Approcci Standard ed Innovativi alla Terapia del Tumore della Mammella
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Approcci Standard Approcci Standard ed Innovativi Innovativi alla Terapia Terapia del Tumore Tumore della Mammella Mammella
…conoscere il problema per affrontarlo con chiarezza e serenità
1
Le domandeLe domande
■ Perché devo fare la chemioterapia dopo l’intervento?■ Perché non basta la pillola che prende la mia amica?■ Mia figlia è a rischio aumentato di tumore?■ La chemioterapia danneggia le persone?■ Avete trovato la cura per i tumori?■ Potrò fare figli dopo?■ Perché a me?■ Guarirò?■ ……..■ …..■ …■ .
2
Cos’è il Cancro?Cos’è il Cancro?
Cos’è il cancro?
Cos’è il cancro?Come si diagnostica?
Come si diagnostica?Può essere prevenuto?
Può essere prevenuto?Quale legame tra
Quale legame tra
geni e cancro?
geni e cancro?
Cosa causa il cancro?
Cosa causa il cancro?
3
Caratteristiche Caratteristiche di una Cellula Tumorale Cellula Tumorale
Indipendenza dai segnali di crescita
Potenzialità replicativeillimitate
Invasività & metastasiNeo-angiogenesi
Capacità di eludere l’apoptosi
Refrattarietà a segnali inibenti la crescita
4
Perdita Perdita del Normale Controllo Normale Controllo della Crescita Crescita
Crescita cellulare Crescita cellulare neoplasticaneoplastica
1 1 mutazionemutazione Crescita incontrollataCrescita incontrollata
MorteMorteNon Non
riparazioneriparazione
Normale controllo Normale controllo della crescitadella crescita
2 2 mutazionemutazione 3 3
mutazionemutazionex x
mutazionemutazione
5
Progressione TumoraleProgressione TumoraleBenign (not cancer) tumor cells grow only locally and cannot spread by invasion or metastasis
TempoTumore in situTumore in situnon invasivonon invasivo
Tumore invasivoTumore invasivo
AngiogenesiAngiogenesiInvasione vascolareInvasione vascolare
Non origina mestastasi
Può originare mestastasi
La progressione neoplastica La progressione neoplastica richiede annirichiede anni
6
Screening MammograficoScreening Mammografico
La mammografia di screening può diagnosticare La mammografia di screening può diagnosticare la malattia in fase pre-invasivala malattia in fase pre-invasiva
7
Il Tumore Tumore della Mammella Mammella è spesso una Malattia Sistemica Malattia Sistemica
MicrometastasiMicrometastasi Metastasi clinicheMetastasi cliniche
Terapia adiuvanteTerapia adiuvante
Dopo l’interventoDopo l’intervento
8
Tessuto NeoplasticoTessuto Neoplastico
I tumori sono spesso caratterizzati da peculiari aspetti istologiciI tumori sono spesso caratterizzati da peculiari aspetti istologici►► Caratteristiche biologicheCaratteristiche biologiche
9
■ Chemioterapia■ Ormonoterapia■ Terapie biologiche
Il carcinoma mammario è una Il carcinoma mammario è una malattia eterogeneamalattia eterogenea
■ Efficacia■ Effetti collaterali
I trattamenti non sono ugualmente I trattamenti non sono ugualmente efficaci e tossici in tutte le pazientiefficaci e tossici in tutte le pazienti
