ARTRITE REUMATOIDE La terapia con DMARDs
sintetici e piccole molecole
FLORENZO IANNONE DIM – Sezione di Reumatologia
Università degli Studi di Bari
Disease Modifying
Anti Rheumatic
Drugs
terapia sintomatica
sintomi
terapia di fondo
etiopatogenesi
AR “progressione di malattia”
0 2 4 6 8 10 12 14 20 30
RX INFIAMMAZIONE DISABILITA'
Severità
Anni di malattia
JR Kirwan J Rheumatol 1999
Quando utilizzare i DMARDs ???
Adattato da Smolen J
1. Uso precoce dei DMARDs
2. Il trattamento è mirato al raggiungimento di un target di remissione o bassa attività di malattia
3. Durante l’alta attività di malattia è consigliato il monitoraggio clinico ogni 3 mesi con correzione della terapia se non vi è miglioramento o se il target non è raggiunto in 6 mesi
4. MTX come prima scelta
5. Sulfasalazina e Leflunomide possono essere utilizzati se ci sono controindicazioni o intolleranza al MTX
Raccomandazioni EULAR 2013
• Methotrexate
• Sulfasalazina
• Leflunomide
• Ciclosporina
• Idrossiclorochina
• Sali d’oro
• Azatioprina
• Ciclofosfamide
DMARDs tradizionali
• Methotrexate
• Sulfasalazina
• Leflunomide
DMARDs sintetici
Methotrexate
Acido folico Tetraidrofolato
deidrofolato reduttasi
purine pirimidine
glicina
serina
omocisteina
metionina
metilazione DNA, RNA, proteine
Targets del methotrexate
Meccanismo d’azione del methotrexate
IL-1 TNF-α
IL-8 IL-12
TNF-α
Farmacocinetica del methotrexate Ø Orale: biodisponibilità del 40-100%, tempo medio di
assorbimento 1,2 hr non modificato dal cibo
Ø Parenterale: biodisponibilità del 100%, concentrazione sierica max in 2 hr
Ø Si concentra rapidamente nelle cellule dove assume 5 forme note come MTXGlu1-5 (MTX poliglutammati). Queste possono essere misurate nelle emazie e sono rappresentative delle concentrazioni entro le altre cellule
Ø In parte metabo l i zzato a l i ve l l o epat i co i n 7 -idrossimethotrexate; escrezione renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Si accumula in caso di IRC.
Ø Acidi organici (sulfonamidi, salicilati, probenecid) ritardano la secrezione tubulare
Poliartrite cronica 7,5-25 mg /settimana
Miopatie infiammatorie idiopatiche 10-25 mg /settimana
Polimialgia reumatica 7,5-15 mg/ settimana
Arterite di Horton 7,5-15 mg/ settimana
Vasculite sistemica (15-25 mg/settimana)
In monoterapia o in associazione con sulfasalazina e leflunomide
Latenza di azione 1 mese
Uso terapeutico del methotrexate
Eventi avversi del methotrexate
Ø Mucocutanei (rash, prurito, stomatite aftosa)
Ø Gastroenterici (nausea, epigastralgia)
Ø Ematologici (trobocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia
aplastica)
Ø Epatici (ipertransaminasemia)
Ø Respiratori (pneumopatia interstiziale acuta)
Ø Riacutizzazione della poliartrite
TERATOGENO, NO BACTRIM
Methotrexate Farmaco “Ancora”
Il methotrexate in combinazione con altri
DMARDs o con i biologici espleta un effetto
sinergico potenziando l’azione di quest’ultimi
Colite ulcerosa
Feci
Poliartrite
Fegato N4-acetilazione Ossidazione Glucuronidazione
Sulfasalazina
Meccanismo d’azione della sulfasalazina
Ø Scavenger radicali O2
Ø Inibizione prostanoidi
Ø Inibizione IL-1, TNF-α
Ø Depressione T linfociti
Ø Inibizione della anticorpopoiesi dei B linfociti
Poliartriti croniche
1,5 – 3 gr/die
In monoterapia o in associazione con methotrexate
Latenza di azione 2-3 mesi
Uso terapeutico della sulfasalazina
Eventi avversi della sulfasalazina
Ø Generali (febbre, cefalea, vertigini, ototossicità)
Ø Gastroenterici (nausea, vomito, addominalgia)
Ø Cutanei (rash, prurito, orticaria)
Ø Epatici (ipertransaminasemia)
Ø Ematologici (leucopenia, neutropenia)
