APPLICAZIONI CLINICHE E DI RICERCA DELLA VARIABILITÀ … · Ambulatorio Ipotensione Ortostatica e...

ASSOCIAZIONE ITALIANA PER LO STUDIO DEL SISTEMA NERVOSO VEGETATIVO

CORSO DI AGGIORNAMENTO: APPLICAZIONI E LIMITI DELLO STUDIO DELLA VARIABILITÀ DELLA FREQUENZA CARDIACA

APPLICAZIONI CLINICHE E DI RICERCA DELLA VARIABILITÀ DELLA FREQUENZA CARDIACA

Simona Maule

Ambulatorio Ipotensione Ortostatica e DisautonomieCentro Ipertensione Arteriosa

SCDU Medicina 4 – AOU S.Giovanni Battista di Torino

Bologna, 21 gennaio 2012

martedì 24 gennaio 12

HRV

DEFINIZIONE

Oscillazione dell’intervallo tra frequenze cardiache (intervallo RR) istantanee successive

Dipende dalla funzione autonomica

È un indice di controllo autonomico della circolazione


Omeostasi

Controllo cardiovascolare

Termoregolazione

Motilità gastroenterica

Escrezione urinaria e intestinale

Riproduzione

Metabolismo

Funzione endocrina

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO: RUOLO


SISTEMA NERVOSO AUTONOMO: RUOLO


Darwin C, 1872 Hess WR, 1944

reazione difesa-attacco


Darwin C, 1872 Hess WR, 1944

reazione difesa-attacco

- modificazioni posturali

- modificazioni autonomiche tachicardia vasodilatazione muscolare vasocostrizione cutanea, splancnica, renale ↑ pressione arteriosa (inibizione baroriflesso)


TONO AUTONOMICO

Attivazione simpatica: risposta allo stress fisico e psichico

Eventi gravi: shock cardiocircolatorio, ipotensione, bronco-costrizione…

Eventi minori: congestione nasale, stanchezza, “rush adrenalinico”…

Quando e come diventa un fattore di rischio?


TONO AUTONOMICO

Quando? Iperstimolazione simpatica cronica (e ridotto tono vagale)

Curtis, O’Keefe 2002


TONO AUTONOMICO

Come?

Iperstimolazione simpatica cronica

Aumento lavoro cardiaco

Disfunzione endoteliale

Spasmo vascolare (es. coronarico)

Alterazione tono vascolare ed emodinamica (turbolenza)

Proliferazione cellule muscolari lisce

Ipertrofia ventricolare sinistra

Attivazione metabolismo lipoproteico (ateromi)

Stato pro-infiammatorio

Attivazione RAAS

Iperinsulinemia

Aritmie indotte da ischemia

Mortalità cardiaca e aritmica


HRV = indice di controllo autonomico della circolazione

HRV

Studi su animali: blocco o amplificazione del SNA e misura delle modifiche di HRV

Studi sull’uomo: man ipo l a z i one farmacologica del SNA

S t u d i s u p a z i e n t i c o n neuropatia autonomica o con disfunzione autonomica: d i a b e t e , s c o m p e n s o cardiaco, IMA, ipertensione, PAF, lesioni spinali, …

POTENTE PREDITTORE INDIPENDENTE DI PROGNOSI CARDIOVASCOLARE


HRV: STUDI

Taylor, Studinger 2006


HRV: STUDI

POPOLAZIONE GENERALE

DIABETE E S. METABOLICA

IMA-CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA

SCOMPENSO CARDIACO

IRC

IPERTENSIONE E PRE-IPERTENSIONE

OSAS


POPOLAZIONE GENERALE

DIABETE E S. METABOLICA

IMA-CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA

SCOMPENSO CARDIACO

IRC

IPERTENSIONE E PRE-IPERTENSIONE

OSAS

NEUROPATIA AUTONOMICA PRIMITIVA

LESIONI SPINALI

SINCOPI NEUROMEDIATE

DEPRESSIONE E ALTRE MALATTIE PSICHIATRICHE

FIBROMIALGIA REUMATICA

DOLORE CRONICO

MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI

DISORDINI ALIMENTARI

CACHESSIA TUMORALE

EPILESSIA

ICTUS

CIRROSI EPATICA

GRAVIDANZA E PATOLOGIE CORRELATE ….

