Antonello Di Paolo Divisione di Farmacologia Dipartimento di Medicina Interna Università di Pisa...
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Pharmacogenomics
Antonello Di PaoloDivisione di FarmacologiaDipartimento di Medicina InternaUniversità di Pisa
UOC FarmacologiaAzienda Ospedaliera Universitaria Pisana
Domus SessorianaRoma, 29 Ottobre 2010
La farmacogenomica nel NSCLC:
1. non offre indicazioni precise sulla sensibilità delle neoplasie ai chemioterapici;
2. offre parziali informazioni a causa di insormontabili difficoltà tecniche;
3. permette di ottimizzare il trattamento ma sono necessari studi prospettici di conferma;
4. non trova al momento l’applicazione clinica auspicata;
5. è un utile strumento per l’ottimizzazione del trattamento chemioterapico.1 / 30 Cross-tab label
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La predizione di sensibilità/resistenza ai farmaci nella storia clinica di NSCLC:
1. può dipendere da più geni;
2. si basa su un solo determinate genetico;
3. rimane un obiettivo al momento non perseguibile;
4. è possibile con una sola analisi mutazionale “basale”;
5. nessuna delle affermazioni precedenti è corretta.
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NSCLC
Elevata frequenza Diagnosi in fase avanzata, ridotta sopravvivenza a 5 anni
(<10%) Elevate percentuali di ripresa di malattia
Trattamenti chemioterapici con miglioramento dell’endpoint clinico di sopravvivenza First line:platinum-based two-drug combination of cytotoxic drugs,
gefitinib, bevacizumab, cetuximab Second line: docetaxel, erlotinib, gefitinib, or pemetrexed Third line: erlotinib
Azzoli et al, J Clin Oncol 2009
Genomic and personalized medicine
Simply defined, genomic medicine is the use of information from genomes (from
humans and other organisms) and their derivatives (RNA, proteins, and metabolites)
to guide medical decision making. The prospect of examining a person’s entire
genome (or at least a large fraction of it) to make individualized risk predictions and
treatment decisions is now possible. Many patterns of gene expression across the entire
genome are also now readily assayed. Thus, health and disease states can now be
characterized by their molecular fingerprints to develop meaningful stratifiers for
patient populations and to elucidate mechanistic pathways based on genome-wide data.
Ginsburg e Willard, Transl Med 2010
Genomic and personalized medicine
Personalized medicine is a broad and rapidly advancing field of health care that is informed by each person’s unique clinical, genetic, genomic, and environmental information...
Personalized medicine uses genomic medicine to take advantage of a molecular understanding of disease to optimize preventive health care strategies and drug therapies while people are still well or at the earliest stages of disease.
The overarching goal of personalized medicine is to optimize medical care and outcomes for each individual, to include treatments, medication types and dosages, and/or prevention strategies may differ from person to person—resulting in an unprecedented customization of patient care.
Ginsburg e Willard, Transl Med 2010
Farmacogenomica
Ginsburg e Willard, Transl Med 2010
Farmacogenomica
x PolimorfismoUTR, untranslated region
5’-UTR 3’-UTR
EsoneIntrone
Variazione della trascrizione genica
Alterazione della sequenza aminoacidica della proteina (polimorfismi non sinonimi)
Alterazione della trascrizione genica
1 2 3 nx x x
Variazione della quantità/funzione della proteina
GENE mRNA PROTEINA
x
Farmacogenomica e markersFARMAC
O
Livelli plasmatici
Neoplasia
TessutiMetabolismo
Distribuzione
Escrezione
TOLLERABILITA’
EFFICACIA
Eliminazione
SANGUE TESSUTI
DNA/mRNA DNA/mRNA
Farmacogenetica/farmacogenomica
Aree di discussione Polimorfismi germ-line vs. tessuto-specifici▪ T790M di EGFR
Gene/aplotipo candidato o geni candidati▪ EGFR vs. EGFR/KRAS/MET
Penetranza dell’allele polimorfico/mutato▪ Ipotesi codominante: wt/wt vs.wt/mut vs. mut/mut▪ Ipotesi recessiva: (wt/wt + wt/mut) vs.mut/mut
Valori di cut-off per l’espressione genica▪ Media, mediana, quartili
Tessuto idoneo all’analisi▪ Sangue periferico surrogato del tessuto tumorale
Derivati del platino
Marsh et al, Pharmacogenet Genomics 2009
NER (ERCC1, XRCC1, XPA)
Mismatch repair
GSTP1, SOD
SLC31A1
ABCs
ERCC1 e beneficio del trattamento
Tibaldi et al, Clin Cancer Res 2008
Schema di trattamento: cisplatino-gemcitabina
ERCC1 e beneficio del trattamento
Kalikaki et al, Clin Lung Cancer 2009
Genotipo e overall survivalGenotipo e risposta obiettivaSchema di trattamento: platinum-based, first-/second-line
Gemcitabina Numerosi bersagli:
Trasporto (hCNT, hENT) Attivazione (dCK) Catabolismo (5’-NT, CDA)
Harper e Elledge, Mol Cell 2007Dong et al, J Hematol Oncol 2010
CDA-37C>A
p=0.043
Schema di trattamento:gemcitabina/carboplatino
Carboplatino, paclitaxel, PFS e OS
Azuma et al, Lung Cancer 2009
Paclitaxel Regione chiave tubulina:
residui aa 1-31 e 217-233 Numerosi polimorfismi:
Thr274Ile e Arg282Gln
Carboplatino ERCC1
IHC per β-tubulina III e ERCC1
Schema di trattamento: carboplatino-paclitaxel
Pemetrexed
Smit et al, J Clin Oncol 2009
EGFR
Mutazioni attivanti e inattivanti
Drug sensitivity: G719X, exon 19 del, L858R, L861Q
1ry drug resistance: exon 20 dupl 2ry drug resistance: L747S, D761Y,
T854A, T790M
Gazdar, Oncogene 2010
EGFR e TKi
EGFR e TKi
Mok et al, NEJM 2009
SNPs EGFR ed espressione ERCC1
Microdissected formalin-fixed paraffin-embedded tumors from 1207 patients with NSCLC, ERCC1 real-time PCR, EGFR mutation status
NSCLC subtype was adenocarcinoma (AC) in 712 patients, squamous in 175, and not otherwise specified or other in 320
EGFR activating mutations: 183/1207 patients (15.2%) Median ERCC1 expression: 1.82 (range, 0.22-27.31); AC median = 1.68 (0.22-11.33), squamous
median = 2.42(0.51-14.28) (p< 0.001).