Ø Fertilità (ipo/azospermia reversibile)
Ø LES farmaco indotto
Leflunomide
• E’ un derivato isoxazolico sintetico a basso peso
molecolare
• E’ un profarmaco rapidamente convertito nel tratto
gastrointestinale e nel plasma nel composto attivo
M1 (A77 1726)
Leflunomide Meccanismo d’azione
Sintesi de novo delle pirimidine
Diidroorotato Orotato Salvage pathway
Glutamina +
HCO3 +
Aspartato
Uridin-ribonucleotide monofosfato
Pirimidine extracellulari
Nucleotidi pirimidinici
DHODH
Leflunomide
Leflunomide blocca la proliferazione clonale dei linfociti T attivati
Linfocita T quiesciente
Attivazione Leflunomide
G0 G1 S
Nei linfociti attivati aumenta principalmente la produzione di pirimidine
Attivazione
Purine 2X
Pirimidine 7-8X
LEFLUNOMIDE Indicazioni terapeutiche
Poliartriti croniche
Dose: 20 mg/die x os
Latenza di azione 1 mese
Eventi avversi della leflunomide
Ø Gastroenterici (nausea, vomito, DIARREA)
Ø Ipertensione arteriosa sistemica
Ø Ipertransaminasemia
Ø Alopecia reversibile
Ø Rash cutaneo, orticaria
Terapia dell’AR DMARDs sintetici
Diagnosi precoce
• MTX (in monoterapia o in combinazione con altri DMARDs)
• Se controndicato Sulfalsalzina o Leflunomide
3 mesi
Inefficacia Tossicità
DMARDs in associazione (3mesi) Biologici
6 mesi
Window of opportunity
Il trattamento precoce con DMARDs inibisce la progressione radiologica
0
2
4
6
8
10
12
14
0 6 12 18 24
Mesi
Pun
tegg
io S
harp
med
io
Lard LR et al. Am J Med. 2001;111:446-451.
Trattamento ritardato (tempo di latenza del trattamento 123 giorni; n=109)
Trattamento precoce (tempo di latenza del trattamento 15 giorni; n=97)
*
*P<0.05 vs trattamento ritardato.
Pincus T et al A&R 52:1009-1019, 2005
Puolakka et al. Arth Rheum, 2004
La terapia in associazione con DMARD nelle prime fasi dell’AR riduce significativamente l’inabilità al lavoro a 5 anni
DMARDs terapia combinata
Tofacitinib può essere considerato dopo fallimento della terapia biologica
Raccomandazione 11
EULAR 2013
Tofacitinib non è un farmaco biologico, ma un composto chimico di sintesi che inibisce specifici segnali di trasduzione intracellulare, e pertanto non può essere considerato un DMARD sintetico convenzionale
Tofacitinib small molecule
Tofacitinib Anti-JAK (Janus kinase) 1-3
6
γ-chain cytokines*
JAK1 JAK3
STAT 1, 3, 5, 6
IL-10 IL-22
JAK1 TYK2
STAT 1, 3, 5
IL-6† IL-11
JAK1
STAT 1, 3, 5
IFN-γ
JAK1 JAK2
STAT 1, 3, 5
IL-12 IL-23
JAK2 TYK2
STAT 3, 4
EPO TPO
GM-CSF
JAK2 JAK2
STAT 5
*γ-‐chain cytokines=IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, and IL-21. †Type II cytokine receptors such as those for the gp130 subunit sharing receptors IL-6 and IL-11 as well as IL-10, IL-19, IL-20, and IL-22 mainly signal through JAK1, but also associated with JAK2 and TYK2. EPO=erythropoietin; GM-CSF=granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; IFN=interferon; IL=interleukin; JAK=janus kinase; STAT=signal transducer and activator of transcription; TPO=thrombopoietin; TYK=tyrosine kinase. O’Sullivan LA, et al. Mol Immunol. 2007;44:2497-2506.
JAK2 TYK2
� Quattro tipi di JAK : JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2 � Sette tipi di STAT : STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b, 6 attivanti la trascrizione Esempi di citochine che sono attivate mediante il segnale combinato JAK/STAT
STUDIO REGISTRATIVO
Conclusioni
La terapia con DMARDs sintetici è l’unico
trattamento che può rallentare la progressione
dell’AR e per essere efficace deve essere instaurata
prima che si realizzino danni anatomici irreversibili
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