ARTRITE REUMATOIDE La terapia con DMARDs

sintetici e piccole molecole

FLORENZO IANNONE DIM – Sezione di Reumatologia

Università degli Studi di Bari

Disease Modifying

Anti Rheumatic

Drugs

terapia sintomatica

sintomi

terapia di fondo

etiopatogenesi

AR “progressione di malattia”

0 2 4 6 8 10 12 14 20 30

RX INFIAMMAZIONE DISABILITA'

Severità

Anni di malattia

JR Kirwan J Rheumatol 1999

Quando utilizzare i DMARDs ???

Adattato da Smolen J

1.  Uso precoce dei DMARDs

2.  Il trattamento è mirato al raggiungimento di un target di remissione o bassa attività di malattia

3.  Durante l’alta attività di malattia è consigliato il monitoraggio clinico ogni 3 mesi con correzione della terapia se non vi è miglioramento o se il target non è raggiunto in 6 mesi

4.  MTX come prima scelta

5.  Sulfasalazina e Leflunomide possono essere utilizzati se ci sono controindicazioni o intolleranza al MTX

Raccomandazioni EULAR 2013

•  Methotrexate

•  Sulfasalazina

•  Leflunomide

•  Ciclosporina

•  Idrossiclorochina

•  Sali d’oro

•  Azatioprina

•  Ciclofosfamide

DMARDs tradizionali

• Methotrexate

•  Sulfasalazina

•  Leflunomide

DMARDs sintetici

Methotrexate

Acido folico Tetraidrofolato

deidrofolato reduttasi

purine pirimidine

glicina

serina

omocisteina

metionina

metilazione DNA, RNA, proteine

Targets del methotrexate

Meccanismo d’azione del methotrexate

IL-1 TNF-α

IL-8 IL-12

TNF-α

Farmacocinetica del methotrexate Ø  Orale: biodisponibilità del 40-100%, tempo medio di

assorbimento 1,2 hr non modificato dal cibo

Ø  Parenterale: biodisponibilità del 100%, concentrazione sierica max in 2 hr

Ø  Si concentra rapidamente nelle cellule dove assume 5 forme note come MTXGlu1-5 (MTX poliglutammati). Queste possono essere misurate nelle emazie e sono rappresentative delle concentrazioni entro le altre cellule

Ø  In parte metabo l i zzato a l i ve l l o epat i co i n 7 -idrossimethotrexate; escrezione renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Si accumula in caso di IRC.

Ø  Acidi organici (sulfonamidi, salicilati, probenecid) ritardano la secrezione tubulare

Poliartrite cronica 7,5-25 mg /settimana

Miopatie infiammatorie idiopatiche 10-25 mg /settimana

Polimialgia reumatica 7,5-15 mg/ settimana

Arterite di Horton 7,5-15 mg/ settimana

Vasculite sistemica (15-25 mg/settimana)

In monoterapia o in associazione con sulfasalazina e leflunomide

Latenza di azione 1 mese

Uso terapeutico del methotrexate

Eventi avversi del methotrexate

Ø  Mucocutanei (rash, prurito, stomatite aftosa)

Ø  Gastroenterici (nausea, epigastralgia)

Ø  Ematologici (trobocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia

aplastica)

Ø  Epatici (ipertransaminasemia)

Ø  Respiratori (pneumopatia interstiziale acuta)

Ø  Riacutizzazione della poliartrite

TERATOGENO, NO BACTRIM

Methotrexate Farmaco “Ancora”

Il methotrexate in combinazione con altri

DMARDs o con i biologici espleta un effetto

sinergico potenziando l’azione di quest’ultimi

Colite ulcerosa

Feci

Poliartrite

Fegato N4-acetilazione Ossidazione Glucuronidazione

Sulfasalazina

Meccanismo d’azione della sulfasalazina

Ø Scavenger radicali O2

Ø  Inibizione prostanoidi

Ø  Inibizione IL-1, TNF-α

Ø Depressione T linfociti

Ø  Inibizione della anticorpopoiesi dei B linfociti

Poliartriti croniche

1,5 – 3 gr/die

In monoterapia o in associazione con methotrexate

Latenza di azione 2-3 mesi

Uso terapeutico della sulfasalazina

Eventi avversi della sulfasalazina

Ø Generali (febbre, cefalea, vertigini, ototossicità)

Ø Gastroenterici (nausea, vomito, addominalgia)

Ø  Cutanei (rash, prurito, orticaria)

Ø  Epatici (ipertransaminasemia)