Scelta personalizzata della terapiaScelta personalizzata della terapia
10
Campione di pazientinon selezionato
Trattamento
Risposta Progressione Tossicità
“Un” paziente“Una” malattia
Individualizzazione del trattamento
Caratteristiche del tumore
Caratteristiche del paziente
Scelta del trattamento con maggiore probabilità di
risposta per “quel paziente”
Fattori PredittiviFattori PredittiviBersagli MolecolariBersagli Molecolari
Scelta del trattamentoper un “singolo” paziente
della popolazione campionata11
HER-2/NEU Bersaglio Molecolare
Proliferazione
Carcinoma mammario
Gene Her-2/neuGene Her-2/neu
Fattore di crescitaFattore di crescita Recettore HER2Recettore HER2IHC
FISH12
Un Anticorpo chiamato HerceptinUn Anticorpo chiamato Herceptin
La crescita rallenta
Herceptin blocca i recettoriHerceptin blocca i recettori
13
■ Sensibilità intermedia a CT■ Sensibilità intermedia a OT■ Sensibilità intermedia a HCTSensibilità intermedia a HCT
■ Massima sensibilità a CT■ Non sensibilità OT■ Massima sensibilità a HCTMassima sensibilità a HCT
■ Massima sensibilità a CT■ Non sensibilità OT■ Non sensibilità a HCTNon sensibilità a HCT
■ Massima sensibilità a OT■ Moderata sensibilità CT■ Non sensibilità a HCTNon sensibilità a HCT
RE+RE+
RE-RE-
HER2+HER2+ HER2-HER2-
““Triplo negativi”Triplo negativi”
““Luminali A”Luminali A”““Luminali B”Luminali B”
HER2+HER2+
20%20%
70%70%
14
■ Sensibilità intermedia a CT■ Sensibilità intermedia a OTSensibilità intermedia a OT■ Sensibilità intermedia a HCT
■ Massima sensibilità a CT■ Non sensibilità OTNon sensibilità OT■ Massima sensibilità a HCT
■ Massima sensibilità a CT■ Non sensibilità OTNon sensibilità OT■ Non sensibilità a HCT
■ Massima sensibilità a OTMassima sensibilità a OT■ Moderata sensibilità CT■ Non sensibilità a HCT
RE+RE+
RE-RE-
HER2+HER2+ HER2-HER2-
““Triplo negativi”Triplo negativi”
““Luminali A”Luminali A”““Luminali B”Luminali B”
HER2+HER2+
20%20%
70%70%
15
■ Sensibilità intermedia a CTSensibilità intermedia a CT■ Sensibilità intermedia a OT■ Sensibilità intermedia a HCT
■ Massima sensibilità a CTMassima sensibilità a CT■ Non sensibilità OT■ Massima sensibilità a HCT
■ Massima sensibilità a CTMassima sensibilità a CT■ Non sensibilità OT■ Non sensibilità a HCT
■ Massima sensibilità a OT■ Modesta sensibilità CTModesta sensibilità CT■ Non sensibilità a HCT
RE+RE+
RE-RE-
HER2+HER2+ HER2-HER2-
““Triplo negativi”Triplo negativi”
““Luminali A”Luminali A”““Luminali B”Luminali B”
HER2+HER2+
20%20%
70%70%
16
■ Sensibilità intermedia a CT■ Sensibilità intermedia a OT■ Sensibilità intermedia a HCT
■ Massima sensibilità a CT■ Non sensibilità OT■ Massima sensibilità a HCT
■ Massima sensibilità a CT■ Non sensibilità OT■ Non sensibilità a HCT
■ Massima sensibilità a OT■ Moderata sensibilità CT■ Non sensibilità a HCT
RE+RE+
RE-RE-
HER2+HER2+ HER2-HER2-
““Triplo negativi”Triplo negativi”
““Luminali A”Luminali A”““Luminali B”Luminali B”
HER2+HER2+
