L’anemia nell’anziano

Università degli Studi di Brescia

Comitato di Redazione:

Stampato da: Grafital - Torre Boldone (Bergamo)

Finito di stampare nel mese di luglio 2007edizione fuori commercioCopyright Fondazione Richiedeitutti i diritti riservatiI.S.B.N. 88-89544-07-4

S. CossiE. Facchi - K. Ghisla - A. Marengoni - L. Scaglia

G. Romanelli - G. Tantucci - R. ZulliV. Grassi

Segreteria di Redazione:Dott. ssa Stefania CossiU. O. GeriatriaSpedali Civili - Bresciatel. 030.2528478 fax: 030.2528476stefaniacossi@libero .it

I Quaderni della Geriatria sono una iniziativa di

Fondazione Richiedei di Gussago e

I quaderni della geriatria

L’anemianell’anziano

Prof. Domenico Russo, Dott.ssa Carla Filì

5

PRESENTAZIONEI “perché” di una iniziativa

Geriatria ………..geriatria La Geriatria ha bisogno di tutto.ma cos’è questa geriatria? Di tutto e di più. In prima istanza:

di Medicina Interna, matura e integrata.un (giovane) internista un (meno giovane) internista

Il problema, per chi invecchia, non è solodi invecchiare come vuole

ma anche di come vuole invecchiare*

Alla base di tutto c’è la conoscenza: come invecchia l’uomo.I come (processi cellulari e molecolari) e i perché (processi biochimici e ambientali). L’invecchiamento della popolazione(a livello mondiale, dal marzo 1995 le persone con più di 60 anni sono più numerose di quelle con meno di 20 anni) è unodei cambiamenti p iù rivoluzionari tra quelli c he, sul finire del XX secolo, hanno mo dificato la vitadell’uomo.L’invecchiamento (un aspetto intrinseco alla vita) è un mistero. Di pari passo all’approfondimento della cono-scenza delle sue cause (• l’accumulo di mutazioni genetiche • i danni causati dai radicali liberi • il logoramento e l’usura •l’indebolimento delle difese dell’organismo • le modificazioni ormonali e neuroendocrine • i rischi ambientali) la ricercabiomedica fa progredire la nostra capacità di intervenire nei suoi processi. E questo (la comprensione dei vari aspetti dellabiologia dell’invecchiamento) potrebbe (dovrebbe) aiutare ad affrontare il difficile compito sociale di trovare un equilibriotra necessità dei vecchi ed esigenze dei giovani. Perché, con il passare degli anni, le prospettive di vivere fino a tarda etàdipenderanno sempre di meno dalla biologia e sempre di più dai fattori sociali ed economici.

Geriatria: esibisce una grande ansia nella ricerca di una sua propria identità. È alla ricerca di tutto, per inseguire l’obietti-vo della identità.Basta che si guardi indietro per trovarla: basta che si ricordi da dove è venuta.Ha bisogno di tutto, ma (soprattutto) di Medicina Interna.

Questa iniziativa vuole essere in prima istanza il nostro piccolo contributo a realizzare – nella comunità in cui viviamo eoperiamo – una speranza: che il valore della vita umana continui ad aumentare con l’avanzare dell’età.Per non avviarci a diventare – secondo R.Kane – una sanità (una società) che misura il costo di tutto e il valore di niente.

Il nostro lavoro ha due obiettivi concreti:• l’anziano: estrarre tutte le informazioni per fotografare come invecchia (il come / il perché lo lasciamo a chi sta sopra

di noi) convinti come siamo che questo possa essere clinicamente utile ad affrontare i suoi problemi.• il medico di base. Con questa iniziativa intendiamo guardare fuori: al medico di base appunto.Vo rremmo che attraverso queste pagine gli arrivasse la nostra simpatia: per il (difficile) lavoro che compie.E in un modo vogliamo dimostrargliela: raccontandogli quello che sappiamo, quello che (crediamo) di aver imparato. Senzanulla sottrargli: quello che è ut ile e que llo che è bello (perché il bello serve). Sarà Lu i a decidere cosa ‘prendere’ e cosa,invece, ‘lasciare’.E sarà questo il nostro modo di dimostrargli considerazione e rispetto.Utilizzeremo, per catturare il suo interesse, tutte le armi che abbiamo a disposizione (se poi succederà che qualcuno s i“innamori”, beh… saremo contenti).

Il nostro sapere è (ovviamente) limitato: e ha confini netti.Se altri vorranno proporsi in questa iniziativa, saranno i benvenuti.

Vittorio GrassiVVper il Comitato di Redazione

Bibliografia consultata:

1. R.E. Ricklefs, C.E. Finch, L’invecchiamento. Una storia naturale. Zanichelli (Bologna), 19982. C. Vergan i, La nuova longevità.Mon dadori, 19973. G. Crepaldi (a cura di), L’invecchiamento. Le Scienze. Quaderni n° 79, 1994* A. Spagnoli, “...e diventò sempre più vecc hio”, Bollati Boringhieri (Torino), 1995

7

9

AUTORI:

Prof. Domenico Russo

Dott.ssa Carla Filì

COLLABORATORI:

Dott. Cesare Bergonzi

Dott. Michele Malagola

Dott.ssa Cristina Skert

Dott. Aldo Maria Roccaro

Dott.ssa Annalisa Peli

Dott. Enrico Capuzzi

Cattedra di Ematologia e Scuola di Specializzazione in Ematologia

Università degli Studi di Brescia

Unità di Trapianto di Midollo Osseo per Adulti

Spedali Civili di Brescia

PREFAZIONE

11

Ci tenevamo molto a realizzare un numero dei 'Quaderni' come questo – consci dell'importanza di una condizione clinica quale l'anemia in età geriatrica.

Il prof. Russo (e i suoi Collaboratori) hanno risposto a questa nostra esigenza come meglio non si poteva.

Si dice: per aver risposte bisogna fare domande.

Meglio: per aver risposte giuste bisogna far domande giuste.

È' esattamente quello che ha fatto il Prof. Russo.

Aging e sistema emopoietico.

Nelle ultime due decadi l'aging dell'uomo, nella sua storia un evento assolutamente recente, è stato molto studiato. Numerose e importanti informazioni si sono ottenute relativamente agli Apparati cardiovascolare, respiratorio, renale oltre, ovviamente, al sistema nervoso centrale.

Ma il midollo, organo 'muto e nascosto' (e pur tuttavia produttore del sangue 'sorgente di giovinezza' – Spivak, 2005) come invecchia?

Conservare una normale funzione delle cellule staminali emopoietiche è essenziale: per la coagulazione, per il trasporto dell'O , per la 2

capacità di difesa contro le infezioni.Nell'organismo dell'uomo tutto invecchia :

non sfuggono a questo destino le cellule progenitrici del sangue che con la senescenza possono andare incontro ad un declino delle loro capacità funzionali; il che comporta una ridotta attività proliferativa.

Come per tutto il resto, anche la senescenza del midollo ha una componente regolatoria genetica: in pazienti con sindrome da insufficienza midollare sono state individuate mutazioni nel complesso genetico delle telomerasi. Il progressivo 'accumulo di danno' a livello del DNA e lo stress ossidativo completano il quadro.

Insomma: c'è chiara evidenza che le cellule

staminali eritropoietiche sono soggette ad una sorta di 'esaurimento' quantitativo e qualitativo. Studi recenti, tuttavia, hanno potuto documentare che l'età non va considerata necessariamente un ostacolo per la raccolta di materiale staminale: il trapianto di cellule staminali autologhe ha dimostrato comparabili tempi di comparsa di neutrofili e piastrine in pazienti giovani e anziani.

È un dato consolidato inoltre che l'Aging si associa ad una dis-regolazione delle citochine pro-infiammatorie (IL-6 in primis); il che ha un impatto negativo sull'eritropoiesi con l'inibizione, in particolare, dell'eritropoietina.

L'importanza di un midollo efficiente è ovvia. Tra i molti motivi di interesse, uno è particolarmente attuale: è destinato ad aumentare il numero di pazienti anziani che verranno sottoposti a chemio e/o radioterapia. Nei pazienti anziani queste modalità terapeutiche comportano un elevato rischio di mielosoppressione. Una miglior comprensione dei meccanismi biologici responsabili della ridotta tolleranza alla chemioterapia in pazienti anziani consentirà di migliorare le strategie terapeutiche in questi pazienti.

Rilevanza clinica dell'anemia.

Globuli rossi? 'Né pochi né troppi' potrebbe essere il commento ad un importante lavoro recentemente (2007) comparso su JAMA. Gli Autori hanno valutato la prevalenza (pre-operatoria) di anemia (Htc < 39%) e di poliglobulia (Htc < 54%) in oltre 310000 pazienti anziani (> 65 anni) che nel periodo 1997-2004 si sono sottoposti ad un intervento chirurgico maggiore (non cardiaco) in 1\32 centri medici degli Stati Uniti: allo scopo di valutare gli esiti post-operatori (mortalità ed eventi cardiaci) a distanza di 30 giorni.

I tassi di mortalità e di eventi cardiaci sono risultati aumentati in modo uniforme con le deviazioni dalla norma (sia in positivo che in

12

negativo) dell'Hct. Al di fuori del range di normalità (39-51%) ogni punto in meno (o in più) dell'Hct ha comportato un aumento dell'1,6 % della mortalità post-operatoria a 30 giorni.

Ad analoghi risultati e conclusioni sono giunti, relativamente alla anemia, altri studi che hanno valutato le ospedalizzazioni e la mortalità.

L'anemia in età geriatrica è sempre stata un'area con un ben definito interesse clinico. E a fronte di un sempre più progressivo aumento di pazienti anziani è destinata ad esserlo sempre di più. Pur con ovvia variabilità si stima che il 25% degli ottuagenari <sani> e circa il 50% degli anziani con malattie croniche abbiano valori di emoglobina che soddisfano la diagnosi di anemia.

Nello scompenso cardiaco, una delle più frequenti e clinicamente rilevanti patologie croniche dell'anziano, l'anemia è stata molto studiata nell'ultimo decennio. Giustamente:

- perché è frequente (10-20% dei casi: in metà dei quali può essere considerata 'anemia da malattia cronica');

- per il contributo importante allo sviluppo di sintomi debilitanti e alla stessa mortalità in questa condizione.

La compromissione della funzione renale e l'aumento delle citochine pro-infiammatorie (infiammazione sistemica cronica 'low-grade') forniscono un contributo importante allo sviluppa di anemia in questi pazienti, oltre, ovviamente, alla carenza marziale.

Nel numero di ottobre (2005) di 'Archives of Internal Medicine' (una prestigiosa rivista di Medicina Generale negli Stati Uniti) compaiono

4 importanti lavori di interesse clinico sull'anemia: 3 relativi al suo impatto sulla popolazione anziana, 1 relativo al suo impatto sulla QoL (qualità della vita).

Nell'editoriale di presentazione viene spiegato che questo fatto non deve sorprendere: anzi, viene giudicato tempestivo e appropriato alla realtà. Dei 35 milioni di statunitensi over 65 (12 milioni nel nostro Paese) il 10% circa sono anemici. Poiché la prevalenza di anemia aumenta con l'età, una sostanziale (prevedibile) espansione del segmento più anziano della popolazione farà si che questa condizione avrà precise implicazioni per la Medicina preventiva.

I molti studi sull'anemia in età geriatrica hanno conseguito un risultato a carattere generale: un radicale cambiamento nel modo di vedere (giudicare) questa condizione.

Fino ad un recente passato l'anemia veniva giudicata semplicemente un 'marker di malattia'. Oggi le viene attribuitala dignità di 'mediatore' di morbilità malattia-correlata, deterioramento della qualità della vita, di aumentata mortalità.

Nel già citato editoriale (Anemia in the elderly) l'Autore si chiede: Time for new blood in old vessels?

E la risposta è decisamente si nel senso che l'anemia, nell'anziano, va trattata: con efficacia e convinzione.

Al Prof. Domenico Russo (e ai suoi Collabo-ratori) i nostri più convinti ringraziamenti: per essersi posti le domande giuste e averci fornito le giuste risposte.

Cosa che possono fare solo gli esperti veri.

Siamo molto onorati di ospitarli.

Stefania Cossi – Vittorio Grassi

13

BIBLIOGRAFIA CONSULTATA

1. Pinto A, De Filippi R, Friggeri F, Corazzelli G, Normanno N – Aging and the Hemopoietic system. Crit Rev

Oncol Hematol 2003; 48 (Suppl): S3-S12.

2. Crosato m, Steinborn W, Anker SD – Anemia in chronic heart failure: frequency, prognosis and treatment.

Heart Fail Monit 2003; 4: 2-6.

3. Ershler WB – Biological interactions of aging and aneia: a focus on cytokines. J Am Geriatr Soc 2003; 51: S18-

S21.

4. Chen J – Senescence and functional failure in hematopoietic stem cells. Exp Hematol 2004; 32: 1025-1032.

5. Berkman L, Keating A – Hematopoiesis in the elderly. Hematology 2004; 9: 159 – 163.

6. Chen J – Senescence of hematopietic stem cells and bone marrow failure. Int J Hematol 2005; 82: 190-195.

7. Horl WH, Ertig Anemia and the Heart. Eur J Clin Invest 2005; 35 (suppl 3) 20-25.

8. Zakai NA, Katz R, Hirsch C, Shlipak MG, Chanes PHM, Newman AB, Cushman M – A prospective study of

anemia status, hemoglobin concentration and mortality in an elderly cohort : the cardiovascular Health Study.

Arch Intern Med 2005; 165: 2214-2220.

9. Ble A, Fink JC, Woodman RC, Klausner MA, Windham G, Guralnick JM, Ferrucci L – Renal function,

erithropoietin and anemia in older persons: the in CHIANTI study. Arch Intern Med 2005; 165: 2222 – 2227.

10. Kosiborod M, Curtis JP, Wang Y, Smith JL, Mosondo FA, Foody JM, Havranek EP, Krumholz HM – Anemia

and outcomes in patients with heart failure: a study from the National Heart Care Project. Arch Intern Med

2005; 165: 2237-2244.

11. Spivak JL - Anemia in the elderly:time for new blood in the old vessels? Arch Intern Med 2005; 165: 2187-

2189.

12. Kamminga LM, Dehaan G – Cellular memory and hematopoietic stem cell aging. Stem Cells 2006; 24: 1143-

1149.

13. Balducci L, Herschler WB, Krautz S – Anemia in the elderly – clinical findings and impact on health. Crit Rev

Oncol Hematol 2006; 58: 156-165.

14. Eisenstaedt R, Pennix BW, Woodman RC – Anemia in the elderly: current understanding and emerging

concepts. Blood Rev 2006; 20: 213-226.

15. Culletton BF, Manns BJ, Zhang J, Tonelli M, Klarenbach S, Hemmelgaru BR – Impact of anemia on

hospedalitalization and mortality on older adults. Blood 2006; 107: 3841-3846.

16. Balducci L – Cancer-related anemia: special considerations in the elderly. Oncology 2007; 21: 81-86.

17. Wu WC, Schifftner TL, Henderson WG, Eaton CB, Poses MR, Uttley G, Sharma SC, Vezeridis M, Khuri SF,

Friedman PD – Preoperative hematocrit levels andpost-operatives outcomes in older patients undergoing non

cardiac surgery. JAMA 2007; 297: 2481-2488.

14

Accettando di scrivere questa monografia il

pensiero iniziale era stato quello di redigere un

articolo scientifico seguendo una metodologia

classica espositiva basata sulla revisione della

letteratura, sull'analisi delle cause di insorgenza

dell'anemia nell'anziano, sulle metodologie

diagnostiche e sulle terapie che oggi possono

essere impiegate per affrontare questa

problematica.

Tuttavia, nel momento stesso in cui ci siamo

trovati, io e i miei collaboratori, ad iniziare la

stesura del manoscritto abbiamo deciso di

affrontare questo tema “L'anemia nel paziente

anziano” provando a rispondere alle domande

che noi ci eravamo posti e che forse altri ci

avrebbero posto in una tavola rotonda.