HRV: STUDI


HRV E POPOLAZIONE GENERALE

Circulation 1994



Am J Epidemiol 1999



Europace 2006



Eur J Epidemiol 2009


HRV E DIABETE

Diabete e sindrome metabolica

Iperinsulinemia

Iperstimolazione simpatica

Ridotta HRV (Liao 1998, Laitinen 1999, Singh 2000)

Aumento rischio eventi CV


HRV E DIABETE

La riduzione di HRV (disfunzione autonomica) precede

l’alterazione dei test autonomici cardiovascolari

(neuropatia autonomica)

Spallone 2011


HRV E DIABETE

Diabetici senza neuropatia autonomica presentano:

normale HRV a riposo

mancate variazioni fisiologiche HRV durante test ortostatico

Diabetici con neuropatia autonomica presentano:

ridotta HRV a riposo

(Bernardi 1986, Pagani 1988, Bellavere 1992)


HRV E DIABETE

Associazione tra NA e mortalità nei diabetici (Maser 2003)

TEST CV


HRV E DIABETE

Associazione tra ridotta HRV e mortalità nei diabetici: risultati non univoci

HOORN Study (Gerritsen 2001)n=605 soggetti popolazione generale stratificati con OGTTEtà 50-75Follow-up 9 anniRidotta HRV predice mortalità nella sola popolazione diabetica(non significatività per tutti i parametri)


HRV E DIABETE


ARIC Study (Liao 2002)n=11654 soggetti, diabetici n=1275Età 45-65Folow-up 8 anniRidotta HRV predice sviluppo CAD, non predice mortalità coronarica e generale


HRV E DIABETE


MONICA/KORA Study (Ziegler 2008)n=160 diabetici e n=1560 non diabetici Età 55-74Follow-up 9 anniRidotta HRV tende ad essere associata a mortalità nella sola popolazione diabetica


HRV E DIABETE


ACCORD Study (Pop-Busui 2010)n=8135 diabetici tipo 2 Età media 60.3, 40% donneFollow-up 3.5 anniRidotta HRV associata a mortalità CV e generale


Marked abnormalities in heart rate variability are associated with progressive deterioration of renal function in type I diabetic patients with overt nephropathyBurger AJ, D’Elia JA, Weinrauch LA, Lerman I, Gaur AInt J Cardiol. 2002

Background: Cardiac autonomic neuropathy is a common complication of long-standing, type 1 diabetes and is associated with increased morbidity and mortality. Impaired heart rate variability is a sensitive and reproducible marker of cardiac autonomic neuropathy. We sought to examine the relationship between cardiac autonomic neuropathy as assessed by heart rate variability and overt nephropathy, with emphasis on the progression of renal dysfunction over 1 year. Method: Baseline and 12 month clinical and biochemical characteristics, as well as autonomic function tests, were analyzed in 23, type 1 diabetic patients (mean age 37±10 years, 65% males), who were prospectively enrolled as a part of a multi-center investigation. In addition, ambulatory, 24-h, 3-channel electrocardiograms were recorded, and heart rate variability indices were assessed in the time and frequency domains over the same period. Results: All heart rate variability indices were markedly decreased in our study population. On univariate analysis, heart rate variability was associated with creatinine clearance, and to a lesser extent, mean 24-h blood pressures and cholesterol. On multivariate analysis, only heart rate variability was a significant and independent predictor of abnormalities in creatinine clearance. Severe reduction in heart rate variability at baseline was also significantly associated with the further deterioration in renal function at 1 year. Conclusion: Heart rate variability is significantly reduced in long-standing, type 1 diabetics with proteinuria or overt nephropathy. Marked abnormalities in heart rate variability are significantly associated with and predictive of progressive renal deterioration at 1 year. These findings may have implications for aggressive medical intervention to improve prognosis and survival in this population.