Prognosi sfavorevole,Prognosi sfavorevole,Recidive precoci e tardiveRecidive precoci e tardive
Prognosi sfavorevolePrognosi sfavorevoleRecidive precociRecidive precoci
Aggressiva, recidive precociAggressiva, recidive precociAgenti anti-HER2 aumentano OSAgenti anti-HER2 aumentano OS
Indolente, buona prognosiIndolente, buona prognosiRecidive tardiveRecidive tardive
20%20%
70%70%
17
La Trasduzione La Trasduzione del SegnaleSegnale
SopravvivenzaSopravvivenza ProliferazioneProliferazione
FTsFTs
PIK3PIK3 RasRas
AKTAKT RafRaf
mmTORTOR MAPKMAPK
HER2HER2
NFNFBB
TKTKss
cKitcKit
RERE
VEGFVEGFPDGFPDGF
18
La Trasduzione La Trasduzione del SegnaleSegnale
SopravvivenzaSopravvivenza ProliferazioneProliferazioneAngiogenesiAngiogenesi
FTsFTs
PIK3PIK3 RasRas
AKTAKT RafRaf
mmTORTOR MAPKMAPK
HER2HER2
NFNFBB
TKTKss
cKitcKit
RERE
VEGFVEGF
HerceptinHerceptin Panerb
Erlotinib Gefitinib
LapatinibLapatinib Gefitinb Sunitinib
SunitinibImatinib
Genisteina
Sorafenib
PD-0325901 AZD 6244
BevacizumabBevacizumab
Tipifarnib Lonafarnib
EverolimusEverolimus Temsirolimus
LI294002
Bortezomib
TamoxifenTamoxifenInibitori AromatasiInibitori Aromatasi
GSK690693
ImatinibSunitinib PDGFPDGF
Trattamento personalizzatoTrattamento personalizzato
19
Variabili Variabili che Influenzano Influenzano la Possibilità Possibilità di Guarigione Guarigione
■ Stadio di malattia
■ Caratteristiche genetiche e biologiche
■ Adeguatezza del trattamento
■ Condizioni associate alla paziente
20
MammellaMammella
Ghiandole linfaticheGhiandole linfatiche
Altri organiAltri organi
Stadio 1
Stadio 2
Stadio 4
GuaribileGuaribile
GuaribileGuaribile
CurabileCurabile
Stadio Stadio di Malattia Malattia
Lo stadio è la variabile prognosticaLo stadio è la variabile prognosticapiù importantepiù importante
21
Terapie Terapie per il Carcinoma Mammario Carcinoma Mammario
Loco-regionaliLoco-regionali
SistemicheSistemiche
■ Chirurgia■ Radioterapia
■ Chemioterapia■ Ormonoterapia■ Terapie biologiche
Quando indicata, la chirurgia conservativa + RT ottieneQuando indicata, la chirurgia conservativa + RT ottieneuna sopravvivenza sovrapponibile alla chirurgia radicaleuna sopravvivenza sovrapponibile alla chirurgia radicale
La terapia medica precauzionaleLa terapia medica precauzionalemigliora la sopravvivenzamigliora la sopravvivenza
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FASE MALATTIA OBIETTIVO PREVENZIONEPREVENZIONE NO Prevenzione
primaria ADIUVANTEADIUVANTE LOCALIZZATA Prevenzione metastasi
GUARIGIONEGUARIGIONEPRIMARIAPRIMARIA LOCALMENTE Controllo locale AVANZATA
Prevenzione metastasi GUARIGIONEGUARIGIONE
TERAPEUTICATERAPEUTICA METASTATICA Qualità vita Regressione tumore Prolungamento sopravvivenza PALLIAZIONEPALLIAZIONE
Fasi di applicazione Fasi di applicazione del trattamento sistemicodel trattamento sistemico
23
Milan Cancer InstituteMilan Cancer InstituteAcross Studies ResultsAcross Studies Results
5 years
.25.25
.50.50
..7575
1.01.0
1 2 3 4
Prob
abili
ty R
elap
se-F
ree
Prob
abili
ty R
elap
se-F
ree
Anni’70CMFCMF