PERCHÉ PROPORRE UN TEMA COME

“L'ANEMIA NELL'ANZIANO?”

La risposta più ovvia è che gli anziani,

intendendo per questi gli ultrasessantacinquen-

ni, sono tanti, il 25% circa della popolazione

italiana, e che la scienza, pur non salvandoci

dalla malattia, ha allungato la vita sempre di

più. Dal 1950 gli europei hanno guadagnato 11

anni, gli americani 8,6, i giapponesi addirittura

17,6. Significa quindi che in Occidente le donne

vivranno in media sino a 86 anni e gli uomini

toccheranno gli ottantadue. Insomma un sacco

di tempo. Lungi dal sentirsi in colpa per questo

gli anziani non solo vogliono vivere più a lungo

ma vogliono anche vivere bene o comunque

meglio.

Cicerone nel suo De Senectute diceva

“Nessuno è tanto vecchio, che non pensi di

vivere ancora un anno”. Se a ciò aggiungiamo

che nell'attuale società occidentale vi è una

concezione produttivistica della vita umana si

capisce che la vecchiaia non è più deposito di

sapere, ma ritardo, inadeguatezza, ansia per le

novità che non si riescono a controllare, impos-

sibilità di seguire cicli culturali e tecnologici,

quest'ultimi sicuramente più rapidi dei primi.

Limitando le potenzialità fisiche e cogniti-

ve e quindi riducendo la capacità di performan-

ce di una persona, tanto più se anziana, si

capisce perché l'anemia si presenta oggi sempre

più come fattore invalidante. Appare quindi

anacronistica l'idea o la consuetudine a pensare

che un livello di emoglobina più basso del

normale sia sufficiente o possa bastare a chi è

“vecchio”, è andato in pensione o magari è

afflitto da altre patologie.

MA È VERO CHE GLI ANZIANI HANNO

LIVELLI DI EMOGLOBINA MEDIAMENTE

PIÙ BASSI DEI GIOVANI?

La risposta è no.

Si può tranquillamente affermare che il

sistema emopoietico delle persone anziane

sane, non sottoposte quindi a fattori di stress

come la perdita di sangue o la comparsa di

infezioni, assomiglia strettamente a quello dei

giovani.

Sebbene dall'età embrionale a quella adulta

anziana si verifichino cambiamenti dinamici di

localizzazione anatomica delle cellule

emopoietiche, con spostamento soprattutto

verso lo scheletro assiale, il numero dei

progenitori emopoietici non si modifica. (1)

Queste osservazioni riguardo all'integrità dello

stato basale (“steady-state”) dell'emopoiesi

dell'anziano trova conferma nell'osservazione

L’anemia nell’anziano

15

che i valori dei principali parametri

dell'emocromo (ematocrito, emoglobina,

leucociti, piastrine) sono pressocchè

equivalenti a quelli dell'adulto giovane.

L'interpretazione dei dati dell'emocromo

non necessita pertanto di aggiustamenti

correlati all'età. (1)

In ogni caso se le potenzialità basali

dell'emopoiesi vengono conservate durante il

fisiologico processo di invecchiamento, le

capacità di recupero e autorinnovamento delle

cellule staminali dopo uno stress ematologico

vanno incontro ad un graduale declino. (2,3)

Conseguentemente, l'insorgenza di uno stress

emopoietico può smascherare difetti

emopoietici correlati all'età e questi stessi

vengono definiti “latent age-associated

defect”. Questa incapacità di ripristinare (3)

adeguatamente il turn over delle cellule del

sangue si associa ad un incremento

significativo dell'incidenza di anemia negli

anziani, soprattutto in quelli ospedalizzati o che

presentano patologie concomitanti.

COME FUNZIONA L'ERITRONE

PER PRODURRE GLOBULI ROSSI

E SINTETIZZARE L'EMOGLOBINA?

L'unità anatomo-funzionale dell'eritropoiesi

è definita con il termine di “eritrone”: questo

comprende l'intera popolazione cellulare che va

dalle cellule staminali orientate in senso

eritroide fino agli eritrociti circolanti.

L'eritropoiesi avviene nel midollo osseo

Figura 1_ Regolazione dell'eritropoiesi

SCFFlt3-L

IL- 6, 11, 12GM-CSFG-CSF

IL-3- IL-9

EPO

Emoglobinosintesi

BFU-EBFU-E CFU-E

TGF-βIFN-γTNF-α

FP-4MIP-1-

+

16

attraverso il processo di differenziazione della

cellula staminale pluripotente nei progenitori

commissionati eritroidi (BFU-E e CFU-E), dai

quali originano i precursori morfologicamente

riconoscibili (proeritroblasto, eritroblasto

basofilo, policromatofilo, ortocromatico) e

infine i reticolociti e le emazie mature.(4)

La crescita e differenziazione dei progenito-

ri emopoietici dipende dall'azione combinata di

fattori di regolazione positiva (EPO, SCF, G-

CSF, GM-CSF, IL-6, IL11, IL-12, IL-3, IL-9) e

negativa (TNF-á, INF-ã, TGF-â, FP-4, MIP-1)

prodotti principalmente dalle cellule accessorie

mieloidi e dalla componente stromale del

midollo osseo. (Figura 1) (4)

Le BFU-E sono i primi progenitori sensibili

all'azione dell'eritropoietina (EPO), la cui

azione peraltro si esplica soprattutto a livello

delle CFU-E e continua fino allo stadio di

reticolocito. L'EPO è una glicoproteina secreta

a livello renale dalle cellule del tubulo prossi-

male o da cellule endoteliali degli spazi intersti-

ziali peritubulari. Queste cellule sarebbero (5)

dotate di una molecola proteica recante un

gruppo eminico che funziona come sensore

della quantità di ossigeno. L'EPO viene quindi

secreta in rapporto al grado di ipossia tissutale

renale e, legandosi a un recettore presente sulle

cellule eritroidi, determina una risposta che

consiste in un incremento della divisione

cellulare, della sintesi di emoglobina e di altre

proteine di membrana tra cui i recettori della

transferrina.(6,7)

Il fine del processo di maturazione eritroide

è quello di formare una cellula in grado di

mantenere in sospensione concentrazioni

elevate di emoglobina in uno stato funzional-

mente attivo e di adattarsi alle situazioni di

stress meccanico e chimico incontrate nel

microcircolo periferico.

L'emoglobina (Hb), pigmento contenuto nei

globuli rossi che conferisce al sangue il caratte-

ristico colore rosso, è una proteina tetramerica

in grado di legare l'ossigeno e cederlo ai tessuti

Figura 2_Struttura della molecola di emoglobina

17

in condizioni fisiologiche con un meccanismo

che risente della tensione di ossigeno. L'Hb è

costituita da due coppie di catene polipeptidi-

che (globine) uguali fra loro; a ciascuno di

queste catene è attaccato un gruppo chimico,

denominato eme, composto da un anello

tetrapirrolico (protoporfirina IX) e da atomi di

ferro in forma di ioni bivalenti. L'eme è situato

in una sorta di nicchia (tasca dell'eme) che si

viene a formare in ciascuna catena globinica. (4,5)

L'emoglobina è sintetizzata da cellule precurso-

ri dei globuli rossi, in particolare la sintesi delle

catene globiniche avviene all'interno dei

ribosomi, la sintesi dell'eme nei mitocondri.

(Figura 2)

L'emoglobina svolge nell'organismo

funzioni vitali, la più importante delle quali

consiste nel trasporto dell'ossigeno dai polmoni

ai tessuti periferici, dove l'ossigeno viene

trasferito all'interno delle cellule per essere

utilizzato nei processi metabolici (respirazione

cellulare). Di conseguenza ogni condizione che

determini una riduzione della quantità di

emoglobina presente nel sangue (anemia) si

accompagna ad una riduzione della quota di

ossigeno trasportata e quindi disponibile per i

tessuti periferici. In un soggetto adulto vengono

prodotti giornalmente circa 7g di emoglobina, e

altrettanti ne vengono distrutti. L'emoglobina

viene distaccata dai globuli rossi e scissa nei

suoi costituenti fondamentali: globina, eme,

ferro. In particolare la degradazione dell'eme

porta alla formazione di bilirubina, metaboliz-

zata a livello epatico e poi escreta nella bile.(8)

COME INVECCHIA L'ERITROPOIESI?

I meccanismi patogenetici che contribuisco-

no alla riduzione della “riserva emopoietica”

nella persona anziana non sono ancora comple-

tamente noti ma includono: a) il decremento del

pool di cellule staminali, b) la disregolazione di

citochine e fattori di crescita, c) l'inadeguata

produzione di eritropoietina.

I meccanismi patogenetici che contribuisco-

no alla riduzione della “riserva emopoietica”

nella persona anziana non sono ancora comple-

tamente noti ma includono: a) il decremento del

pool di cellule staminali, b) la disregolazione di

citochine e fattori di crescita, c) l'inadeguata

produzione di eritropoietina.

a) Cellule staminali e senescenza.

Le cellule staminali emopoietiche si

caratterizzano per la capacità di bilanciare la

proprietà di autorinnovamento (“self-renewal”)

con quella differenziativa in tutte le linee

cellulari del sangue, per l'intera vita

dell'individuo, dalla fase embrionale a quella

adulta. Numerosi studi hanno focalizzato

l'attenzione sui cambiamenti della cellula

staminale indotti dall ' invecchiamento

dell'individuo, valutandone in particolare gli

effetti sull'abilità di ricostituzione ematologica

dopo una dose letale di irradiazione corporea

totale e sulla potenzialità replicativa e di self-

renewal. I risultati ottenuti da modelli (9,10)

sperimentali murini mostrano come il pool di

cel lule s taminali midollar i aumenta

significativamente con l'invecchiamento (fino a

cinque volte) ma l'efficienza di queste cellule

nei processi di “homing” e attecchimento in

riceventi irradiati è notevolmente ridotta

rispetto al soggetto giovane. L'osservazione che

cellule staminali prelevate da donatori anziani

cessino di svilupparsi in riceventi irradiati

letalmente dopo un basso numero di

generaz ioni conferma l ' esaur imento

progressivo della loro capacità replicativa e di

autorinnovamento durante l'invecchiamento. (11)

Cambiamenti del microambiente midollare,

soprattutto delle cellule stromali e del pattern

citochinico prodotto da esse, sembrano

18

b) Disregolazione citochinica

Con il termine “frailty” (fragilità,

debolezza) viene etichettata una condizione

tipica della persona anziana caratterizzata da

calo ponderale, riduzione della densità ossea,

riduzione della massa corporea, decremento dei

livelli sierici di albumina, aumento dei

mediatori solubili infiammatori e anemia da

lieve a moderata. In particolare la produzione

d i s r e g o l a t a d i a l c u n e c i t o c h i n e

proinfiammatorie, come l'IL-1, l'IL-6, il TNF-

α, durante il processo fisiologico di

invecchiamento contribuisce in modo

determinante allo sviluppo di questo quadro

clinico. Questi fattori solubili normalmente (15)

danno avvio e modulano la risposta

infiammatoria della fase-acuta durante una

infezione, un trauma, uno stress, agendo in

modo integrato; è stato osservato che

l'invecchiamento comporta la progressiva

perdita dei meccanismi di controllo di tali

mediatori e che proprio la loro disregolazione

contribuisce ai cambiamenti fenotipici correlati

all'età. Inoltre elevati livelli di ciascuna di

queste citochine sono documentabili in molte

patologie dell 'anziano come l 'artrite

reumatoide, l'aterosclerosi, il diabete e i

tumori. (Figura 3)(16)

contribuire, insieme ad ogni forma di stress

emopoietico (come l'attecchimento in un

ricevente letalmente irradiato), al processo di

“senescenza replicativa” delle cellule

staminali.(12,13)

Le cellule staminali, in generale, si trovano

in uno stato di quiescenza, permanendo

principalmente nelle fasi G0/G1 del ciclo

cellulare; questo “status” sembrerebbe

garantire una protezione dall'eventuale

esaurimento del pool staminale e preservare tali

cellule da eventi mutageni. Alcuni ricercatori

hanno dimostrato come le cellule staminali

emopoietiche midollari di topi anziani si

trovino al contrario in ciclo cellulare, nelle fasi

S/G2/M, a prescindere da stimoli esterni.

Questo fenomeno, verosimilmente attribuibile

all'alterato network di citochine midollari che

induce una arbi t rar ia s i tuazione di

mobilizzazione, comporta un maggiore turn

over cellulare, un aumento della fragilità del

DNA ed una riduzione dei suoi meccanismi di

riparo con conseguente predisposizione a

sviluppare neoplasie.(14)

I meccanismi biologici implicati nel

processo di invecchiamento delle cellule

staminali emopoietiche costituisce tutt'oggi un

campo molto importante dell'attività di ricerca.

Invecchiamento

Patologie Infiammatorie

Neoplasie

Farmaci (es.FANS)

Corticosteroidi

Ormoni sessuali

CITOCHINE

PROINFIAMMATORIE

(IL-1, IL-6, TNF-α)

Processi catabolici CACHESSIA, SARCOPENIA

Attività osteoclastica OSTEOPOROSI

Inibizione EPO ANEMIA

Stimolazione plasmacellule ? AUMENTO γ-GLOBULINE

Proteine infiammatorie ? MAL.ALZHEIMER Danno endoteliale? ATEROSCLEROSI

Figura 3_ Citochine pro-infiammatorie e “frailty” nell'anziano

19

L'alterata regolazione delle citochine pro-

infiammatorie ha degli importanti effetti

sull'eritropoiesi: inibizione della sintesi di

eritropoietina, rallentamento maturativo delle

CFU-E midollari (“unità formanti colonie

eritrocitarie”) e interferenza con il metabolismo

del ferro. Le principali modificazioni del

pattern citochinico riguardano una riduzione

dei livelli di IL-2 e GM-CSF e soprattutto un

incremento della produzione di IL-6.(15)

L'IL-6 possiede un ruolo centrale nei

meccanismi di regolazione della flogosi e di

altre funzioni metaboliche o ormonali come

l'osteoclastogenesi, la spermatogenesi, la

st imolazione della vascolarizzazione

endometriale durante il ciclo mestruale, la

differenziazione delle cellule neuronali ed è

implicata nella patogenesi di molte malattie

croniche correlate all'età come l'osteoporosi, la

malattia di Alzheimer, l'aterosclerosi e le

neoplasie. In risposta a stimoli infiammatori il

TNF-α e l'IL-1 inducono la produzione di IL-6

che costituisce un elemento cruciale della

risposta infiammatoria, stimolando la

produzione di proteine della fase acuta come la

PCR, il fibrinogeno, i fattori del complemento e

l'α1-antitripsina. Inoltre l'IL-6 ha degli effetti

sulla risposta immunitaria innata ed acquisita in

quanto induce la proliferazione e maturazione

di cellule B attivate, è coinvolta nella

proliferazione di linfociti T timici e periferici,

attiva le cellule natural killer. Sebbene sia

accettato che in condizioni fisiologiche

l'espressione di IL-6 sia un processo finemente

controllato, non sono chiari i meccanismi che

ne stanno alla base; verosimilmente molti sono i

geni e i fattori, anche ormonali (estrogeni,

androgeni, glucocorticoidi), coinvolti in tale

regolazione. Si ipotizza infatti che l'aumentata

produzione di IL-6 con l'invecchiamento possa,

in parte, essere attribuita ad alterazioni

ormonali tipiche della menopausa ed

andropausa.