Ø  Ematologici (leucopenia, neutropenia)

Ø  Fertilità (ipo/azospermia reversibile)

Ø  LES farmaco indotto

Leflunomide

•  E’ un derivato isoxazolico sintetico a basso peso

molecolare

•  E’ un profarmaco rapidamente convertito nel tratto

gastrointestinale e nel plasma nel composto attivo

M1 (A77 1726)

Leflunomide Meccanismo d’azione

Sintesi de novo delle pirimidine

Diidroorotato Orotato Salvage pathway

Glutamina +

HCO3 +

Aspartato

Uridin-ribonucleotide monofosfato

Pirimidine extracellulari

Nucleotidi pirimidinici

DHODH

Leflunomide

Leflunomide blocca la proliferazione clonale dei linfociti T attivati

Linfocita T quiesciente

Attivazione Leflunomide

G0 G1 S

Nei linfociti attivati aumenta principalmente la produzione di pirimidine

Attivazione

Purine 2X

Pirimidine 7-8X

LEFLUNOMIDE Indicazioni terapeutiche

Poliartriti croniche

Dose: 20 mg/die x os

Latenza di azione 1 mese

Eventi avversi della leflunomide

Ø Gastroenterici (nausea, vomito, DIARREA)

Ø  Ipertensione arteriosa sistemica

Ø  Ipertransaminasemia

Ø Alopecia reversibile

Ø  Rash cutaneo, orticaria

Terapia dell’AR DMARDs sintetici

Diagnosi precoce

•  MTX (in monoterapia o in combinazione con altri DMARDs)

•  Se controndicato Sulfalsalzina o Leflunomide

3 mesi

Inefficacia Tossicità

DMARDs in associazione (3mesi) Biologici

6 mesi

Window of opportunity

Il trattamento precoce con DMARDs inibisce la progressione radiologica

0

2

4

6

8

10

12

14

0 6 12 18 24

Mesi

Pun

tegg

io S

harp

med

io

Lard LR et al. Am J Med. 2001;111:446-451.

Trattamento ritardato (tempo di latenza del trattamento 123 giorni; n=109)

Trattamento precoce (tempo di latenza del trattamento 15 giorni; n=97)

*

*P<0.05 vs trattamento ritardato.

Pincus T et al A&R 52:1009-1019, 2005

Puolakka et al. Arth Rheum, 2004

La terapia in associazione con DMARD nelle prime fasi dell’AR riduce significativamente l’inabilità al lavoro a 5 anni

DMARDs terapia combinata

Tofacitinib può essere considerato dopo fallimento della terapia biologica

Raccomandazione 11

EULAR 2013

Tofacitinib non è un farmaco biologico, ma un composto chimico di sintesi che inibisce specifici segnali di trasduzione intracellulare, e pertanto non può essere considerato un DMARD sintetico convenzionale

Tofacitinib small molecule

Tofacitinib Anti-JAK (Janus kinase) 1-3

6

γ-chain cytokines*

JAK1 JAK3

STAT 1, 3, 5, 6

IL-10 IL-22

JAK1 TYK2

STAT 1, 3, 5

IL-6†  IL-11

JAK1

STAT 1, 3, 5

IFN-γ  

JAK1 JAK2

STAT 1, 3, 5

IL-12 IL-23

JAK2 TYK2

STAT 3, 4

EPO TPO

GM-CSF

JAK2 JAK2

STAT 5

*γ-­‐chain cytokines=IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, and IL-21. †Type II cytokine receptors such as those for the gp130 subunit sharing receptors IL-6 and IL-11 as well as IL-10, IL-19, IL-20, and IL-22 mainly signal through JAK1, but also associated with JAK2 and TYK2. EPO=erythropoietin; GM-CSF=granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; IFN=interferon; IL=interleukin; JAK=janus kinase; STAT=signal transducer and activator of transcription; TPO=thrombopoietin; TYK=tyrosine kinase. O’Sullivan LA, et al. Mol Immunol. 2007;44:2497-2506.

JAK2 TYK2

� Quattro tipi di JAK : JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2 � Sette tipi di STAT : STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b, 6 attivanti la trascrizione Esempi di citochine che sono attivate mediante il segnale combinato JAK/STAT

STUDIO REGISTRATIVO

Conclusioni

La terapia con DMARDs sintetici è l’unico

trattamento che può rallentare la progressione

dell’AR e per essere efficace deve essere instaurata

prima che si realizzino danni anatomici irreversibili