HRV E DIABETE


HRV E DIABETE

Diabetes Prevention Program Study

n=2980 soggetti ad alto rischio di sviluppare diabeteFollow-up 3.2 anni

prevenzione diabete nel braccio in terapia con le modificazione di stile di vita coincide con miglioramento dei parametri HRV (Carnethon 2006)


HRV E DIABETE

Altri studi di intervento nei diabetici

Effetto favorevole su HRV di:

-Acido alfa-lipoico-ACE-inibitori-Antagonisti recettori ATII-Beta-bloccanti cardioselettivi (metoprololo, nebivololo, bisoprololo)-Verapamil-Digossina

Spallone 2011


HRV E DIABETE


HRV E DIABETE

Aronson 1997


HRV E DIABETE

Spallone 2009


HRV E DIABETE

Rev Endocr Metab Disord 2010


HRV E DIABETE

RUOLO HRV NEL DIABETE

-RICERCA

-DIAGNOSI PRECOCE DI DISFUNZIONE E NEUROPATIA

AUTONOMICA

-POSSIBILITA’ DI INTERVENTI TERAPEUTICI

-STRATIFICAZIONE PROGNOSTICA

- Mortalità

- Complicanze del diabete

- Morte improvvisa ?

mod. da Spallone 2011


HRV E DIABETE

Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment,

diagnosis, and management Spallone 2011


HRV E IMA

Riduzione HRV dopo IMA

meccanismi:

(1) modifica geometria cardiaca (ipocontrattilità segmentaria, segmenti necrotici) distorsione meccanica terminali sensitivi firing simpatico abnorme

(2) ridotta risposta delle cellule del nodo del seno alla modulazione nervosa


HRV E IMA

Am J Cardiol. 1987Heart rate variability as an index of sympathovagal interaction after acute myocardial infarction.Lombardi F, Sandrone G, Pempruner S, Sala R, Garimoldi M, Cerutti S, Baselli G, Pagani M, Malliani A.

AbstractBy analysis of spectral components of heart rate variability, sympathovagal interaction was assessed in patients after acute myocardial infarction (AMI). At 2 weeks after AMI (n = 70), the low-frequency component was significantly greater (69 +/- 2 vs 53 +/- 3 normalized units [NU], p less than 0.05) and the high-frequency component was significantly smaller (17 +/- 1 vs 35 +/- 3 NU) than in 26 age-matched control subjects. This difference was likely to reflect an alteration of sympathovagal regulatory outflows with a predominance of sympathetic activity. At 6 (n = 33) and 12 (n = 29) months after AMI, a progressive decrease in the low- (62 +/- 2 and 54 +/- 3 NU) and an increase in the high-frequency (23 +/- 2 and 30 +/- 2 NU) spectral components was observed, which suggested a normalization of sympathovagal interaction. An increase in sympathetic efferent activity induced by tilt did not further modify the low-frequency spectral component (78 +/- 3 vs 74 +/- 3 NU) in a subgroup of 24 patients at 2 weeks after AMI. Instead, 1 year after AMI, this maneuver was accompanied by an increase in the low-frequency component (77 +/- 3 vs 53 +/- 3 NU, p less than 0.05) of a magnitude similar to the one observed in control subjects (78 +/- 3 vs 53 +/- 3 NU). These data indicate that the sympathetic predominance that is detectable 2 weeks after AMI is followed by recovery of vagal tone and a normalization of sympathovagal interaction, not only during resting conditions, but also in response to a sympathetic stimulus.


Pattern bifasico dell’HRV durante IMA in trattamento con angioplastica primaria (Hamaad 2004)

PTCA primaria

trombolisi sistemica

HRV E IMA


HRV E IMA

La riduzione dell’HRV predice la mortalità post-IMA (Kleiger 1987, Bigger 1992, Hartikainen 1996, …)

Correlazione con morte improvvisa (Cripps 1991, Odemuyiwa 1994, Bigger 1993) e aritmie ventricolari (Farrel 1991, Perkiomaki 1997)

Valore predittivo mantenuto anche dalle analisi su misurazioni brevi, a confronto di quelle sulle 24h (Fei 1996, Bigger 1993)

Valore predittivo indipendente da funzione VS e sede infartuata (Vaishnav 1994) e superiore alla frazione d’eiezione (Copie 1996)