Nei soggetti giovani sani l'espressione di

IL-6 è molto bassa e pertanto i livelli sierici di

tale citochina sono pressocchè indeterminabili

in condizioni normali mentre aumentano in

seguito ad un processo infiammatorio, trauma,

stress. Numerosi studi hanno inoltre dimostrato

un incremento di IL-6 in soggetti sani dopo la

menopausa o andropausa, sottolineando una

significativa correlazione tra i livelli plasmatici

di tale citochina e il fisiologico processo di

invecchiamento. L'incremento di IL-6,

evidenziabile in una popolazione con età > 70

anni, si associa ad un progressivo declino fisico

e funzionale, a una riduzione dei valori di

emoglobina ed ematocrito, configurando il

quadro tipico della “frailty” dell'anziano.(17)

Alcuni ricercatori ritengono che il deficit

latente dell'emopoiesi, caratterizzato da una

inadeguata produzione di cellule mature del

sangue durante una situazione di maggiore

fabbisogno, possa anche essere correlato ad una

difettiva produzione di fattori di crescita

emopoietici nell'età anziana. Studi ( 1 8 )

clonogenici e di coltura cellulare, eseguiti su

cellule emopoietiche ottenute da animali da

esperimento e da campioni umani di soggetti

anziani, hanno dimostrato una alterata

produzione ed un diminuito rilascio del fattore

di crescita stimolante le colonie granulo-

monocitarie (GM-CSF), ipotizzando che tale

deficit influisca sulla capacità di rigenerazione

emopoietica durante il fisiologico processo di

invecchiamento.(18)

c) Inadeguata produzione eritropoietina.

L'eritropoietina, l'”ormone” glicoproteico

prodotto e secreto dal rene in risposta all'ipossia

tissutale, stimola l'eritropoiesi promuovendo

principalmente la vitalità e differenziazione

delle CFU-E; in risposta all'anemia i soggetti

20

· le patologie metaboliche o vascolari

(es.diabete mellito, ipertensione arteriosa),

tipiche dell'anziano, che accentuano il danno

tubulare renale, riducendo ulteriormente la

produzione di eritropoietina;

· l'incapacità, in assenza di danno renale,

di sostenere una aumentata produzione di

eritropoietina, necessaria a mantenere

concentrazioni adeguate di emoglobina.(20)

QUANDO PARLIAMO DI ANEMIA

NELL'ANZIANO E COME POSSIAMO

VALUTARLA?

Con il termine di anemia si intende una

riduzione della quantità totale di emoglobina

circolante nel sangue periferico e all'interno

degli eritrociti.(4)

F a c e n d o r i f e r i m e n t o a i c r i t e r i

dell'Organizzazione Mondiale della Sanità

(World Health Organization, WHO), si

definisce anemia un livello di emoglobina (Hb)

inferiore a 13 g/dl nell'uomo e inferiore a 12

g/dl nella donna. Questi valori derivano dalla (21)

media dei livelli di Hb determinati nei soggetti

sani e sono supportati da consolidate basi

fisiologiche. I livelli endogeni di eritropoietina

aumentano infatti quando l'Hb scende al di sotto

di 12 g/dl, confermando che l'ossigenazione

tissutale è ottimale al di sopra di questi livelli e

che miglioramenti nella qualità di vita possono

essere raggiunti quando il valore di Hb sale da

11 a 12 g/dl. Il quesito se la definizione WHO di

anemia sia applicabile anche ad una

popolazione geriatrica o sia necessario adottare

nuovi criteri per questa categoria di pazienti è

ancora oggetto di discussione.

Uno studio condotto su una popolazione di

donne sane, di età compresa fra i 70 e gli 80

anni, residenti in case di riposo, ha messo in

evidenza come il livello di Hb di 12 g/dl

costituisca un valore limite subottimale per la

giovani sani incrementano significativamente i

livelli di eritropoietina. Sebbene sia noto che un

deficit della risposta eritropoietinica sia

implicato nella patogenesi dell'anemia,

qualunque ne sia la causa, poco ancora si sa

riguardo i fisiologici cambiamenti dei livelli

sierici di tale fattore di crescita eritrocitario

durante l'invecchiamento, in particolare non è

chiaro se la riduzione della risposta

eritropoietinica sia essa stessa una caratteristica

correlata alla senescenza o si associ alla

presenza di comorbidità nella popolazione

anziana. L'interpretazione dei dati ottenuti da (19)

studi eseguiti sul modello murino e anche

sull'uomo hanno permesso di formulare due

conclusioni:

1) con l'aumentare dell'età, nelle persone

che non sviluppano anemia, la produzione di

elevati livelli di eritropoietina è necessaria per

mantenere una concentrazione normale di

emoglobina . Veros imi lmente ques to

meccanismo è conseguenza di una fisiologica

res is tenza o d iminui ta responsivi tà

all'eritropoietina da parte dei progenitori

e r i t r o i d i , c h e s i s v i l u p p a d u r a n t e

l'invecchiamento;

2) nelle persone che sviluppano anemia

alcuni processi interferiscono con la

produzione e secrezione di eritropoietina

necessaria a mantenere un normale livello di

emoglobina. I principali meccanismi implicati

nell'inadeguata risposta eritropoietinica

all'anemia nella persona anziana sono:

· la disregolazione citochinica che

contribuisce alla ridotta produzione di

eritropoietina e alla sua minore responsività sui

precursori midollari;

· la disfunzione interstiziale renale,

spesso occulta, senza un significativo

cambiamento del filtrato glomerulare;

· il deficit progressivo della funzione

escretoria renale;

21

definizione di anemia nella donna anziana;

l'analisi dei dati ottenuti dall'esecuzione di tests

motori ha infatti evidenziato come le

prestazioni migliori venissero ottenute da

donne con valori di Hb compresi tra 13 e 14

g/dl, suggerendo pertanto l'opportunità di un

innalzamento del cut-off attualmente

utilizzato.(22,23,24)

Nel paziente anziano la presenza di altre

comorbidità, la diminuita percezione dei

sintomi, l'accettazione di una limitazione

funzionale secondaria all'età e l'errata

assunzione generale che l'anemia sia una diretta

e naturale conseguenza dell'invecchiamento,

comportano spesso una trascuratezza nella

valutazione di questa condizione clinica.

Poichè l'anemia è molto comune nella

popolazione anziana e se non diagnosticata può

causare seri problemi clinici per i pazienti e

incrementare i costi della sanità pubblica, uno

screening generale degli individui anziani per

questa patologia dovrebbe essere seriamente

considerato. La valutazione dell'anemia

nell'anziano è simile a quella del giovane e

particolare attenzione deve essere indirizzata

ad alcune condizioni quali la carenza marziale,

che potrebbe rappresentare il primo segnale di

un processo neoplas t ico de l t ra t to

gastroenterico, il deficit di eritropoietina,

correlato ad un quadro di insufficienza renale, il

deficit di vitamina B12, spesso indicatore di

una s i tuaz ione d i ma lnu t r i z ione o

malassorbimento ed infine la mielodisplasia. E'

importante sottolineare come spesso

nell'anziano coesistono diverse forme di

anemia e ciò può rendere la presentazione

clinica-laboratoristica abbastanza inusuale; per

esempio la combinazione di una anemia

sideropenica, tipicamente microcitica, e di una

anemia da carenza di cobalamina, tipicamente

macrocitica, può risultare in un quadro di

anemia normocitica oppure una anemia

secondaria ad una perdita di sangue cronica può

presentarsi in modo molto severo a causa della

coesistenza di un deficit di eritropoietina.

I primi tests di laboratorio da eseguire nella

valutazione di una paziente anziano anemico

devono includere:

· emocromo completo + formula

leucocitaria;

· striscio di sangue periferico;

· conta reticolocitaria.

La conta reticolocitaria è in grado di

discriminare una anemia ipoproliferativa, nella

quale il numero di reticolociti è basso, da una

anemia secondaria ad una emolisi o emorragia,

nelle quali vi è un aumento assoluto dei

reticolociti, espressione del meccanismo di

compenso midollare. Un indice reticolocitario

alto (≥ 2) indica pertanto una perdita acuta di

sangue o una emolisi mentre un indice

reticolocitario basso (< 2) deve far sospettare

una insufficienza midollare, una carenza

marziale o di vitamina B12 e/o folati, una

ridotta stimolazione midollare da inadeguata

produzione di eritropoietina: per differenziare

queste forme è necessario prendere in

considerazione altri indici eritrocitari

dell'emocromo, in particolare il volume

corpuscolare medio (MCV).3 Se l'MCV risulta > 100 µm (>80 fl) ci

troviamo di fronte ad una anemia macrocitica

ed in questo caso è raccomandabile dosare i

livelli di cobalamina e folati (ed eventualmente

di omocisteina e acido metilmalonico) per

escludere una anemia secondaria alla carenza di

tali sostanze. Se i livelli di queste vitamine

dovessero risultare adeguati la presenza di

emazie macrocitiche dovrebbe indirizzare

l'attenzione e le indagini verso la presenza di

una mielodisplasia midollare.

22

3 Se l'MCV è <100 µm (< 80 fl),

configurando il quadro di una anemia

microcitica, è imprescindibile la determinazione

del bilancio marziale che se risultasse in

negativo dovrebbe comportare il proseguimento

di ulteriori indagini per escludere una perdita di

sangue cronica dal tratto gastroenterico. Un

dosaggio di ferritina sierica < 15 ng/mL

rappresenta un indice quasi certo di carenza di

ferro; in ogni caso in molti pazienti con

concomitante infezione, neoplasia o processo

infiammatorio il valore di ferritina può salire

anche a valori superiori a 200 ng/mL, seppur in

presenza di sideropenia.

Una diagnosi di anemia da malattia cronica,

in genere normocitica talora microcitica, si

caratterizza per una discrepanza tra il valore

basso della saturazione della transferrina (<

20%) e il valore alto della ferritina sierica (>

100 ng/mL).

La determinazione dei l ivel l i di

eritropoietina deve essere effettuata in tutti i

casi di patologia renale con clearance della

creatinina < 50 ml/min ma è anche indicata in

tutte le anemie iporigenerative proprio per la

risposta eritropoietinica inadeguata che

frequentemente si osserva nei pazienti anziani.

Infine l'esecuzione dell'aspirato midollare

(e/o biospia ossea) deve essere riservata a tutti i

casi di pancitopenia, di sospetta mieloftisi, di

neoplasia o quando le cause di anemia

rimangono ancora ignote dopo gli studi non

invasivi. La valutazione midollare, quando

eseguita, si deve accompagnare all'indagine

citogenetica per porre eventualmente diagnosi

di mielodisplasia. (Figura 4)(25)

QUAL È L' IMPATTO CLINICO

DELL'ANEMIA NELLA PERSONA ANZIANA?

E' molto difficile separare le dirette conseguenze

cliniche dell'anemia dalle altre comorbidità

frequentemente osservate negli anziani; in ogni

caso, a prescindere dalla causa sottostante,

l'anemia costituisce un fattore di rischio

indipendente di mortalità e di svariate

complicazioni cliniche.

Associazione tra anemia e mortalità'

Alcuni trials clinici hanno evidenziato

come la presenza di anemia nella popolazione

anziana incrementa significativamente il

rischio di mortalità. Un ampio studio (26)

olandese ha valutato e registrato, per un periodo

di 10 anni, i livelli di emoglobina di 755 pazienti

di età = 85 anni, viventi in comunità. L'analisi

dei dati ha mostrato la presenza di anemia

(secondo i criteri WHO) nel 28% degli uomini e

nel 17% delle donne con un aumento

significativo del rischio di mortalità (2,29%

negli uomini e 1,6% nelle donne) nei pazienti

con anemia rispetto alla controparte sana.(27)

Risultati analoghi erano sono stati riportati in

un precedente studio americano, dove emergeva

che la sopravvivenza dei pazienti anziani (= 65

anni) con anemia era significativamente ridotta

rispetto a quella attesa nella popolazione bianca

statunitense, una volta confrontata per fasce di

età e sesso. Nella popolazione anziana (28)

l'anemia oltre ad aumentare il rischio di mortalità

si associa anche ad un incrementato rischio di

complicanze che richiedono l'ospedalizzazione

dei pazienti.(29)

Complicazioni cardiovascolari

In presenza di malattia cardiaca ed in

particolare di coronaropatia l'anemia,

determinando un peggioramento dell'angina,

23

Anemia documentata: Hb < 12 g/dl (uomo); Hb < 13 g/dl (donna)

Anamnesi;esame obiettivo; segni di insufficienza renale o epatica;sanguinamenti dal tratto gastroenterico o genitourinario

Trattare la causa sottostante

Emocromo; conta reticolocitaria; striscio perifericoStriscio periferico diagnostico;

perseguire la causa

Conta reticolocitaria normale o ridotta:inadeguata risposta

Conta reticolocitaria aumentata:adeguata risposta, sospettare una perdita di sangue o emolisi

Indici eritrocitari

MCV > 80 fl MCV < 80 fl

Considerare alcolismo, ipotiroidismoepatopatia

Considerare patologia renale

Dosare i livelli di vitamina B12 e folati

Valutare il bilancio marziale:ferritina,TIBCSaturazione transferrina

VitB12 bassa

Vitamina B12 e folati normali

Folatibassi Sideremia<60µg/dlTIBC<250µg/dl

Saturazione<20%Ferritina>100ng/mL

Sideremia=60µg/dlTIBC 250-400µg/dlSaturazione>20%

Ferritina15-100ng/mL

Sideremia<60µg/dlTIBC >400µg/dl

Saturazione<16%Ferritina< 15ng/mL

Anemia da malattia cronica

Sospettare deficit marzialeValutare B12 e folatise non eseguiti;Se normali trattare il deficit marziale

Considerare aspirato midollarese non risposta alla terapia marziale

Anemia sideropenica

Trattare con solfato ferroso325 mg/die

Dosare acido metilmalonicoe omocisteina

normaleMMAelevato

Omocisteinaelevata

Deficit folatiDeficit B12

Valutare bilancio marzialese non eseguito;se normaleAnemia da causa non nota

Considerarebiopsia ossea

Somministrare Acido folico5 mg/die

Trattare con Vit.B121000-2000

µg/die

Controllare conta reticolocitaria dopo 1-2 settimane di trattamento

Figura_4 Algoritmo per la valutazione dell'anemia nel paziente anziano

24

cardiaca promuovendo la fibrosi, la morte delle

cellule miocardiche, l'ipertrofia ventricolare

sinistra e la dilatazione. In assenza di (31)

disordini cardiaci sottostanti una anemia severa

(Hb < 8 g/dl) può causare una insufficienza

cardiaca congestizia.

In presenza infine di malattia renale cronica

in stadio avanzato l'aumento della gettata

cardiaca, quale meccanismo compensatorio

dell'anemia, conduce ad un graduale ma

progressivo ispessimento della parete

ventricolare; in questi pazienti ogni riduzione di

emoglobina di 1g/dl si associa ad un incremento

del 6% del rischio di ipertrofia ventricolare

sinistra. Una regressione, anche parziale, di (32)

questi cambiamenti morfologici del miocardio

dopo correzione dell'anemia con eritropoietina

è stata dimostrata nei pazienti affetti da malattia

renale cronica.(33)

Se l'anemia ha un ruolo indipendente nella

genesi dell'ipertrofia ventricolare sinistra e

nella conseguente cardiopatia, interventi

precoci mirati alla sua correzione potrebbero

essere importanti nella prevenzione e nel

contribuisce all'aumento dell'incidenza di altre

complicazioni cardiovascolari le quali

rappresentano gli effetti dei meccanismi

emodinamici compensatori innescati dalla

stessa anemia.

Processi di adattamento fisiologico

all'anemia, finalizzati a mantenere una

adeguata distribuzione di ossigeno ai tessuti,

includono non solo cambiamenti emodinamici

(aumento del precarico, vasodilatazione

periferica, effetto inotropo e cronotropo

positivo, ma anche del microcircolo (riduzione

della viscosità ematica, maggiore estrazione di

ossigeno dai tessuti per spostamento della curva

di dissociazione Hb-0 , reclutamento e 2

formazione di nuovi vasi collaterali) e sono

principalmente mediati dall'attivazione dei

sistemi simpatico e renina-angiotensina-

aldosterone. (Figura 5)(30)

L'età, le comorbidità e le patologie cardiache

possono limitare la fisiologica risposta

all'anemia; inoltre l'attivazione dei sistemi

simpatico e renina-angiotensina-aldosterone

esercitano un effetto negativo sulla funzione

Figura_5 Rappresentazione dei meccanismi di compenso cardiovascolare dell'anemia

ANEMIA

Diminuzione eritrociti Diminuzione emoglobina

Diminuzione viscosità

Incremento ritorno venoso

Diminuzione resistenze periferiche

Diminuzione distribuzione di ossigeno

Aumentata attività simpatica

Incremento frequenza cardiaca Incremento tono venoso

25

trattamento di malattie cardiovascolari e renali

croniche.