Anni ’80AntraciclineAntracicline
Anni ’90TaxaniTaxani
Chirurgia
1973-20051973-2005
Popolazione non selezionataPopolazione non selezionata
24
adiuvanteadiuvante
SensibiliSensibili
Guarite con chirurgiaGuarite con chirurgia
ResistentiResistenti
40%40%
60%60%
Reci
dive
Reci
dive
a 5 annia 5 anni
40%40%
20%20%
40%40%
25
■ Stato dei linfonodi■ Dimensioni del tumore■ Età■ Indici cinetici■ Recettori Ormonali■ Stato di HER2
Selezione ConvenzionaleSelezione Convenzionale
Definizione del rischioDefinizione del rischio
Selezione del trattamentoSelezione del trattamento
Identificazione subottimale dei pazienti a rischio Identificazione subottimale dei pazienti a rischio Potere predittivo limitatoPotere predittivo limitato
26
Selezione Selezione del Trattamento Trattamento
BiopsiaBiopsia
AA BB CC
27
FASE MALATTIA OBIETTIVO PREVENZIONEPREVENZIONE NO Prevenzione
primaria ADIUVANTEADIUVANTE LOCALIZZATA Prevenzione metastasi
GUARIGIONEGUARIGIONEPRIMARIAPRIMARIA LOCALMENTE Controllo locale AVANZATA
Prevenzione metastasi GUARIGIONEGUARIGIONE
TERAPEUTICATERAPEUTICA METASTATICA Qualità vita Regressione tumore Prolungamento sopravvivenza PALLIAZIONEPALLIAZIONE
Fasi Fasi di Applicazione Applicazione del Trattamento SistemicoTrattamento Sistemico
28
Dimensioni tumorali (cm)
p < 0.001p < 0.001
0
25
50
75
100
<3 4.1-5 >5
Chirurgia Primaria Chemioterapia Primaria
3.1-4
Studio ECTOStudio ECTO Chirurgia Conservativa vs T iniziale
Gianni, 2009Gianni, 2009
Criteri stratificazione■ T clinico■ RE/PgR■ Centro
29
Risposta PatologicaRisposta Patologica
pCRpCR
NRNR
PRPR
anni
Bonadonna, 2002Bonadonna, 2002
20-25%20-25%
30
AdiuvanteAdiuvante CH → CTCH → CTAnniAnni
EventoEvento
Molti pazientiAnniCosti elevatiRicerca: complessacomplessa
NeoAdiuvanteNeoAdiuvante CT → CHCT → CHSettSett
Risposta patologicaRisposta patologica
Pochi pazientiMesiCosti contenutiRicerca: obiettivoobiettivo
Tessuto Tessuto pre-post terapiapre-post terapia
Tessuto Tessuto alla diagnosi e (?) alla recidivaalla diagnosi e (?) alla recidiva
31
Pathological Response: ITT Pathological Response: ITT (%)(%)
4343%% 23% 17% 3838%% 20% 16 %
HER2++ H+ H
HER2-
HER2++ H+ H
HER2+HER2-
HER2+
pCRpCR t pCRt pCR
p=0.002 p=0.003
p=0.29 p=0.43
Gianni, 2008Gianni, 2008
Malattia HER2+Malattia HER2+
32
Vantaggio Vantaggio di Sopravvivenza Sopravvivenza nella Popolazione Popolazione con Incremento Incremento di pCR pCR
Gianni, 2008Gianni, 2008
1.00
0.75
0.50
0.25
0.000 6 12 18 24 30 36 42
Prob
abili
ty E
FS
Months
Events3652
HRHR
0.560.56p value0.006
HRHR
0.550.55p value0.0062
Patients115112
unadjusted adjusted
■ CT + HH■ CTHER2+HER2+
33
NeoSphere pCR RatesNeoSphere pCR Rates ITT Population Summary
H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel
p = 0.0141p = 0.014150
40
30
20
10
0THH THHPP HHPP TPP
pCR,
%
95%
CI
p = 0.0198p = 0.0198
p = 0.003p = 0.003
29.029.0 45.845.8 16.816.8 24.024.0
Gianni 2010Gianni 201034
Memo Memo per Paziente Paziente
■ Sig.ra………………………………. DATA……………………….