Valore prognostico mantenuto anche dopo fibrinolisi (Zuanetti 1996)

Il timing di misurazione dell’HRV dopo IMA ha un’influenza diretta sul significato prognostico a causa del remodeling elettrico e meccanico (Exner 2007, Huikuri 2009)

Il valore prognostico dell’HRV dipende anche dalla funzione VS e la gravità dell’insufficienza cardiaca (Makikallio 2001, 2005)


HRV E IMA

Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarctionBigger 1992


HRV E IMA

La Rovere 1998


Pazienti con CAD presentano un’alterazione del ritmo circadiano dell’HRV (Huikuri 1994)

L’evento ischemico è preceduto da un aumento del tono simpatico (Bernardi 1988)

Relazione temporale tra HRV e episodi ischemici ricorrenti: “vagal withdrawal” può essere identificato fino a 10 min prima della modificazione ischemica dell’ECG e può durare fino a 20 min dopo l’evento (Kop 2001)

I parametri HRV predicono la progressione delle lesioni coronariche (Huikuri 1999) e la severità angiografica delle stesse (Hayano 1990)

HRV E CAD


Studi angiografici su stenosi coronariche:

Progressione stenosi più marcata in pz con ridotta HRV, dopo correzione per i comuni fattori di rischio e la gravità dell’ischemia, e soprattutto delle porzioni coronariche prossimali(Huikuri 1999)

Lesione coronarica: riduzione HRV solo nei pz con concomitante disfunzione segmentaria Vsin (Bonaduce 1994)

Meccanismi di interazione tra HRV e lesione coronarica? (sperimentali)

-Perdita del flusso pulsatile con formazione di turbolenza endovascolare-Proliferazione di cellule muscolari lisce vascolari indotta da ipertono simpatico-Effetto pro-aterogeno dell’ipertono simpatico

HRV E CAD


Associazione tra ridotta HRV e infiammazione

Evidenziata in numerosi studi su pazienti coronaropatici (Lanza 2006, Janszky

2004) e popolazione generale (Araujo 2006, Sajadieh 2004, Sien 2008, Lampert 2008)

Meccanismi:

fumo, obesità, inattività, ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, depressione… alterazione autonomica (HRV) stato infiammatorio progressione CAD e mortalità

HRV E CAD


HRV E MOF

Prognostic impact of autonomic information flow in multiple organ dysfunction syndrome patients Hoyer 2005

Autonomic dysfunction predicts mortality in patients with multiple organ dysfunction syndrome of different age groups Schmidt 2005

Studio prospettico90 pzFollow-up 28 giorniHRV ha ruolo prognostico lnVLF >3.9 lnms

lnVLF ≤3.9 lnms


HRV E IMA


HRV E IMA

Am J Cardiol 1994 Effects of beta blockers (atenolol or metoprolol) on heart rate variability after acute myocardial infarction.Sandrone G, Mortara A, Torzillo D, La Rovere MT, Malliani A, Lombardi E.

AbstractThis study analyzed, with spectral techniques, the effects of atenolol or metoprolol on RR interval variability in 20 patients 4 weeks after the first uncomplicated myocardial infarction. Beta blocker-induced bradycardia was associated with a significant increase in the average 24-hour values of RR variance (from 13,886 +/- 1,479 to 16,728 +/- 1,891 ms2) and of the normalized power of the high-frequency component (from 22 +/- 1 to 28 +/- 2 normalized units), whereas the low-frequency component was greatly reduced (from 60 +/- 3 to 50 +/- 3 normalized units). When considering day and nighttime separately, the effects of both drugs were more pronounced in the daytime. In addition, a marked attenuation was observed in the circadian variation of the low-frequency component after beta blockade. As a result, the early morning increase of the spectral index of sympathetic modulation was no longer detectable. These results indicate that beta-blocker administration has important effects on RR interval variability and on its spectral components. The observed reduction in signs of sympathetic activation and the increase in vagal tone after beta blockade help to explain the beneficial effects of these drugs after myocardial infarction. However, the potential clinical relevance of the increase in RR variance remains to be established.