Complicazioni neurologiche

Cefalea, perdita di concentrazione,

depressione rappresentano i sintomi neurologici

più comunemente riscontrabili negli anziani con

anemia. Nonostante la limitatezza dei dati

riguardo gli effetti specifici neurologici

dell'anemia, alcuni studi condotti in pazienti

nefropatici hanno mostrato come la presenza di

anemia contribuisca al deficit delle funzioni

cognitive e che i pazienti affetti da insufficienza

renale cronica spesso presentano confusione

mentale, difficoltà di concentrazione, riduzione

dei riflessi, perdita della memoria. L'anemia (34)

può danneggiare le funzioni cerebrali o in modo

diretto (riducendo la distribuzione di ossigeno al

tessuto cerebrale con alterazione di importanti

processi metabolici), o in modo indiretto

(aumentando il flusso ematico cerebrale con

conseguente aumentato trasporto di tossine

uremiche al cervello). Una anemia acuta (35)

isovolemica comporta un subdolo rallentamento

della capacità di elaborazione mentale e della

memoria; inoltre riduce il livello di energia totale

dell'individuo.(36)

L'anemia sembra costituire inoltre un

fattore di rischio per l'insorgenza della malattia

d i A l z h e i m e r e d i a l t r e m a l a t t i e

neurodegenerative, che colpiscono una larga

fascia della popolazione anziana, costituendo

un serio problema di salute pubblica. Lo studio

greco di Argyriadou sottolinea la ( 3 7 )

correlazione tra anemia, in particolare da

carenza di cobalamina, e deficit cognitivo;

molti però sono i quesiti riguardo i meccanismi

di insorgenza della demenza e se una terapia

suppletiva con la vitamina possa evitare o

almeno rallentare la sua comparsa.(38)

Effetti sul benessere fisico e sulla qualità di

vita: la”fatigue”

E' ampiamente documentato in letteratura

che, indipendentemente dalla causa, una

anemia non trattata si associa ad astenia,

declino funzionale, aumentato rischio di

cadute, incremento della “fatigue” e

conseguente riduzione della qualità di vita. (39)

Una serie di studi hanno recentemente

analizzato il rapporto tra anemia e declino

funzionale. Chaves et al., in un gruppo di donne

anziane arruolate nel Women's Health and

Aging Studies I e II (WHAS I,II), hanno

studiato la relazione tra concentrazione di

emoglobina, difficoltà motorie e funzione

fisica. Nelle pazienti arruolate oltre a valutare (40)

la capacità di svolgere alcune attività fisiche

quali percorrere un quarto di miglio o salire 10

gradini, sono state effettuate prove di

equilibrio, prove di velocità di marcia, prove di

abilità nell'alzarsi dalla sedia. I risultati hanno

mostrato una significativa relazione tra Hb e

performance fisica anche nei soggetti in cui la

concentrazione di emoglobina era entro il range

di normalità definito dall'OMS (12-16 g/dl di

Hb); in base proprio ai dati ottenuti è stata

sollevata la questione riguardo il livello di Hb di

12 g/dl che potrebbe essere un valore cutt-off

subottimale per definire l'anemia nelle donne

anziane, almeno nell'ottica della funzionalità

fisica. In un altro studio prospettico di coorte

durato 4 anni condotto su una popolazione di

1146 anziani di 71 anni ed oltre (sia uomini che

donne) facenti parte dell 'Established

Populations for Epidemiologic Study of the

elderly (EPESE), Pennix et al. hanno studiato la

possibilità che l'anemia potesse essere un

fattore di rischio di declino funzionale e

disabilità. Nei soggetti arruolati sono state (41)

indagate la capacità nelle attività della vita

quotidiana, l'equilibrio, le prove di velocità di

26

marcia, le prove di abilità nell'alzarsi dalla

sedia, le prove di forza muscolare. I pazienti

con anemia hanno mostrato, al termine dei 4

anni dello studio, un declino funzionale

significativamente superiore ai pazienti non

anemici, avendo ottenuto dei punteggi

costantemente più bassi alle prove funzionali ed

una forza muscolare significativamente

ridotta. (41)

Le donne anemiche (Hb < 12 g/dl) hanno

mostrato i punteggi funzionali peggiori, seguite

dalle donne con anemia borderline (Hb tra 12-

13 g/dl). Entrambi i sottogruppi hanno mostrato

un significativo declino funzionale rispetto a

quello delle donne con emoglobina compresa

tra 13 e 15 g/dl e un quadro simile si è osservato

per gli uomini.

In uno studio più recente sempre Pennix e i

suoi collaboratori hanno esaminato la possibile

associazione tra anemia, disabilità, performance

fisica, forza muscolare ed esistenza di uno stato

flogistico latente. Sono stati studiati 1156 (42)

soggetti anziani ultrasessantacinquenni arruolati

nello studio in Chianti condotto in Italia, nella

regione Toscana; la disabilità è stata indagata

tramite la valutazione della capacità nelle attività

della vita quotidiana, la performance fisica

tramite test del cammino per 4 m, prove di

equilibrio e la prova dell'alzarsi dalla sedia; la

forza muscolare è stata valutata tramite test al

dinamometro di estensione del ginocchio e di

chiusura della mano, sono stati inoltre dosati i

livelli sierici di IL-6, TNF-α, PCR.

L'elaborazione dei dati ottenuti ha confermato

ancora una volta che i soggetti anemici

presentavano un grado di disabilità

significativamente superiore ai non anemici, con

peggiore performance fisica e ridotta forza

muscolare; inoltre i livelli dei markers di

infiammazione studiati sono risultati

strettamente correlati al rischio di disabilità e le

persone con anemia avevano livelli di IL-6,

TNF-α, PCR significativamente più elevati dei

controlli. E' probabile quindi che la “fatigue” e la

ridotta ossigenazione muscolare, correlate

all'anemia, possano indebolire la forza

muscolare, compromettendo in tal modo la

performance fisica del paziente.

La presenza di anemia è stata inoltre

associata significativamente al rischio di

cadute; quest'ultime rappresentano la maggiore

causa di mortalità e morbilità nella popolazione

anziana. La debolezza, la ridotta forza

muscolare, l'instabilità nei movimenti, la

vertigine, sono tutti fattori che rendono più

suscettibili alle cadute le persone anziane

anemiche.(43)

Con il termine di “fatigue” viene definito

uno stato di stanchezza, tensione nervosa,

debolezza, associato ad una sensazione di

esaurimento. La “fatigue”, espressione di un

meccanismo di risposta allo stress fisico o

psicologico, costituisce pertanto una reazione

difensiva contro l'avvio di attività che

potrebbero esaurire le riserve funzionali

dell'individuo. Anche la “fatigue” si correla

strettamente con l'anemia, di cui può

rappresentare un sintomo di esordio. In pazienti

neoplastici con età superiore ai 60 anni è stata

evidenziata una correlazione negativa tra livelli

di emoglobina e severità della fatigue; in questo

contesto il 66% dei pazienti con Hb < 12 g/dl e il

34% di quelli con Hb = 12 g/dl hanno lamentato

una interferenza con le normali attività

quotidiane.(44)

L'anemia nel paziente anziano neoplastico

I tumori rappresentano le malattie più

comuni nella popolazione generale e la loro

prevalenza incrementa con l'aumentare dell'età.

Oltre il 50% di tutti i nuovi casi di neoplasia

sono diagnosticati in soggetti con età = 65 anni e

circa il 60% di tutte le morti per tumore si

27

verifica in questa fascia della popolazione.

L'anemia rappresenta un problema frequente

nella popolazione anziana neoplastica,

costituendo un importante fattore prognostico

di sopravvivenza per molti tipi di tumore. Molti

studi clinici retrospettivi hanno evidenziato

come l'anemia non solo rappresenti un fattore

prognostico negativo ma, in determinate

situazioni, un parametro predittivo negativo di

risposta al trattamento, sia nei tumori solidi che

ematologici. I dati di laboratorio mostrano (45)

che l'ipossia cellulare, secondaria all'anemia, si

associa ad una maggiore instabilità genetica

delle cellule cancerose, ad una aumentata

resistenza alla radio-chemioterapia, ad un

incremento del potenziale metastatico, a una

ridotta apoptosi; in modelli animali l'aumento

dei livelli di emoglobina nelle cellule tumorali

ipossiche incrementa la sensibilità cellulare

agli agenti chemioterapici. Dati preclinici e (46)

clinici suggeriscono pertanto che il

mantenimento o il ripristino di normali livelli di

emoglobina nei pazienti neoplastici possa

influenzare l'outcome clinico, la risposta al

trattamento e la sopravvivenza.(47)

La qualità di vita rappresenta l'obiettivo

principale del trattamento nei pazienti anziani

con cancro, soprattutto in quelli sottoposti a

terapie palliative e pertanto è prioritario

comprendere quali siano i fattori che la

influenzano; il livello di emoglobina e quindi la

correzione dell'anemia correlano positivamente

con la qualità di vita in questa categoria di

pazienti.(48)

COS'È CHE INFLUENZA LA PREVALENZA

DELL'ANEMIA NEL SOGGETTO ANZIANO?

I fattori che influenzano la prevalenza

dell'anemia nella popolazione anziana,

determinandone l'estrema eterogeneità, sono i

seguenti: l'età, il sesso, il gruppo etnico, lo stato di

salute e le condizioni di vita. I dati epidemiologici

americani elaborati dal “Third National Health

and Nutrition Examination Survey (NHANES

III)” sono stati ottenuti grazie alla (49)

partecipazione con interviste, visite cliniche,

analisi di laboratorio, di circa 4000 persone

anziane residenti presso la propria abitazione. In

questa popolazione la prevalenza di anemia viene

stimata al 10%, con un raddoppiamento di questa

percentuale per ogni decade dopo i 65 anni di età,

evidenziando come circa il 25% degli ottuagenari

sono anemici.

Mentre negli adulti giovani l'anemia è più

comune nelle donne (fenomeno principalmente

dovuto alla maggiore prevalenza di anemie da

carenza marziale nelle donne in età fertile) negli

adulti anziani è più frequentemente

riscontrabile negli uomini. Considerando la

fascia di età dai 75 agli 84 anni la prevalenza

dell'anemia è di circa il 15,7 % negli uomini e

del 10,3 % nelle donne. (Figura 6)(50,51)

Il NHANES III ha inoltre evidenziato una

differenza significativa della prevalenza

dell'anemia nella popolazione anziana, fra i

diversi gruppi etnici (es: 27,8% nei neri non

ispanici rispetto al 9% nei bianchi non ispanici).

6

1,5

4,4

7,8

15,7

26,1

8,7

12,2

6,8

8,5

10,3

20,1

0

5

10

15

20

25

30

0-16 17-49 50-64 65-74 75-84 > 85

Età (anni)

%a

ne

mia

(cri

teri

WH

O)

maschi

femmine

Figura 6_ Prevalenza dell'anemia nella popolazione anziana residente presso la propria abitazione, stratificata per età e sesso

28

(Figura 7)

Questi dati fanno emergere una importante

questione riguardo l'adeguatezza della

definizione WHO di anemia e la sua appropriata

applicabilità per tutte le razze. Per esempio alcuni

autori hanno proposto di fissare per la

popolazione nera dei valori-limite di Hb di 1 o 2

g/dl al di sotto dei livelli utilizzati per la

popolazione bianca, sottolineando proprio le

differenze biologiche tra i due gruppi razziali.(52)

La conferma che la prevalenza dell'anemia

sia influenzata dallo stato di salute e dalle

condizioni di vita della persona anziana si

evince dall'osservazione che il suo riscontro è

particolarmente frequente negli anziani

ospedalizzati o residenti in case di cura o istituti

geriatrici. I risultati ottenuti da una recente

analisi effettuata su un campione di 900 anziani

di età mediana di 82 anni, ricoverati in case di

cura, hanno evidenziato un tasso di anemia pari

al 48%, valore significativamente più alto

rispetto a quello determinabile in una

popolazione della stessa età residente presso la

propria abitazione. (Tabelle 1 e 2)(53)

9,2

27,5

11,5

29,4

11,8

8,7

28,6

9,8

7,8

10,29

27,8

10,4

14,8

10,6

0

5

10

15

20

25

30

35

non ispanici bianchi non ispanici neri messicani altro popolazione totale >65 anni

%p

ers

on

eco

na

nem

ia

maschi

femmine

totale

Figura 7_ Prevalenza anemia in una popolazione > 65 anni,

stratificata per gruppo etnico e sesso

•

PAZIENTI OSPEDALIZZATI

•

RESIDENTI IN CASE DI CURE O ISTITUTI GERIATRICI

•

PAZIENTI ESTERNI IN ACCESSO A VISITE PRIVATE

• RESIDENTI A CASA

++

A

N

E

M

I

A

+/-

Tabella 1_ Prevalenza dell' anemia nelle varie sottopopolazioni di soggetti anziani

29

QUALI SONO LE PRINCIPALI CAUSE

DI ANEMIA NELL'ANZIANO?

Le cause dell'anemia nelle persone anziane,

riportate in un recente studio del NHANES III,

possono essere raggruppate in tre grandi

gruppi: 1)anemia da carenza nutrizionale; 2)

anemia da infiammazione cronica; 3) anemia da

causa ignota. (Tabella 3)

La determinazione eziologica dell'anemia

nella popolazione anziana può risultare

difficoltosa, con necessità di approfondimenti

diagnostici (es. aspirato midollare), per la

presenza di comorbidità richiedenti spesso

l'assunzione di svariati farmaci. In ogni caso, e

più spesso che nei giovani, l'anemia

dell 'anziano è spesso multifattoriale;

malnutrizione, sanguinamenti con conseguente

PREVALENZA ANEMIA (%)

VARIABILI

UOMINI

DONNE

•

Valore albumina

< 3,5 g/dl

> 3,5 g/dl

61,5

13,9

48,8

11,2

•

Valore creatinina

> 1,5 mg/dl

< 1,5 mg/dl

27,3

12

29,9

11

•

Razza

nera

bianca

36,4

14,3

30,3

11,6

•

Istituzionalizzazione

si

no

26,4

14,5

19,8

12

•

Precedenti ospedalizzazioni

si

no

21

13,5

19,4

11,1

Tabella 2_ Variabili che influenzano la prevalenza dell'anemia nella popolazione anziana

EZIOLOGIA

% ANEMIA

1.CARENZA NUTRIZIONALE: 34%

• Folati e/o B12 14%

• Ferro con o senza folati/B12 20%

2.MALATTIA CRONICA 32%

• Malattia cronica renale 8%

• Malattia cronica 20%

• Malattia cronica renale + malattia cronica 4%

3.IDIOPATICA (da causa ignota) 34%

• Sindrome mielodisplastica 9%

30

Tabella 4_Deficit di cobalamina nella popolazione anziana: definizione

oppure

• Livelli di cobalamina sierica < 150 pmol/l

- e livelli di omocisteina sierica > 13 µmol/L - o livelli di acido metilmalonico > 0,4 µmol/L (in assenza di insufficienza renale o deficit di vitamina B6 e folati)

ivelli di cobalamina sierica < 150 pmol/L in due separati rilievi• L

spesso non viene riconosciuto o indagato per le manifestazioni cliniche piuttosto sfumate di presentazione. La potenziale serietà delle complicanze legate alla sua riduzione (in pa r t i co la re que l l e neuro log iche ed ematologiche) rende però imprescindibile il dosaggio di questo fattore nella persona anziana. Studi epidemiologici hanno mostrato una prevalenza del deficit di cobalamina pari al 12% nella popolazione anziana residente in comunità mentre questa percentuale si alza fino al 30-40% nei pazienti anziani ospedalizzati o con comorbidità associate.

