce come anti-interleukina 1,
una citochina proinfiammatoria che si produce nei tessuti infiammati
E’ prodotto mediante la tecnologia del DNA ricombinante utilizzando Escherichia coli come sistema di espressione
Si somministra sottocute, una volta al giorno, specie associato al Methotrexate (una volta la settimana)
RISCHI ANTI TNF
CEFALEA REAZIONI ,SEDE INIEZIONE DOLORE ADDOMINALE, VOMITO AUMENTATO RIASSORBIMENTO OSSEO MALATTIA DEMIELIZZINANTE DEL CNS INFEZIONI (SEPSI, VARICELLA, TUBERCOLOSI) ANA, dsDNA, LUPUS- LIKE SINDROME REAZIONI ORTICARIOIDI DISORDINI AUTOIMMUNI
PROGNOSI Pochi pazienti hanno una completa remissione della malattia; pochi hanno una evoluzione resistente a tutti i farmaci; la maggior parte trova prima o poi beneficio da uno dei farmaci di 2° livello.
In genere la sospensione del farmaco fa ritornare i sintomi, pertanto la terapia va sospesa solo in casi molto particolari (benessere per lungo tempo oppure comparsa di effetti secondari o tossici).
Quale dei farmaci di 2° livello usare per primi?
Fino a 5-10 anni fa i sali d’oro e gli anti-malarici.Oggi, il methotrexate (anche a basse dosi): esso sembra il piu’ rapido ad agire, determina una piu’ forte riduzione della sinovite e ha i minori effetti tossici.I sali d’oro e gli antimalarici possono essere oggi riservati nei casi lievi di artrite con evoluzione lentamente progressiva.La sulfasalazina sembra avere un ruolo sempre piu’ importante, specie in Europa.
La ciclosporina va riservata ai casi gravi resistenti al methotrexate
Tendenze del trattamento oggi:
Due sono oggi le tendenze migliorative del trattamento per l’ARG (ma i risultati sono ancora controversi):a) introduzione precoce dei farmaci di 2° livello;b) associazione di due (o piu’) farmaci di 2° livello (magari a dosi ridotte) La prima tendenza sembra la piu’ promettente.
GRAZIE PER L’ATTENZIONE