HRV E IMA

Curtis, O’Keefe 2002


HRV E IMA

MORTE IMPROVVISA

Liew 2011


HRV E IMA

RUOLO HRV NELL’IMA

-RICERCA

-DIAGNOSI PRECOCE DI DISFUNZIONE AUTONOMICA



- Mortalità

- Complicanze aritmiche

- Morte improvvisa ? Impianto ICD ?

Guidelines 1996


HRV E SCOMPENSO CARDIACO

CAD, ipertensione, alcoolismo, miocardite virale…

Stimolazione simpatica

Attivazione RAAS

Vasocostrizione

Aritmie

Apoptosi

Progressiva disfunzione Vsin

Scompenso cardiaco

Terapia con beta-bloccanti ha rivoluzionato la prognosi (Packer 1996, Dargie 2001 )



Classe NYHA II-III riduzione HRV totale con aumento relativo componente LF

Classe NYHA IV riduzione HRV con residua componente HF

Malliani 1991, Fleisher 1996



Guidelines 1996



Prospective Study of Heart Rate Variability and Mortality in Chronic Heart Failure : Results

of the United Kingdom Heart Failure Evaluation and Assessment of Risk Trial (UK-Heart)

Nolan Circulation 1998



La Rovere Circulation 2003



Adamson Circulation 2004


HRV E CARDIOMIOPATIE

J Am Coll Cardiol 1999



RUOLO HRV NELLO SCOMPENSO CARDIACO

-RICERCA




- Mortalità

- Complicanze aritmiche

- Morte improvvisa

- Impianto ICD ? (indicazioni ICD basate su FE Vsin)


HRV E IPERTENSIONE

Grassi 2009


HRV E IPERTENSIONE

Aumento componente LF e riduzione HF in ipertesi Correlazione significativa con il grado di ipertensioneMiglioramento LF con i beta-bloccanti Guzzetti 1988

Riduzione componenti LF e HF in ipertrofia Vsin Petretta 1995

Correlazione inversa tra HRV e massa Vsin Mandawat 1994 Petretta 1995

Riduzione componente parasimpatico in ipertesi Langewitz 1994Supporta uso terapeutico esercizio fisico

Ca-antagonisti a breve durata d’azione (nifedipina) Fuberg 1995aumentano il tono simpatico e favoriscono gli eventi CV avversi Studio ALLHAT: gli alfalitici attivano il SNS centrale e aumentano il rischio di scompenso e stroke ALLHAT 2000

I beta-bloccanti e gli ACE-inibitori riducono il tono HOPE 2000simpatico e riducono il rischio CV Heidenreich 1997


HRV E IPERTENSIONE

RUOLO HRV NELL’IPERTENSIONE

-RICERCA



-STRATIFICAZIONE PROGNOSTICA ?

- Mortalità ?

- Complicanze aritmiche ?



HRV E IRC

Rampuria 2008


Evidenziata in numerosi studi una ridotta HRV in pz con IRC (Axelrod 1987, Vita 1999)

I parametri HRV sono peggiori se concomita diabete (Rampuria 2008)

I parametri HRV, durante dialisi, dimostrano modificazioni non univoche (Rubinger 2004, Tong e Hou 2007, Giordano 2001)

A lungo termine, la dialisi, se adeguata, migliora i parametri HRV (Laaksonen 2000, Demirciouglu 2002)

La riduzione di HRV predice il rischio di eventi CV (Chandra 2001) e la mortalità (Hayano 1999, Fukuta 2003, Oikawa 2009, Chandra 2011)

Non vi sono studi mirati di intervento con farmaci che modificano l’HRV (Rampuria 2008) Dati incerti sulla morte improvvisa (Rampuria 2008)

HRV E IRC


Possibili meccanismi fisiopatologici di danno renale da ridotta HRV:

-Effetto diretto del SNS renale

-Azione sul RAAS

-Alterazioni tono vascolare ed emodinamica renale

-Stato infiammatorio

HRV E IRC

Brotman 2010


Chi precede cosa?