DefinizioneIl deficit di cobalamina si stabilisce in base alla

determinazione dei valori sierici di cobalamina e di due suoi metaboliti, l'omocisteina e l'acido metilmalonico. Livelli elevati di omocisteina (iperomocisteinemia) possono anche essere causati da un deficit di folati e vitamina B6 e quindi prima di porre diagnosi di anemia da carenza di vitamina B12 è necessario dosare questi due fattori. I valori cutoff dei livelli di cobalamina sierica sono stati ottenuti confrontando pazienti con complicanze note con pazienti senza complicazioni, nelle varie fasce di età. La definizione attualmente più utilizzata di deficit di cobalamina per i soggetti anziani è riportata nella Tabella 4.(56,57)

· Cobalamina: metabolismo e funzione

Il metabolismo della cobalamina è

complesso e richiede molti passaggi ognuno dei

quali, se alterato, può condurre ad una situazione

di carenza di tale vitamina (Figura 8).

L'organismo umano non è in grado di

deficit marziale, patologie croniche, infezioni,

neoplasie, possono coesistere rendendo in tal

modo più difficile il percorso diagnostico.(54

1. ANEMIA DA CARENZA

NUTRIZIONALE

La valutazione dello stato nutrizionale del

paziente riveste un ruolo importante nella

definizione della causa di anemia dell'anziano e

troppo spesso il riconoscimento di una

situazione di malnutrizione viene sottostimato.

Lo stato nutrizionale di una persona viene

definito sulla base della determinazione di

alcuni parametri laboratoristici quali: albumina

sierica, transferrina, ferritina, percentuale

saturazione della transferrina, colesterolo,

colinesterasi, vitamina B12, acido folico, zinco,

conta assoluta dei linfociti.

In situazioni di comorbidità alcuni di questi

tests di laboratorio possono essere interpretati

non adeguatamente, come ad esempio il valore

della ferritina sierica in caso si concomitante

patologia infiammatoria. La malnutrizione, più

spesso presente negli anziani ospedalizzati, può

riflettere una situazione di solitudine,

depressione, inadeguata dentizione, perdita

dell'appettito e può essere secondaria a malattie

sistemiche o deficit cognitivi. Una maggiore

attenzione allo stato nutrizionale del paziente

ed eventualmente agli interventi da applicare

per migliorarlo, dovrebbe essere rivolta già dal

primo approccio all'anziano anemico.(55)

DEFICIT DI VITAMINA B12

Il deficit di vitamina B12 o cobalamina si verifica frequentemente nei soggetti anziani ma

31

1) La cobalamina (Cbl) introdotta con il cibo animale entra nello stomaco legata a proteine (P) specifiche. 2) La pepsina e l'acido cloridrico dello stomaco distaccano la proteina P e rilasciano la cobalamina libera. La maggior parte della cobalamina libera si lega alla proteina R che è rilasciata dalle cellule parietali dello stomaco e dalle ghiandole salivari. Il fattore intrinseco (FI) è anch'esso secreto nello stomaco ma il suo legame con la cobalamina è debole in presenza del fattore salivare e gastrico R. 3) Nel duodeno gli enzimi pancreatici degradano la proteina R favorendo il rilascio della cobalamina. 4) La cobalamina lega il FI ed il complesso Cbl-FI prosegue lungo il tenue fino all'ileo distale dove, sui microvilli della mucosa ileale, sono localizzati i recettori del FI. 5) Il legame con il recettore comporta l'endocitosi del complesso con rilascio endocellulare della cobalamina e riciclaggio del recettore. 6) La cobalamina si lega quindi a proteine di trasporto specifiche note come transcobalamina I, II e III (TCI, TCII, TCIII). La TCII, sebbene sia la meno rappresentata tra le transcobalamine (10%), è la più importante perché è in grado di trasportare la cobalamina in tutte le cellule dell'organismo. 6) La cobalamina attraverso il sistema portale entra in circolo e trasportata in tutte le cellue. 7) All'interno di ogni cellule il complesso Cbl-TCII viene endocitato e la Cbl viene liberata e convertita nelle due forme coenzimatiche, metilcobalamina e adenosilcobalamina.

Figura_8 Fasi del metabolismo cobalamina

BOCCA R ghiandole salivari

Cbl

(1)

P

ESOFAGO

Cbl-P

STOMACO IF

P Cbl

R (2)

DUODENO Cbl-R

pancreas

(3)

R CbL IF

ILEO

CbL-IF recettore FI

( microvilli mucosa)

(4)(5)

SISTEMA PORTALE

Cbl-TCI, Cbl-TCII, Cbl-TCIII (6)

INTERNO CELLULE

adenosilcobalamina Cbl metilcobalamina

Membrana plasmatica

Cbl III

Recettore TCII

TCII

Cobalamina

Cbl III

lisosoma

Cbl III

Degradazione TC II

TCII TCII

Cbl IICbl I

Cbl I

Cbl II

Cbl III

reduttasiMitocondrio

reduttasi

Metilmalonil CoA Succinil CoAAdoCbl

reduttasi

Metionina

Omocisteina

H4PteGlu

MeCbl

5-CH3H4PteGlu

Citoplasma

Metionina Sintetasi

La Cobalamina (Cbl), legata alla proteina di trasporto transcobalamina II (TCII), entra nella cellula attraverso un meccanismo di endocitosi mediato dal recettore della transcobalamina II. Gli enzimi lisosomiali degradano la TCII, liberando in tal modo la cobalamina. La Cobalamina III (Cbl III) rappresenta la forma più ossidata di cobalamina, e la cobalamina II (Cbl II) e la cobalamina I (Cbl I) costituiscono le forme ridotte. Nel mitocondrio la cobalamina è convertita in Adenosilcobalamina (AdoCbl), un enzima coinvolto nella conversione del metilmalonil-CoA (MM-CoA) in succinil-CoA. Nel citoplasma la cobalamina funziona come un coenzima nelle reazioni catalizzate dalla metionina sintetasi. (PteGlu=acido folico, MeCbl=metilcobalamina.

Figura 9.A_ Uptake cellulare della cobalamina e sua processazione

32

Figura 9. B_ Vie enzimatiche intracellulari che richiedono la cobalamina

Acido folico

Tetraidrofolato

5-Metil-tetraidrofolato

5,10 -Metilentetraidrofolato

NADPH + H+

NADP +

COBALAMINA I

Membrana plasmatica

Metionina

Omocisteina

Cistationina

Cisteina

Vitamina B6

· Cause di deficit di vitamina B 12

Nella popolazione anziana il deficit di

cobalamina è principalmente causato dal

malassorbimento della vitamina legata al cibo

(“food-cobalamin malabsorption”) e

dall'anemia perniciosa; i deficit alimentari

(dieta vegetariana), il malassorbimento

intestinale e le deficienze congenite di enzimi

coinvolti nel metabolismo della vitamina sono

sicuramente più rari (Figura 10).(59)

“Food-cobalamin malabsorption”(FCM)

La sindrome da malassorbimento del

complesso cibo-cobalamina (“food-cobalamin

20%

5%

70%

4% 1%

Anemia perniciosa

Deficit alimentare

"Food-cobalaminmalabsorption"

Malassorbimentointestinale

Deficienze congeniteenzimatiche

malabsorption”), descritta per la prima volta nel

1995, è caratterizzata dall'incapacità di

rilasciare la cobalamina legata alle proteine

animali del cibo (proteina P) o alle proteine di

trasporto intestinali (proteina R), soprattutto in

presenza di ipocloridria, con assorbimento

inalterato della cobalamina libera. Come molti

studi hanno mostrato, questa sindrome viene

definita sulla base di un documentato deficit di

cobalamina in presenza di un sufficiente

introito della vitamina con il cibo, di un test di

Schilling negativo (quest'ultimo, poco

utilizzato nella pratica clinica, viene

usualmente modificato nella sua applicazione)

e di fattori clinici predisponenti. (Tabella 5).

33

Figura_10 Cause di carenza di cobalamina nella popolazione anziana

CRITERI PER LA DEFINIZIONE FCM

• Cobalamina sierica < 150 pmol/L • Test Shilling standard negativo (usando cianocobalamina libera marcata con

cobalto -58) o Test di Shilling modificato alterato (usando cobalamina rad ioattiva legata alle proteine del cibo, es.uova, pesce)

• Non deficit alimentare (introito con la dieta > 2µg al giorno) • Non presenza di anticorpi anti-fattore intrinseco

CONDIZIONI CLINICHE ASSOCIATE

1. Patologie gastriche: gastrite atrofica, gastrite croni ca Helicobacter Pylori positiva, gastrectomia parziale, bypass gastrico (negli obesi)

2. Insufficienza pancreatica esocrina 3. Iperproliferazione batterica, gastrica o intestinale, causata da: acloridria, infezione

HIV, sprue tropicale 4. Utilizzo prolungato di far maci: antiacidi (inibitori di pompa protonica o

antagonisti dei recettori H2) o biguanidi 5. Alcolismo 6. Idiopatica (correlata all’età)

Tabella_5 Criteri di definizione della “food-cobalamin malabsorption”

La fisiopatologia della FCM determina una

deplezione molto lenta di cobalamina rispetto

ad altri stati morbosi dove vi è una distruzione

del fattore intrinseco; questo verosimilmente

giustifica le manifestazioni cliniche ed

ematologiche più lievi rispetto all'anemia

perniciosa.(59,60)

Anemia perniciosa

L'anemia perniciosa è una malatt ia

autoimmune caratterizzata dalla distruzione

della mucosa gastrica (soprattutto a livello del

fondo) mediata da un processo citotossico

cellulo-mediato. Le secrezioni gastriche sono

meno acide, anche in presenza di valori di

gastrina aumentati, e contengono ridotti livelli

di fattore intrinseco. Nel plasma e nelle

secrezioni gastriche è possibile identificare la

presenza di due tipi di autoanticorpi: quelli anti-

FI (specificità del 98% ma sensibilità del 50%)

e quelli anti-cellule parietali della mucosa

gastrica (sensibilità alta, > 90% ma specificità <

50%). Una moderata ipergastrinemia, dovuta

all'iperplasia delle cellule antrali G secondarie

all'ipocloridria, è spesso associata all'anemia

perniciosa.(61)

Deficit alimentare

La carenza alimentare di cobalamina è molto

rara negl i individui sani dei paesi

industrializzati, compresa la popolazione

anziana (prevalenza < 5%). Può riscontrarsi in

pazienti con una dieta rigidamente vegetariana

o in pazienti malnutriti, ospedalizzati o

ricoverati in istituti geriatrici. In ogni caso,

anche se presente, il deficit alimentare di

cobalamina non diventa sintomatico fino al

completo esaurimento delle riserve epatiche.(62)

Malassorbimento

La gastrectomia totale o la resezione chirurgica

della porzione terminale dell'ileo potrebbero

cos t i tu i re de l le cause f requent i d i

malassorbimento di cobalamina nella persona

anziana ma sono diventate più rare (< 5%)

principalmente per il decremento della

frequenza degli interventi chirurgici. La

gastrectomia totale comporta l'eliminazione

dell'unica sorgente di fattore intrinseco e

dell'acidità gastrica.

Altre cause di malassorbimento di cobalamina

includono patologie intestinali che comportano

un danno a livello della mucosa della porzione

la depressione, anche se non ne è chiara la

correlazione. Spesso negli anziani il deficit di

B12 può manifestrasi solo con complicazioni

neurologiche, in assenza di anemia, che possono

rimanere indeterminabili per molti anni

diventando irreversibili (e peggiorare con il

supplemento di acido folico!!!).(58)

· Processo diagnostico

Il processo diagnostico rivolto alla determinazione del deficit di vitamina B12 si avvale essenzialmente di approcci non invasivi; solo occasionalmente, in presenza di valori di cobalamina sierica equivoci e dopo aver eseguito il dosaggio dell'omocisteina sierica e dell'acido metilmalonico, l'esecuzione dell'aspirato midollare risulta importante per formulare la diagnosi corretta. In tutte le persone con età superiore a 65 anni che sono malnutrite, o ricoverate in ospedale o in insituti di cura o che presentino delle manifestazioni neurologiche od ematologiche tipiche da carenza di B12, è imprescindibile la misurazione del livello sierico di cobalamina.(Figura 11).(58)

terminale del tenue, sede elettiva di

assorbimento della vitamina B12, come la

malattia di Chron, la tubercolosi, alcuni

linfomi, l'amiloidosi, la malattia di Whipple, la

sclerodermia, la celiachia.(63)

- Manifestazioni cliniche

Le manifestazioni cliniche principali correlate al

deficit di vitamina B12 sono elencate nella

Tabella 6. Esse variano da forme lievi e comuni,

come la macrocitosi e la neuropatia sensoriale, a

forme più severe che includono l'anemia

emolitica e la degenerazione assonale. Le

manifestazioni cliniche tipiche sono la glossite

di Hunter, che causa una atrofia delle papille

linguali, e la sindrome neuroanemica.

Quest'ultima si caratterizza per la presenza di

anemia megaloblastica e progressiva sclerosi del

midollo spinale, che può causare deficit sensitivi

e motori piramidali. Le conseguenze

neurologiche da deficit di cobalamina sembrano

essere più frequenti nei pazienti che già

presentano malattie neurologiche come la

demenza, la malattia di Alzheimer, il Parkinson,

SISTEMA

MANIFESTAZIONI

FREQUENZA

ematologiche Macrocitosi;ipersegmentazione neutrofili; indice reticolocitario basso; magaloblastosi midollare

frequenti

Isolata trombocitopenia eneutropenia; pancitopenia

rara

Anemia emolitica; microangiopatia molto rara

neuropsichiatriche

Sclerosi combinata midollo spinale classica

Polineurapatia (in particolare sensitiva); atassia; fenomeno

Babinski’s

frequente

Sindrome cerebellare rara Alterazioni cognitive, depressione,

Parkinson

in corso di studio

digestive Glossite Hunter; ittero; incremento bilirubina (da eritropoiesi inefficace)

classica

Ulcere muco-cutanee ricorrenti

rara

34

Tabella_6 Manifestazioni cliniche principali da deficit di cobalamina

35

Deficit cobalamina: screening• tutti i pazienti anziani malnutriti• tutti i pazienti ricoverati in ospedale o case di cura• tutti i pazienti con manifestazioni neurologiche od emetologichetipiche da carenza di B12

Non altre indagini

NOSI

Confermare la diagnosi di deficit cobalamina:Dosaggio sierico cobalamina(± omocisteina)

Cobalamina< 150pmol/L Cobalamina > 150pmol/L

Non altre indaginiPresente un deficit alimentare?

NOSI

Trattamento E ’presente malassorbimento?

NO

Anemia perniciosa?

Determinazione anticorpi anti -FI

NOSI

Shilling test

Confermare diagnosi di“food-cobalamin malabsorption ”:Test Shilling modificato

pos

neg

Trattamento

TrattamentoSorveglianza endoscopica

Possibili cause di malassorbimento:Patologia porzione terminale intestino tenue(malattia di Chron, Linfoma, Tubercolosi, Sclerodermia,Amiloidosi, Celiachia, malattia Whipple)Gastrectomia o resezione intestinaleFarmaciPancreatitecronica o pancreatectomia

SI

Trattamento

Figura_11 Algoritmo diagnostico per determinare il deficit di cobalamina

36

Via di somministrazione

Trattamento iniziale Mantenimento

Parenterale*

1000 µg/die per 1 settimana poi 1000 µg/settimana per 1 mese

1000 µg/mes e fino alla correzione della causa del deficit; per tutta la vita in caso di anemia perniciosa

Orale ̂

1000 µg/die per 1 mese 125-500 µg/die in caso di deficit alimentare o food-cobalamin

malabsorption; 1000 µg/die in caso di anemia

perniciosa

Tabella 7_ Approcci terapeutici al deficit di cobalamina

· Approccio terapeutico

Il trattamento classico del deficit di cobalamina è la somministrazione parenterale (usualmente attraverso l'iniezione intramuscolare della vitamina nella forma di cianocobalamina) o orale.(Tabella 7) Di solito la crisi reticolocitaria inizia dopo cinque giorni dall'inizio del trattamento con un picco alla settima giornata.(58,64)

DEFICIT DI FOLATI

La forma metabolicamente attiva dell'acido folico è rappresentata dall'acido tetraidrofolico che interviene in molteplici reazioni di trasferimento di unità monocarboniose, partecipando pertanto alla sintesi delle basi puriniche. L'uomo non è in grado di sintetizzare i folati e dipende quindi dall'apporto alimentare. Cibi ricchi di folati sono tutti i vegetali, il fegato, la carne; occorre tuttavia notare che la vitamina non legata a proteine presenti nei vegetali viene distrutta dalla cottura. Il fabbisogno giornaliero si aggira intorno ai 100 mg mentre le riserve corporee normalmente ammontano a 5-10 mg e vengono consumate in caso di mancato assorbimento in pochi mesi. L'assorbimento avviene prevalentemente a livello del digiuno e dell'ileo prossimale dove i folati poliglutammati contenuti nei cibi vengono scissi nelle nelle forme di monoglutammato.