11 Mammografia /Ecografia/ Biopsia …………………………………Radiologia senologica, Settore x, Piano x
2 2 Visita collegiale ………………………………..Settore y, piano +1, ore 8.30Accettazione Segreteria y
33 StadiazioneRX torace .…………………………………Scintigrafia ossea ………………………………….Ecografia addome ………………………………….Visita cardiologica ………………………………….Esami ematologici ...……………………………….Altro……… …………………………………4 4 Visita oncologia medica ...………………………………. Prericovero …………………………………
CALL CENTER…………………
Da consegnare alla segretaria Q1 per prenotazioni
I, G, RE, PGR, HER2, MibI, G, RE, PGR, HER2, Mib
TNM, CP TNM, CP vs CH CH
Data diagnosiData diagnosi
Data terapiaData terapia
MascheraMaschera PCPC
Copia per pz, cartella Copia per pz, cartella
AA
BB
35
Prima VisitaPrima Visita
Visita CollegialeVisita Collegiale
■ SegreteriaRadiologia
A. patologica2-
11 g
iorn
i2-
11 g
iorn
i7
gior
ni7
gior
ni
Indicazioni di cura
ChirurgiaChirurgia
■ Segreteria
ChemioterapiaChemioterapia
Stadiazione
Call centerCall center
Informazioni a pazienteInformazioni a paziente
848 800 585848 800 585
36
Probabilità Probabilità di Sviluppare Sviluppare il Tumore Tumore della Mammella MammellaEntro Entro i 65 Anni 65 Anni
BRCA1 alteratoBRCA1 alterato
0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 BRCA1 normaleBRCA1 normale
I tests genetici identificano I tests genetici identificano la mutazione, mutazione, non la malattia malattia
La mutazione BRCA spiega solo il 5% dei tumori della La mutazione BRCA spiega solo il 5% dei tumori della mammellamammella
37
Counseling GeneticoCounseling Genetico
■ Identificazione paziente
Psicologo
Clinico
Genetista
■ Consulenza/ Test Genetista, biologo molecolare
■ Consegna test (paziente, familiari)
Genetista, oncologo, chirurgo, ginecologo, psicologo
■ Tempo sufficiente per valutare■ Discussione preliminare con almeno
due figure professionali ■ Separatamente
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Miglioramento delle conoscenze come presupposto per il Miglioramento delle conoscenze come presupposto per il miglioramentomiglioramento ■ Delle terapie ■ Della prognosi
Ricerca come dovere per il beneficio del pazienteRicerca come dovere per il beneficio del paziente ■ Data base clinici ■ Data base molecolari
Studi clinici come strumento di miglioramento della prognosiStudi clinici come strumento di miglioramento della prognosi ■ Accessibilità a trattamenti innovativi ■ Tutela del paziente
Approccio multidisciplinareApproccio multidisciplinareStrutture di alto profiloStrutture di alto profilo
39
La Ricerca Ricerca
PresidentePresidente Gianni BonadonnaGianni Bonadonna
Qualità e indipendenza della ricercaQualità e indipendenza della ricerca
40
41
Le caratteristiche molecolari Le caratteristiche molecolari influenzano la storia della malattia influenzano la storia della malattia
e il suo trattamentoe il suo trattamento
42
Il Codice GeneticoIl Codice Genetico““Il libro”Il libro”
Il libroIl libro 23 cromosomi (geni)(= i capitoli)(= i capitoli)I capitoliI capitoli 48-250 x 106 nucleotidi (= le lettere)(= le lettere)
Contenuto nel nucleo della cellulaContenuto nel nucleo della cellula In quasi tutte le celluleIn quasi tutte le cellule
Negli esseri umani il genoma è omologo nell’99%Negli esseri umani il genoma è omologo nell’99%
43
Progetto Genoma UmanoProgetto Genoma Umano
Cromosoma XCromosoma X
20-25.000 geni20-25.000 geniLa maggior parte silenteLa maggior parte silente
44
DNADNA
Chromosomes
DNADNA
CellNucleus
GeniGeni
■ Membrana■ Nucleo■ Citoplasma
45
DNA->RNA->ProteineDNA->RNA->ProteineNucleusDNA
DNAmRNA
ProteineRibosoma
Aminoacidi
46
DNA Alterato = Proteina AlterataDNA Alterato = Proteina AlterataNucleusDNA
Gene
Proteine
Amino acidi
Ribosoma
DNAmRNA
47