IRC disfunzione autonomica IRC

Brotman, ARIC Study J Am Soc Nephrol 2010

13241 soggetti (45-65 anni)Follow-up 16 anniRidotta HRV è associata a sviluppo di IRCPer rMSSD, HR 4.84 (IC95% 1.61-14.60)

HRV predice ospedalizzazione dovuta a IRC e IRC terminale

HRV E IRC


HRV E IRC

Brotman 2010


HRV E IRC

RUOLO HRV NELL’IRC

-RICERCA

-DIAGNOSI PRECOCE DI DISFUNZIONE E NEUROPATIA

AUTONOMICA

-POSSIBILITA’ DI INTERVENTI TERAPEUTICI ?


- Mortalità

- Complicanze ?


Rampuria 2008


HRV E NEUROPATIA AUTONOMICA PRIMITIVA

PAF

Pure Autonomic Failure: Complex abnormalities in the neural mechanisms

regulating the cardiovascular systemFurlan J Auton Nerv System 1995



MSA



PD



Early Abnormalities of Vascular and Cardiac Autonomic Control in Parkinson's

Disease Without Orthostatic HypotensionBarbic Hypertension 2007

PD



RUOLO HRV NELLA NA PRIMITIVA

-RICERCA

-DIAGNOSI PRECOCE DI NEUROPATIA AUTONOMICA ?

-UTILIZZO IN PZ NON IN GRADO DI COLLABORARE AI TEST

CARDIOVASCOLARI TRADIZIONALI

-POSSIBILITA’ DI INTERVENTI TERAPEUTICI ?

-STRATIFICAZIONE PROGNOSTICA ?

- Mortalità ?

- Complicanze ?



HRV: RIASSUNTO

Diabete

IMA Scompenso cardia

co

Ipertension

e

IRC NA primit

ivaRicerca

✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔

Diagnosi disfunzione autonomica

✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ?

Interventi terapeutici

✔ ✔ ✔ ✔ ? ?

Stratificazione prognostica

✔ ✔ ✔ ? ✔ ?

Mortalità

✔ ✔ ✔ ? ✔ ?

Complicanze

✔ ✔ ✔ ? ? ?

Morte improvvisa

? ? ✔ ? ? ?


HRV

Indice di controllo autonomico della circolazione

Potente predittore indipendente di prognosi cardiovascolare

Pattern di risposta talora complessi da interpretare (es.il timing nel post IMA)

Fattori interferenti la misurazione da tenere in conto


HRV

Elevata variabilità intra- e inter-individuale

Fattori: -Ritmi circadiani-Postura-Modificazioni ambientali-Esercizio fisico / movimento-Temperatura-Respirazione-Fumo-Iperinsulinemia-Farmaci (es. β-bloccanti)-…

influenzano molto le misurazioni effettuate sulle 24h

misurazioni short-term (2-20 min) mantengono valore predittivo e riproducibilità accurati, a condizioni ambientali costanti


HRV

Methods of investigation for cardiac autonomic dysfunction in human research studiesBernardi 2011

To avoid important bias in the interpretation of HRV it is recommended to perform spectral analysis with control for respiration; to include adequate beat editing capability to avoid the influence of artefacts and ectopic beats; to understand the different significance of absolute and relative components of HRV, to have clear indications as regards to the different methodological approaches and mathematical algorithms. Failing this, spectral analysis cannot provide additional information as compared with the simpler indices of global variability (standard deviation of R-R intervals, variance, total power) and results may be incorrect.


HRV

Ampio utilizzo nella ricerca, scarso nella pratica clinica. Perché?

•misurazione in condizioni stabili con controllo della respirazione per garantire l’accuratezza

•risultati estrapolabili alle condizioni quotidiane?

•analisi short-time possono avere significato prognostico diverso da analisi su registrazioni sulle 24h

•valore predittivo diverso a seconda dell’end-point selezionato

•diversa accuratezza di specifiche misure HRV in patologie diverse per diversi end-points e nella stessa patologia a seconda della gravità (es. grado di disfunzione ventricolare)?

•sufficienti i metodi di misura lineari?

•carenza di studi di intervento terapeutico (es. ICD) con pre-selezione dei pz sulla base dell’HRV

•le terapie che migliorano l’HRV migliorano l’outcome CV anche indipendentemente dall’azione su altri fattori di rischio?


GRAZIE PER L’ATTENZIONE!


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