Nella popolazione anziana il deficit di acido folico si realizza principalmente in seguito a

*a prescindere dalla causa del deficit di cobalamina^ nei casi di: carenza alimentare, food-cobalamin malabsorption, anemia perniciosa

carenze nutrizionali, malassorbimento e riduzione delle scorte epatiche (legata all'alcolismo e alla conseguente epatopatia cronica). Spesso la carenza di folati si associa al deficit di altre vitamine emoattive come la vitamina B12, la riboflavina e la piridossina. Il quadro clinico ed ematologico è quello di un'anemia megaloblastica, in genere meno spiccata rispetto all'anemia perniciosa. Sono presenti le turbe legate ai fenomeni di disepitelizzazione del cavo orale, mentre mancano le alterazioni neurologiche a meno che non sia associato un deficit di B12.

Alcuni studi hanno messo in correlazione i bassi livelli di acido folico, e il conseguente incremento dell'omocisteina plasmatica, con un declino progressivo delle funzioni cognitive nella persona anziana. Sappiamo che il ruolo (65)

dei folati nel metabolismo dell'omocisteina risulta essere fondamentale; l'acido folico è richiesto per la conversione biochimica dell'omocisteina in metionina (Figura 9B) e l'aumento della concentrazione plasmatica di omocisteina è il primo segnale di carenza di folati. E'stato ipotizzato che proprio l'iperomocisteinemia, secondaria al deficit di acido folico, possa determinare nelle persone anziane delle alterazioni cerebrali con aumentato rischio di sviluppare turbe della sfera cognitiva, demenza e malattia di Alzheimer; altri tesi sostengono che il deficit di folati potrebbe indurre un danno cerebrale indipendentemente dai livelli di omocisteina

37

plasmatica, attraverso meccanismi che interferirebbero con la sintesi di importanti neurotrasmettitori come la dopamina, la serotonina, la noradrenalina. Ques'ultima ipotesi giustificherebbe l'associazione tra bassi livelli di acido folico e depressione, evidenziata da alcuni autori soprattutto nelle donne. La (66)

combinazione deficit di folati e deficit cognitivo è strettamente legata all'ambiente familiare e sociale in cui vive il paziente anziano.

Se l'invecchiamento costituisce di per sé un fattore di rischio per lo sviluppo di una carenza di folati, la malnutrizione e la demenza rappresentano due processi paralleli che si aggravano l'uno con l'altro: gli anziani dementi perdono progressivamente l'attenzione sui propri bisogni primari, come l'alimentazione, e lo stato nutrizionale inadeguato contribuisce al p e g g i o r a m e n t o d e l l a d e m e n z a . L a somministrazione orale di acido folinico (5 mg/die per os fino a 10-15 mg/die in caso di malassorbimento) ed eventualmente l'integrazione della dieta con cibi ricchi di tale sostanza dovrebbero essere attentamente (67)

considerati nei soggetti anziani, soprattutto in quelli inseriti in un contesto socio-economico scadente.

DEFICIT MARZIALE

L'anemia da carenza marziale rappresenta la seconda causa più comune di anemia nella popolazione anziana dopo quella da malattia cronica. Usualmente si verifica in seguito ad una perdita cronica di sangue dal tratto gastroenterico secondaria alla presenza di angiodisplasia, ulcera gastro-duodenale, tumore del colon, diverticoli o all'assunzione prolungata di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). In alcuni casi l'inadeguato apporto di ferro con la dieta (in soggetti rigorosamente vegetariani o in casi di malnutrizione) o il malassorbimento possono

contribuire all'insorgenza dell'anemia. Il deficit isolato di assorbimento del ferro è estremamente raro; pazienti gastroresecati o con estese resezioni digiunoileali possono sviluppare uno stato carenziale come conseguenza della riduzione della superficie intestinale utile all'assorbimento del metallo. Stati di ipocloridria possono ridurre la capacità di assorbimento del ferro presente nei cibi come altre condizioni, quali ptosi e ipotonia gastrica, che alterano il chimismo gastrico.

La causa di gran lunga più frequente di carenza marziale nell'anziano è rappresentata comunque dalle perdite croniche che devono essere attentamente indagate. La diagnosi di anemia sideropenica dell'anziano deve pertanto comportare una valutazione completa del tratto gastroenterico come possibile fonte di sanguinamento. Nel 20-40% dei pazienti la perdita si localizza a livello del tratto superiore ed è secondaria alla presenza di ulcera peptica, gastrite, ernia iatale, esofagite o carcinoma gastrico. Il sanguinamento dal colon si verifica nel 15-30% dei casi e frequentemente è causato da neoplasie del colon, polipi o angiodisplasia. La fonte del sanguinamento può rimanere sconosciuta nel 10-40% dei casi. (53,68)

La diagnosi si fonda sulle caratteristiche cliniche corredate di alcune ricerche fondamentali di laboratorio che rivestono una notevole importanza nell'esatta determinazione dello stato delle riserve di ferro dell'organismo e del grado di alterazione dell'emopoiesi che ne consegue. Il dosaggio della sideremia, della transferrinemia, della capacità totale legante il ferro (TIBC), della ferritinemia, il calcolo della saturazione percentuale della transferrina, unitamente all'analisi dell'emocromo e dei principali indici eritrocitari, consentono di riconoscere diverse fasi sequenziali nello sviluppo dello stato di sideropenia che termina nel quadro conclamato di anemia da carenza marziale.(Tabella 8)

38

La determinazione del livello di ferritina sierica (Tabella 9) è il parametro più efficace per formulare la diagnosi di anemia sideropenica. Il valore di ferritina sierica < 12 ng/ml è considerato diagnostico per carenza marziale certa; un valore > 100 ng/ml ci permette usualmente di escludere un deficit di ferro; valori compresi tra 13 e 99 ng/ml rappresenta un range di incerto significato in termini di riserve marziali.(54)

Recentemente il dosaggio del recettore sierico della transferrina (sTfr) è stato proposto come sens ib i l e e a l t e rna t ivo fa t to re per l'inquadramento del bilancio marziale nell'anziano. Il sTfr è iperespresso sulla

FERRITINA SIERICA (µg/L)

SENSIBILITA’ (%)

SPECIFICITA’ (%)

< 200 94 71 < 45 85 92 < 12 59 99

Tabella_9 Sensibilità e specificità del valore di ferritina sierica nella determinazione dell'anemia ferro carenziale

membrana cellulare dei proeritroblasti quando la quantità di ferro che raggiunge la superficie delle cellule è diminuita (stato di carenza marziale) e successivamente, dopo aver subito un processo di proteolisi, viene rilasciato e liberato in circolo.

L'ammontare di sTfr è inversamente proporzionale a l le r i serve d i fer ro dell'organismo, pertanto elevati livelli (range normale: 2,6-9,9 mg/L) sono predittivi di carenza marziale. Il dosaggio di sTfr sierico sembra rivestire un ruolo importante per la diagnosi differenziale tra anemia sideropenica e anemia da malattia cronica, proprio perché non si modif ica in presenza di uno s ta to infiammatorio.(Tabella 10)

Tabella_10 Test di laboratorio per la diagnosi differenziale tra anemia sideropenica e anemia da malattia cronica (ACD)

TESTS LABORATORIO

ANEMIA DA MALATTIA CRONICA

(ACD)

ANEMIA SIDEROPENICA

ACD +

SIDEROPENIA • Sideremia • Capacità totale legante ferro

(TIBC) normale o

• % saturaz.transferrina normale o • ferritina normale o • recettori solubili transferrina normali

diminuita; aumentata

NORMALE (soggetto maschile)

CARENZA MARZIALE

ANEMIA SIDEROPENICA

• Hb (g/dl) 15 normale 10 • Hct (%) 40 normale 30 • Eritrociti (milioni/µl) 4,5 normale 4,2 • Morfologia eritrociti normale normale microcitosi • MCV (fl) 90 80-90 70 • Sideremia (mg/dl)

80-150 ridotta < 40 • Transferrina totale (µg/dl)

250-350

aumentata

400

• Saturaz.transferrian (%)

20-50

ridotta

< 10%

•

Ferritinemia (ng/ml)

30-200

12-30

< 12

•

Ferro nei depositi

+

-

-

Tabella_8 Esempio delle principali caratteristiche ematologiche e biochimiche dello stato ferro-carenziale dell'organismo.

<

39

In particolare il livello sierico dei recettori

della transferrina espresso come rapporto tra

sTfr e log.della ferritina sierica (noto come

indice sTfr) costituisce il parametro più

predittivo nella determinazione delle riserve di

ferro dell'organismo, spesso consentendo di

eliminare l'esecuzione dell'aspirato midollare,

manovra invasiva soprattutto per un soggetto

anziano. La maggiore limitazione al dosaggio

del sTfr è l'attuale non routinaria e standardizzata

sua applicazione in tutti i laboratori. (69,70)

Una diagnosi corretta di anemia sideropenica

deve comunque sempre tener conto dell'origine

della carenza marziale.Vanno sempre ricercati e

possibilmente corretti i disordini alimentari e

fondamentale risulta la ricerca del sangue

occulto nelle feci che va ripetuta nell'arco di

diversi giorni in quanto il sanguinamento può

risultare intermittente. In caso di positività si

dovrà procedere accertando la fonte del

sanguinamento attraverso indagini strumentali

(endoscopia). Nella popolazione anziana la (71,72)

d iagnos i d i f f e r enz i a l e v i ene pos t a

principalmente con l'anemia delle malattie

croniche e l'anemia da nefropatia.(Tabella 11)

Oltre ai comuni sintomi dell'anemia i pazienti possono presentare dei segni clinici tipici della carenza marziale quali perdita e fragilità dei capelli , fragili tà, assottigliamento e desquamazione delle unghie (coilonichia), atrofia delle papille, lingua liscia e arrossata, stomatite angolare, disfagia, sindrome di Plummer Winson (caratterizzata dalla triade

glossite, disfagia, anemia sideropenica).

Una volta identificata e trattata la causa dell'anemia sideropenica, può essere iniziata una terapia marziale reintegrativa che in prima linea viene somministrata per via orale. Un incremento di 1 g/dl di emoglobina può verificarsi due o tre settimane dopo l'inizio della terapia (crisi reticolocitaria in 5-7^ giornata); in ogni caso è necessario un periodo di tempo di almeno 4 mesi dopo la normalizzazione dei livelli di emoglobina per ripristinare i depositi di ferro dell'organismo. I prodotti più efficaci sono i sali ferrosi semplici, al dosaggio di 100-200 mg/die (con un assorbimento medio pari al 10%). Esistono differenti preparazioni di ferro formulazione orale: il ferro solfato a un dosaggio di 300 mg contiene 60 mg di ferro elementare mentre 325 mg di ferro gluconato contengono 36 mg di ferro elementare.(Tabella 12) L'assorbimento del ferro elementare a livello intestinale è influenzato dalla dieta e precisamente è favorito da un ambiente acido; i cibi ricchi di tannati (es.the) o fitati (es.cereali) o i farmaci che innalzano il pH gastrico ne riducono pertanto l'assorbimento e dovrebbero essere evitati. Le indicazioni per la somministrazione endovenosa del ferro includono: sanguinamenti persistenti di entità tale da non poter essere compensati con la terapia orale, malassorbimento intestinale, intolleranza alla terapia orale. Le trasfusioni di sangue vanno riservate ai pazienti con una anemia severa o sintomatica.(73)

TEST

DEFICIT DI FERRO FLOGOSI NEFROPATIA

Anemia Lieve/grave Lieve Lieve/grave MCV (fl) 70-90 80-90 90 Morfologia Microcitica Normocitica Normocitica Sideremia (µg/dl) < 30 < 50 Normale TIBC (µg/dl) > 360 < 300 Normale % saturazione transferrina < 10 10-20 Normale Ferritina (ng/ml)

< 12

30-600

115-150

Depositi ferro

0

2-4+

1-4+

Tabella_11 Diagnosi differenziale anemie ipoproliferative

40

PREPARAZIONE DOSAGGIO DISPONIBILE CONTENUTO DI Fe++

Formulazione orale/cps

• Ferroso fumarato 300 mg 99 mg

• Ferroso gluconato 300 mg 35 mg

• Ferroso solfato 300 -325 mg 60 - 65 mg

• Ferroso solfato a rilascio prolungato 160 mg 65 mg

• Complesso ferro-polisaccaride 150 mg 150 mg

Formulazione orale/sospensione 1. Ferroso fumarato 60 mg/ml 20 mg/ml 2. Ferroso solfato 75 mg/ml -30 mg/ml 15 mg/ml -6 mg/ml

Formulazione intravenosa/intramuscolo • Ferro destrano -- 50 mg/ml • Ferro sucrosio -- 20 mg/ml

Koda-kimble MA, Young LY, Kradjan WA. Guglielmo BJ. Applied Therapeutics: the clinical use of drug. New York: Lippencott Williams & Wilkins, 2001. Canadian Pharmacists Association. Compendium of Pharmaceuticals and Specialties.

Ottawa,ON: Canadian Pharmacists Association,

2003.

Tabella_12 Preparazioni farmaceutiche di ferro comunemente utilizzate in terapia

2. ANEMIA DA MALATTIA CRONICA

L ' a n e m i a d a m a l a t t i a c r o n i c a (ACD,”anemia of chronic disease”), talvolta definita come anemia da disordine cronico o anemia da infiammazione, rappresenta la causa più comune di anemia nella popolazione anziana. Si associa a tutta una serie di condizioni cliniche quali: infezioni acute, infezioni croniche (es . tubercolos i ) , d isordini infiammatori cronici (es.artrite reumatoide, osteoartrite) e neoplasie. La severità dell'anemia correla con la gravità della patologia sottostante ma generalmente è lieve, con un livello di emoglobina che raramente scende al di sotto di 10 g/dl. Di solito l'anemia è normocromica, normocitica, con una bassa conta reticolocitaria tipica di una anemia ipoproliferativa. Un importante aspetto dell'ACD è l'incapacità del paziente di mobilizzare e utilizzare il ferro adeguatamente; i pazienti infatti presentano una bassa sideremia, un valore basso o normale di TIBC, un valore normale o alto di ferritina e basse o normali concentrazioni di sTfr (Tabella 10). L'esatto meccanismo patogenetico non è ancora noto, ma due gruppi di anemie da malattia cronica possono essere distinti: l'ACD “rheumatoid arthritis type”, che normalmente è causata da una diretta inibizione della

maturazione nelle fasi avanzate dell'eritropoiesi ed è sensibile alla terapia con eritropoietina esogena, e l'ACD “cancer type” che usualmente coinvolge i precursori eritroidi più primitivi, risultando meno responsiva a dosi standard di eritropoietina (ma sensibile a dosi più elevate) . (51,74)

Il fatto che gli anziani siano maggiormente suscettibili a sviluppare una anemia secondaria ad una malattia cronica è verosimilmente anche da correlarsi alla loro ridotta riserva emopoietica. Sappiamo che l'invecchiamento c o m p o r t a u n a i n a d e g u a t a r i s p o s t a all'eritropoietina e un aumentato rilascio di citochine pro-infiammatorie come l'IL-1, IL-6 (75)

e il TNF-α che contribuiscono a inibire la risposta eritropoietinica (prf.4).