The presence of EGFR mutations was highly associated with ERCC1 expression (p<0.001)
NSCLC specimens harboring EGFR activating mutations are more likely to express low ERCC1 mRNA levels
Gandara et al, J Thorac Oncol 2010
Association of Epidermal Growth Factor Receptor Activating Mutations with Low ERCC1 Gene Expression in Non-small Cell Lung Cancer
Mutazioni di EGFR e nuova tecnica
Questa tecnica rappresenterebbe un vantaggio per la gestione della terapia farmacologica nel paziente con NSCLC?
SI, perché:
1) I fenomeni di resistenza secondaria o acquisita possono avere una base genetica
2) Non sarebbe necessario procedere alla biopsia della neoplasia per compiere l’analisi mutazionale
Mutazioni di EGFR
p=0.002 p=0.006
EGFR e gefitinib
Douillard et al, J Clin Oncol 2010
EGFR e resistenza al trattamento chemioterapico
Lo stato mutazionale di EGFR è associato alla migliore risposta di NSCLC a TKi, ma:
È possibile predire la resistenza al trattamento? È sufficiente l’analisi di EGFR o sono
necessari/possibili altri bersagli/marcatori?
EGFR: wild-type vs. mutated alleles
Janne e Johnson, Clin Cancer Res 2006 - Bean et al, Clin Cancer Res 2008 - Gazdar, Oncogene 2009
EGFR e via di trasduzione
Roberts et al, J Clin Oncol 2010
Ridondanza della via di trasduzione EGFR-KRAS
Roberts et al, J Clin Oncol 2010
EGFR e via di trasduzione:ruolo di KRAS
Azzoli et al, J Clin Oncol 2009Roberts et al, J Clin Oncol 2010
“KRAS accounts for 90% of RAS mutations in lung adenocarcinomas, and approximately 97% of KRAS mutations in NSCLC involve codons 12 or 13; mutations are uncommon in squamous cell carcinomas”
VEGF e polimorfismo -460T>C
-460C allele, increased promoter activityConserved blood supply to tumourReduced hypoxia and radioresistanceGreater sensitivity
EML4-ALKEchinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4)Anaplasticlymphoma kinase (ALK)
Cancer Sci 2008
EML4-ALK
Sasaki et al, Eur J Cancer 2010
Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4)Anaplastic lymphoma kinase (ALK)
Nessun beneficio da TKi
PF-02341066crizotinib
Linee guida
EGFR
KRAS
Azzoli et al, J Clin Oncol 2009
Linee guida
ERCC1/RRM1
TESSUTO
Azzoli et al, J Clin Oncol 2009
In conclusione
Lo stato mutazionale di EGFR e KRAS L’espressione di tubulina e ERCC1 La presenza di polimorfismi di ERCC1, MTHFR,
CDA, VEGF I riarrangiamenti di EML4-ALK
Sono condizioni che possono essere alla base di una maggiore o minore probabilità di rispondere al trattamento
Sono necessari studi prospettici di conferma
La farmacogenomica nel NSCLC:
1. non offre indicazioni precise sulla sensibilità delle neoplasie ai chemioterapici;
2. offre parziali informazioni a causa di insormontabili difficoltà tecniche;
3. permette di ottimizzare il trattamento ma sono necessari studi prospettici di conferma;
4. non trova al momento l’applicazione clinica auspicata;
5. è un utile strumento per l’ottimizzazione del trattamento chemioterapico.1 / 30 Cross-tab label
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La predizione di sensibilità/resistenza ai farmaci nella storia clinica di NSCLC:
1. può dipendere da più geni;
2. si basa su un solo determinate genetico;
3. rimane un obiettivo al momento non perseguibile;
4. è possibile con una sola analisi mutazionale “basale”;
5. nessuna delle affermazioni precedenti è corretta.
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