Un fattore di recente identificazione, i cui livelli sierici aumentano nei soggetti affetti da ACD, con un ruolo emergente nella regolazione del metabolismo del ferro e mediatore dell'infiammazione, è l'epcidina ; tale proteina, (76)

prodotta dal fegato in seguito alla stimolazione dell'IL-6, sarebbe responsabile sia della ridotta mobilizzazione del ferro dal sistema reticolo-endoteliale sia del suo ridotto assorbimento a livello intestinale.(Tabella 13)

41

Si ipotizza che sia proprio l'epcidina l'agente responsabile dell'iposideremia di questi pazienti che spesso necessitano di una integrazione marziale per rendere più efficace la terapia con eritropoietina. Dobbiamo inoltre sottolineare come un peggioramento della funzione renale, con decremento del filtrato glomerulare, tipico della senescenza, contribuisca a rendere la produzione di eritropoietina deficitaria. Se l'anemia rende gli anziani più suscettibili alle malattie è anche vero che quest'ultime peggiorano ulteriormente l'anemia; pertanto

correggere l'anemia significa rompere questo circolo vizioso, che si autosostiene, al fine di prevenire o ritardare le manifestazioni cliniche correlate all'invecchiamento. (Figura 8)

La terapia con eritropoietina esogena, nelle sue varie formulazioni, è in grado di superare in modo parziale o completo l'inibizione citochinica sull'eritropoiesi e pertanto è stata approvata per il trattamento sia dell'anemia rheumatoid arthritis type sia dell'anemia cancer type.(Tabella 14)(77

Meccanismi Conseguenze cliniche misurabili

1) eritropoiesi inefficace lieve

2) risposta eritroide inadeguata

a. aumento TNF-α, IL-1, interferone b. risposta eritropoietinica subottimale

conta reticolocitaria < 2%; livelli elevati citokine

livelli eritropoietina poco aumentati 3) mobilizzazione del ferro anormale (ruolo epcidina) a. ritenzione ferro nei macrofagi, aumentata sintesi ferritina b. diminuita disponibilità del ferro per trasporto c. decremento transferrina

aumento ferritina; aumento depositi midollari Fe diminuita sideremia diminuita TIBC

Tabella_13 Meccanismi patogenetici dell'anemia da malattia cronica e conseguenze cliniche

Malattia

Citochine

Anemia

Aumentata suscettibilitàalla malattia

Dipendenza funzionaleDeclino fisico

Figura_8 Modello teorico di correlazione tra anemia e manifestazioni cliniche legate all'invecchiamento

42

2.1 ANEMIA DA MALATTIA RENALE

CRONICA

Le malattie renali croniche (CKD, “chronic

kidney disease”), in drammatico incremento in

questi ultimi anni parallelamente all'aumento

della durata media della vita nella popolazione

generale, rappresentano una importante causa

di anemia negli anziani. Il progressivo

peggioramento della funzione renale ha

principalmente un impatto sulla produzione di

eritropoietina (EPO) a livello renale. I risultati

dello studio inChianti correlano infatti (78)

significativamente l'invecchiamento con la

riduzione della funzionalità renale, la riduzione

della produzione di EPO e lo sviluppo di

anemia. Nella pratica clinica quotidiana il

riconoscimento di malattie renali spesso è

tardivo anche perché non sempre a un valore di

creatinina sierica normale corrisponde una

funzionalità renale indenne. La misurazione del

filtrato glomerulare (GFR) rappresenta il

parametro laboratoristico principale per la

valutazione della funzionalità renale: una

chiara correlazione lineare esiste tra tra bassi

livelli di GFR e alta prevalenza di anemia.(78)

Molti pazienti con CKD presentano una

manifesta o occulta patologia cardiaca;

similmente il 30-40% dei pazienti con

insufficienza cardiaca congestizia (CHF,

“congestive heart failure”) sono affetti anche da

una malattia renale. L'ipertrofia del ventricolo

sinistro (LVH, “left-ventricular hypertrophy”),

indice di iniziale scompenso cardiaco, è

prevalente nei pazienti con malattia renale a

qualsiasi stadio. In un'analisi multicentrica

condotta da Levin e i suoi collaboratori , è (79)

emerso come la prevalenza di LVH in pazienti

con CKD correli proprio con il decremento

della funzione renale; anche nei pazienti con

clearance della creatinina moderatamente

ridotta, compresa tra 50-75 mL/min, la

prevalenza di LVH era del 30% mentre in quelli

che iniziavano la dialisi saliva circa al 70%.

(Figura 9).

Anemia da malattia cronica

associata a deficit marziale reale

Trattamento patologia sottostante SI SI Trasfusioni

(se anemia severa e/o sintomatica) SI SI

Terapia marziale NO SI Eritropoietina SI SI, nei pazienti che non rispondono

alla terapia marziale

Tabella_14 Terapia dell'anemia da disordine cronico

0

10

20

30

40

50

60

70

80

50-75 25-50 < 25 inizio dialisi

clearance creatinina (ml/min)

pre

vale

nza

(%)

pazi

en

tico

nLV

H

Figura_9 Correlazione tra ipertrofia ventricolare sinistra e insufficienza renale

Anemia da malattia cronica

43

Molti pazienti con CHF e CKD sono anche

anemici; si instaura pertanto un circolo vizioso in

cui l'anemia aggrava ulteriormente la

cardiopatia, e l'insufficienza renale e cardiaca

peggiorano a loro volta l'anemia. Silverberg e i

suoi collaboratori hanno descritto l'importanza

di correggere l'anemia nel trattamento dei

pazienti con CHF e CKD, definendo la triade

clinica “anemia, insufficienza renale cronica,

insuffienza cardiaca” come sindrome da

“anemia cardio-renale.” In questa sindrome le (80)

tre condizioni interagiscono in un circuito che si

automantiene, diventando progressivamente più

severo.

I meccanismi che determinano la comparsa

dell'anemia nel paziente con insufficienza

cardiaca congestizia includono:

· Ridotta produzione di EPO causata

dalla CKD

· Proteinuria con conseguente perdita di

EPO e transferrina nelle urine

· Fa rmac i ACE- in ib i to r i che ( 8 1 )

interferiscono con la produzione di

EPO renale e con la sua attività di

stimolazione midollare;

· Attività citochinica aumentata

· Emodiluizione

I pazienti con CKD condividono con la

popolazione generale diversi fattori di rischio

per lo sviluppo di una malattia cardiaca: età,

ipertensione, diabete, fumo, ipercolesterolemia.

Attualmente tra i fattori di rischio non

tradizionali viene considerata anche l'anemia.

Poiché l'anemia da malattia renale cronica è

causata principalmente da una inadeguata

produzione di EPO, la somministrazione di

eritropoietina ricombinante esogena (alfa, beta)

e la darbopoietina sono indicate nel trattamento

di questo tipo di anemia.(82)

3. ANEMIA IDIOPATICA: le Mielodisplasie

Circa in un terzo dei pazienti anziani la causa

dell'anemia risulta essere ignota (Tabella 3).

Molte teorie hanno cercato di spiegare l'elevata

incidenza nella popolazione anziana della

“unexplained anemia” (UA); alcune hanno

focalizzato l'attenzione sulla riduzione delle

cellule staminali midollari con l'invecchiamento,

sulla diminuita produzione e sensibilità ai fattori

di crescita emopoietici (inclusa l'EPO), sulle

alterazioni del microambiente midollare, altre

riconducono l'UA a una malattia renale cronica

non riconosciuta, a una mielodisplasia non

diagnosticata o ad una patologia infiammatoria

cronica all'esordio. In questi pazienti il bilancio

marziale risulta essere nella norma mentre è

presente una inadeguata risposta all'EPO

endogena, simile a quella che si osserva nelle

ACD. E' possibile che la senescenza comporti un

incremento dei livelli di citochine pro-

infiammatorie, in particolare l'IL-6, e che queste

determinino una minore risposta dei precursori

emopoietici ai fattori di crescita, inclusa l'EPO.

(prf 4). Molti studi hanno messo in correlazione i

livelli di emoglobina con quelli di eritropoietina,

confrontandoli tra la popolazione giovane e

quella anziana; a prescindere dalla non

omogeneità di tutti i dati ottenuti, è risultato

unanime il consenso sull'esistenza di una

“anemia da invecchiamento”, entità nosografia

ben distinta dall'anemia da malattia cronica.(51,83)

Nell'ambito delle anemie classificate come “da

causa ignota” trovano una collocazione precisa

e definita le sindromi mielodisplastiche la cui

insorgenza “predilige” proprio la popolazione

anziana.

Le sindromi mielodisplastiche (SMD) sono

malattie clonali della cellula staminale e

colpiscono maggiormente i soggetti anziani (età

mediana alla diagnosi 60-75 anni). Si tratta di

malattie ematologiche che hanno una variabile

44

tendenza ad evolvere verso una leucemia acuta

secondaria, il cui carattere principale è data dalla

mielopoiesi inefficace, ovvero un disordine

maturativo-differenziativo del midollo osseo

che, nonostante una cellularità midollare

normale o aumentata è incapace di produrre

globuli rossi e/o globuli bianchi e/o piastrine in

modo quantitativamente e qualitativamente

normale, con conseguente citopenia periferica

uni o multilineare.

L'incidenza varia da 2,1 a 12,6 casi per

100000 abitanti per anno ma, oltre i 70 anni,

l'incidenza si avvicina a 50 casi per 100000/anno

ed appare in aumento in rapporto al generale

invecchiamento della popolazione e ad

un'aumentata attenzione diagnostica.

La patogenesi delle mielodisplasie avviene

probabilmente attraverso un processo multistep

in cui si combinano alterazioni del

microambiente midollare (modificazione della

risposta infiammatoria pro-apoptotica mediata

da citochine; ridotta efficienza dei meccanismi

immunologici di controllo) con alterazioni

genetiche (anomalie citogenetiche e molecolari)

ed epigenetiche (ipermetilazione di geni

regolatori il ciclo cellulare con conseguente

soppressione trascrizionale e “silenziamento”

genico).(Figura 11)

Il decorso clinico delle SMD è molto eterogeneo; può verificarsi a distanza variabile di tempo (mesi o anni) un progressivo peggioramento della citopenia periferica, con incremento del rischio infettivo ed emorragico, e nel 30-40% dei pazienti vi è una evoluzione verso una forma secondaria di Leucemia Acuta, usualmente resistente alla chemioterapia convenzionale.(84)

Una diagnosi precisa (Tabella 15) e soprattutto l'identificazione di fattori prognostici all'esordio è in grado di predire il decorso naturale della malattia ed è determinante nella definizione della strategia terapeutica. L' “International Prognostic Scoring System” (IPSS) proposto nel 1997 è il sistema di (85)

staging prognostico più utilizzato ed esso si basa essenzialmente su tre parametri: la percentuale di

DISORDINIDISORDINICELLULA CELLULA

STAMINALESTAMINALE

ApoptosiApoptosi

DisfunzioneDisfunzionesistema sistema immuneimmune

ModificazioniModificazioniEpigeneticheEpigenetiche

FattoriFattoriangiogeneticiangiogenetici

stromalistromali

MutazioniMutazioniDNA DNA

TossicitTossicitààambientaleambientaledirettadiretta

CELLULA STAMINALECELLULA STAMINALE

MICROAMBIENTE MIDOLLAREMICROAMBIENTE MIDOLLARE

Figura_11 Fisiopatologia delle Sindromi Mielodisplastiche

45

blasti midollari, il grado di citopenia periferica e le alterazioni del cariotipo. In base al punteggio raggiunto si distinguono quattro categorie di rischio:

1. Low (score = 0)

2. Intermediate-1 (score 0.5-1)

3. Intermediate-2 (score 1.5-2)

4. High (score = 2.5)

La sopravvivenza mediana dei quattro gruppi è rispettivamente di 5.7, 3.5, 1.2 e 0.4 anni.

L' IPSS può essere applicato con successo nella definizione di rischio clinico di tutti i pazienti di nuova diagnosi costituendo il cardine delle linee guida per il trattamento delle SMD.

Per le categorie ad alto rischio (IPSS: Intermediate-2 e High) generalmente si utilizzano terapie “intensive” simili a quelle utilizzate nelle leucemie acute e, nei pazienti eleggibili, può essere impiegato il trapianto allogenico di cellule staminali. I pazienti delle categorie a basso rischio (IPSS: Low e Intermediate-1), in mancanza di una terapia specifica di consolidata efficacia, vengono seguiti con terapie di supporto (trasfusioni di

emazie concentrate e piastrine, fattori di crescita granulocitari, eritropoietina) che, pur migliorando in parte la qualità di vita, sono gravate spesso da disagi per il paziente (frequente ospedalizzazione o necessità di a s s i s t e n z a m e d i c o - i n f e r m i e r i s t i c a domiciliare, carico di farmaci da assumere, limitazione autonomia personale) e/o da complicanze di danno d'organo legate al sovraccarico marziale ma soprattutto non sono in grado di modificare il decorso naturale della malattia. A tutt'oggi per questa popolazione di pazienti l'unica alternativa alla terapia di supporto è data dalla possibilità di sperimentare nuovi farmaci nell'intento di migliorare la citopenia, ridurre il fabbisogno trasfusionale e rallentare l'evoluzione a leucemia acuta. In questi ultimi anni, grazie ai progressi nella diagnostica e nella conoscenza della biologia delle SMD, “nuovi” farmaci con diversi bersagli molecolari, sono entrati in scena nella pratica clinica, in fase più o meno avanzata di sperimentazione, con gradi di efficacia e tollerabilità diversificati.(86)

ESAMI ANOMALIE

• Emocromo Citopenia (uni o trilineare) • Striscio sangue periferico Displasia uni o trilineare

• Aspirato midollare Frequentemente ipercellulare, con displasia dell’emopoiesi uni o trilineare

• Biopsia ossea Valutazione ALIP (“abnormal localization of immature precursors”)

• Cariotipo

40-70% dei pazienti presenta anomalie citogenetiche al momento diagnosi

• Immunofenotipo

Da eseguire quando morfologia e citogetica risultano non informative

• (Indagini Molecolari)

Attualmente non praticate routinariamente

Prospettiva per il futuro

Tabella_15 Parametri diagnostici delle Sindromi Mielodisplastiche

46

L'ANEMIA DELL'ANZIANO E LA SPESA

SANITARIA

La continua crescita della popolazione anziana comporta un inevitabile incremento della prevalenza del l ' anemia e del le sue complicazioni.

Il declino funzionale, la fragilità, l'immobilità, nonché le p rob lemat iche p iù se r ie cardiovascolari e neurologiche, oltre a compromettere l'indipendenza e la qualità di vita degli anziani hanno importanti risvolti socio-economici ed effetti incisivi sulla spesa pubblica sanitaria. Le spese conseguenti all'anemia possono essere distinte in dirette, indirette e intangibili. Le prime includono i costi di farmaci e servizi per la patologia e le sue complicanze, compresi i tempi di degenza in ospedale o in altre strutture sanitarie o di riabilitazione; le seconde comprendono le spese di trasporto per raggiungere la sede della struttura medicalizzata e i giorni di lavoro persi dai pazienti e loro accompagnatori; infine le spese intangibili sono quelle legate alla riduzione delle attività della vita quotidiana, al minor tempo da trascorrere in famiglia, alla ridotta capacità di contribuire alle necessità familiari. Un potenziale modello di associazione tra anemia e morbidità nel soggetto anziano è quello rappresentato nella figura 13; l'anemia può innescare un circolo vizioso di eventi che non solo influiscono negativamente sulla distribuzione di ossigeno ai tessuti, ma anche danneggiano le funzioni, sia fisiche che mentali, di molti sistemi. L'anemia causa una ridotta tolleranza all'esercizio fisico con conseguente relativa immobilità, perdita di massa muscolare, aumentato rischio di cadute, diminuita capacità cardiovascolare, che ulteriormente contribuiscono a peggiorare la tolleranza all'esercizio fisico. Si crea pertanto una spirale di sintomi caratterizzati da fragilità,

depressione, dipendenza che richiedono una assistenza ai pazienti sempre più continuativa e quindi costosa. Soprattutto le cadute rappresentano una delle cause principali di morbidità delle persone anziane, con implicazioni considerevoli sulla spesa sanitaria pubblica per la necessità di tempi di ricovero prolungati.(87)

…MA ALLORA L'ANZIANO ANEMICO VA

INDAGATO E CURATO?

Assolutamente si!

Abbiamo sottolineato come l'anemia sia un problema comune negli anziani e si associ ad aumentata morbilità e mortalità; considerando la continua crescita della popolazione con età = 65 anni è giustificato aspettarsi anche un incremento della prevalenza dell'anemia e delle sue complicazioni cliniche. Abbiamo evidenziato come l'invecchiamento di per sé non causa l'anemia che pertanto deve essere attentamente indagata perché potrebbe rappresentare il segno di una patologia sottostante, anche severa. Non dobbiamo però dimenticare che la senescenza può predisporre gli individui a sviluppare anemia in determinate condizioni di “stress” a causa di una ridotta riserva emopoietica, di un diminuito assorbimento di nutrienti essenziali (cobalamina), di un deficit della funzione renale con conseguente diminuzione della secrezione di eritropoietina. Inoltre la popolazione anziana presenta elevate concentrazioni di citochine infiammatorie che contribuiscono all'inibizione dell'eritropoiesi e della risposta ai fattori di crescita. Dagli studi che abbiamo citato emerge che l'anemia, indipendentemente dalla sua causa, è associata a maggiore disabilità, dipendenza funzionale, peggiore performance fisica, ridotta forza muscolare, capacità cognitiva e deficit

47

cardiovascolari. Pertanto è estremamente importante che il medico e/o il geriatra ponga g rande a t t enz ione a l l a d i agnos t i ca differenziale ed al trattamento delle anemie, soprattutto per la potenziale reversibilità della condizione anemica e dalla possibilità di

ottenere, dopo la sua correzione, un miglioramento della capacità funzionale e de l l a qua l i t à d i v i t a de l sogge t to anziano….”che non è tanto vecchio da non pensare di vivere ancora un anno”….e probabilmente molti di più!

BIBLIOGRAFIA

1. Lipschitz CA, Udupa KB, Milton KY. Et al. Effect of age on hematopoiesis in man. Blood 1984; 63:502-509.

2. Boggs DR, Patrene K. Hematopoiesis and aging. III. Anemia and blunted erythropoietic response to

hemorrhage in aged mice. Am J Hematol 1985; 19:327-338.

3. Rothstein G. Disordered hematopoiesis and myelodysplasia in the elderly. Journal of the American Geriatrics

Society 2003; 51(suppl):S22-S26.

4. Tura S. et al. Lezioni di Ematologia. Società Editrice Esculapio 2003.nd5. Castoldi M, del Senno L.: Erythrocytes. In I.M. Roitt, P.J. Delves (Eds): Encyclopedia of immunology, 2 Ed.,

Academic Press, London, 1998, pp. 833-841.

6. Cazzola M, Beguin Y. New tools for clinical evaluation of erytroid function in man. Br.J.Haematol. 1992;

80:278.

7. Casadevall N. Physiology of erythropoietin and its therapeutic use. Ann Pharm Fr. 1996; 54(4):151-156.th8. Lee GR et al. Wintrobe's Clinical Haematology, 10 edn Lippincott Williams & Wilkins, 1998.

9. Harrison DE, Astle CM, Lerner C. Ultimate erythropoietic repopulating abilities of fetal, young adult and old

adult cells compared using repeated irradiation. J Exp Med 1984; 160:759-771.

10. Ogden DA, Micklem HS. The rate of serially transplanted bone marrow cell populations from young and old

donors. Transplantation 1976; 22:237-293.

11. Globerson A. Hematopoietic stem cells and aging. Experimental Gerontology 1999; 34:137-146.

12. Sharp A, Kukulansky T. et al. The bone marrow as an effector T cell organ in aging. Mech Ageing Dev 1990;

52:219-233.

13. Sharp A, Zipori D, Toledo J. et al. Age-related changes in hematopoietic capacity of bone marrow cells. Mech

Ageing Dev 1989; 48:91-99.

14. Morrison SJ, Wandycz AM, Akashi M. et al. The aging of hematopoietic stem cells. Nat Med 1996; 2:1011-

1016.

15. Ershler WB. Biological interactions of aging and anemia: a focus on cytokines. Journal of the American

Geriatrics Society 2003; 51(suppl):S18-S21.

16. Ershler WB, Keller ET. Age-associated increased interleukin-6 gene expression, late-life diseases, and frailty.

Annu Rev Med 2000; 51:245-270.

17. Leng S. et al. Serum interleukin-6 and hemoglobin as physiological correlates in the geriatric syndrome of

frailty: a pilot study. Journal of the American Geriatrics Society 2002; 50:1268-1271.

18. Buchanan J.P. Impaired expression of hematopoietic growth factors: a candidate mechanism for the

hematopoietic defect of aging. Experimental Gerontology 1996; 31:135-144.

48

19. Kario K, Matsuo T, Nakao K. Serum erythropoietin levels in the elderly. Gerontology 1991; 37:345-348.

20. Ershler WB. et al. Serum erythropoietin and aging: a longitudinal analysis. Journal of the American Geriatrics

Society 2005; 53:1360-1365.

21. World Health Organization. Nutritional Anaemias. Report of a WHO scientific group. Geneva. World Health

Organization 1968.

22. Chaves P. et al. What constitutes normal hemoglobin concentration in community-dwelling disabled older

women? Journal of the American Geriatrics Society 2004; 52:1811-1816.

23. Huffman GB. Should we revise anemia parameters for the elderly? American Family Physician 1999; Oct 1.

24. Nandigam V. et al. Is adult definition of anemia applicable to a geriatric population? Study of erythrocyte

parameters in Indian geriatric patients. Journal of the American Geriatrics Society 2004; 52:1589-90.

25. Balducci L, Ershler WB, Krants S. Anemia in the elderly-Clinical findings and impact on health. Critical

Reviews in Oncology 2006; 58:156-165.

26. Zakai NA, Kats R, Hirsch C.et al. A prospective study of anemia status, haemoglobin concentration, and

mortality in an elderly cohort. Arch Intern Med 2005; 165:2214-2220.

27. Izaks GJ, Westendorp RG, Knook DL. The definition of anemia in older persons. JAMA 1999; 281:1714-7.

28. Ania BJ, Suman VJ, Fairbanks VF. at al. Incidence of anemia in older people: an epidemiologic study in a well

defined population. J Am Geriatr Soc 1997; 45:825-31.

29. Culleton BF, Manns BJ, Zhang J. et al. Impact of anemia on hospitalization and mortality in older adults. Blood

2006; 107:3841-3846.

30. Lipschitz D. Medical and functional consequences of anemia in the elderly. JAGS 2003; 51(suppl):S10-S13.

31. Muzzarelli S, Pfisterer M. Anemia as independent predictor of major events in elderly patients with chronic

angina. Coronary Artery Disease 2006; 991-996.

32. Metivier F, Marchais SJ, Guerin AP. et al. Pathophysiology of anaemia : focus on the heart and blood vessels.

Nephrol Dial Transplant 2000; 15(suppl3):14-18.

33. Mann JFE. What are the short-term and long-term consequences of anaemia in CRF patients? Nephrol Dial

transplant 1999; 14(suppl2):29-36.

34. Katz IR, Beaston-Wimmer P, Parmelee P. et al. Failure to thrive in the elderly: exploration of the concept and

delineation of psychiatric components. J Geriatr Psychiatry Neurol 1993; 6:161-169.

35. Marsh JT, Brown WS, Wolcott D. et al. rHuEPO treatment improves brain and cognitive function of anemic

dialysis patients. Kidney Int 1991; 39:155-163.

36. Weiskopf R, Feiner J, Hopf HW. et al. Oxygen reverses deficits of cognitive function and memory and

increased heart rate induced by acute severe isovolemic anemia. Anesthesiology 2002; 96:871-877.

37. Argyriadou S, Vlachonikolis I, Melisopoulou H. et al. In what extent anemia coexist with cognitive

impairment in elderly: a cross-sectional study in Greece. BMC family practice 2001; 2:5.

38. Larner AJ, Janssen JC, Cipolotti L. et al. Cognitive profile in dementia associated with vitamin B12 deficiency

due to pernicious anaemia. J Neurol 1999; 246:317-319.

39. Dharmarajan TS. Does anemia matter? Anemia, morbidity, and mortality in older adults. Need for greater

recognition. Hematology 2005; 60:22-29.

40. Chaves P.H.M, Ashar B, Guralnik JM. et al. Looking at the relationship between haemoglobin concentration

and prevalent mobility difficulty in older women. Should the criteria currently used to define anemia in older

people be reevaluated? JAGS 2002; 50:1257-1264.

49

41. Pennix B.W.J.H, Guralnik JM, Onder G. et al. Anemia and decline in physical performance among older

persons. The American Journal of Medicine 2003; 15:104-110.

42. Pennix B.W.J.H, Pahor M, Cesari M.et al. Anemia is associated with disability and decreased physical

performance and muscle strenghth in the elderly. JAGS 2004; 52:719-724.

43. Dharmarajan TS, Avula S, Norkus E. Anemia increases risk for falls in hospitalized older adults: an evaluation

of falls in 362 hospitalized, ambulatory, long-term care, and community patients. JAMDA 2006; 287-293.

44. Tralongo P, Respini D, Ferraù F. Fatigue and aging. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2003;

48(suupl):S57-S64.

45. Balducci L. An overlooked problem: anemia in the elderly patient with cancer. The Journal of supportive

oncology 2007; 5:115-116.

46. Van Belle S, Cocquyt V. Impact of haemoglobin levels on the outcome of cancers treated with chemotherapy.

Critical Reviews in Oncology Hematology 2003; 47:1-11.

47. Wedding U, Rohrig B, Pientka L, Hoffken K. Anaemia-related impairment quality of life in elderly cancer

patients prior to chemotherapy. J Cancer Res Clin Oncol 2007; 133:279-286.

48. Rao A, Cohen J. Symptom management in the elderly cancer patient: fatigue, pain and depression. Journal of

the Cancer Institute Monographs 2004; 32:150-157.

49. National Center for Health Statistics. The Third National Health and Nutrition Survey (NHANES III, 1988-

94). Reference Manuals and Reports. Hyattsville,MD:National Center for Health Statistics; october 1996.

50. Eisenstaedt RS. Medical and functional consequences of anemia in the elderly. The Consultant Pharmacist

2005; 20:4-18.

51. Balducci L. Epidemiology of anemia in the Elderly: information on diagnostic evaluation. Journal of the

American Geriatrics Society 2003; 51(suppl):S2-S9.

52. Guralnik JM. et al. Anemia in the elderly: a public health crisis in haematology. American Society of

Hematology 2005; 528-532.

53. Carmel R. Anemia and aging: an overview of clinical, diagnostic and biological issues. Blood Reviews 2001;

15:9-18.

54. Woodman R, Ferrucci L, Guralnik J. Anemia in older adults. Current Opinion Hematology 2005; 12:123-128.

55. Mitrache C. et al. Anemia: an indicator for malnutrition in the elderly. Ann Hematol 2001; 80:295-298.

56. Klee GG. Cobalamin and folate evaluation: measurements of methylmalonic acid and homocystein vs vitamin

B12 and folate. Clin Chem 2000, 46:1277-83.

57. Loikas S, Koskinen P, Irjala K. et al. Vitamin B12 deficiency in the aged : a population-based study. Age and

Ageing 2006, 21:1-7.

58. Andrès E, Loukili NH, Noel E. et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ 2004;

171:251-259.

59. Andrès E, Affenberger S, Vinzio S. Food-cobalamin malabsorption in elderly patients: clinical manifestations

and treatment. The American Journal of Medicine 2005; 118: 1154-1159.

60. Andrès E, Kaltenbach G, Perrin AE. Food-cobalamin malabsorption in the elderly. The American Journal of

Medicine 2002; 113: 351-352.

61. Toh BH, van Driel IR, Gleeson PA. Pernicius anemia. N Engl J Med 1997; 337:1441-8.

62. Herbert V. Staging vitamin B12 (cobalamin) status in vegetarians. Am J Clin Nutr 1994; 59:1213S:22S.

63. Carmel R. Current concepts in cobalamin deficiency. Annu Rev Med 2000; 51:357-75.

50

64. Andrès E, Kurtz JE, Perrin AE. et al. Efficacy of short-term oral cobalamin therapy for the treatment of

cobalamin deficiencies related to food-cobalamin malabsorption. A study of 30 patients. Clin Lab Haematol

2003; 25:161-6.

65. Ramos MI, Allen LH, Mungas DM. Et al. Low folate status is associated with impaired cognitive function and

dementia in the Sacramento Area Latino Study on Aging. Am J Clin Nutr 2005; 82:1346-52.

66. Mazeh D, Cholostoy A, Zemishlani C. et al. Elderly psychiatric patients at risk of folic acid deficiency: a case

controlled study. Archives of Gerontology and Geriatrics 2005; 41:297-302.

67. Durga J, von Boxtel MPJ,Schouten EG. Et al. Effects of 3-year folic acid supplementation on cognitive

function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007; 369:208-

216.

68. Smith DL. Anemia in the elderly. American Family Physician 2000; 62.

69. Rimon E, Levy S, Sapir A. et al. Diagnosis of iron deficiency anemia in the elderly by transferrin receptor-

ferritin index. Arch Intern Med 2002; 162:445-449.

70. Basora M, Deulofeu R, Salazar F. et al. Improved preoperative iron status assessment by soluble transferrin

receptor in elderly patients undergoing knee and hip replacement. Clin Lab Haem 2006; 28:370-375.

71. Smieja M, Cook DJ, hunt DL. et al. Recognizing and investigating iron-deficiency anemia in hospitalized

elderly people. Canadian Medical Association 1996; 155:691-696.

72. Nahon S, lahmek P, Aras N. et al. Management and predictors of early mortality in elderly patients with iron

deficiency anemia: a prospective study of 111 patients. Gastroenterol Clin Biol 2007; 31:169-174.

73. Killip S, Bennett J, Chambers MD. Iron deficiency anemia. American Family Physician 2007; 75:671-678.

74. Eisenstaedt R, Penninx WJH, Woodman RC. Anemia in the elderly: current understanding and emerging

concepts. Blood Reviews 2006; 20:213-226.

75. Ferrucci L, Corsi A, Lauretani F. et al. The origins of age-related proinflammatory state. Blood 2005;

105:2294-2299.

76. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003;

102:783-788.

77. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352:1011-23.

78. Ble A, Fink JC, Woodman RC. et al. Renal function, erythropoietin and anemia of older persons: the

inCHIANTI study. Arch Intern Med 2005; 165:2222-7.

79. Levin A, Singer J, Thompson CR. et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of

decline in haemoglobin. American journal of kidney diseases 1999; 34:125-34.

80. Silverberg DS, Wexler D, Iaina A. The importance of anemia and ist correction in the management of severe

congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2000; 4:681.

81. Neves PL, Baptista A, Morgado E. et al. Anemia correction in predialysis elderly patients: influence of the

antihypertensive therapy on darbepoietin dose. Int Urol Nephrol 2006.

82. Germain M. Anemia of Chronic kidney disease and the role of erythropoiesis-stimulating therapies. The

Consultant Pharmacist 2005; supplA:11-18.

83. Kario K, matsuo T, Kodoma K. et al. Reduced erythropoietin secretion in senile anemia. Am J Hematol 1992;

41:252-257.

84. Hofmann W, Koeffler P. Myelodysplastic Syndrome. Annu Rev Med 2005; 56: 1-16.

51

85. Greenberg PL, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, et al. International scoring system for

evaluating prognosis of myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079-2088.

86. Larson RA. Myelodysplasia: When to treat and how. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 293-300.

87. Robinson B. Cost of anemia in the elderly. JAGS 2003; 51(suppl):S14-S17.