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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib (come estere boronico del mannitolo). Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile contiene 1 mg di bortezomib. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere per soluzione iniettabile. Polvere (anche compattata) di colore da bianco a bianco-crema. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche VELCADE è indicato per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo, che sono già stati sottoposti ad almeno due precedenti linee di trattamento con progressione della malattia dopo l’ultima terapia. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato e somministrato sotto la supervisione di un medico specializzato ed esperto nell’uso di agenti chemioterapici. Dosaggio raccomandato La dose iniziale raccomandata di bortezomib è pari a 1,3 mg/m2 dell’area di superficie corporea da somministrare due volte la settimana per due settimane (nei giorni 1, 4, 8, e 11), seguita da un periodo di sospensione del trattamento di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di VELCADE devono trascorrere almeno 72 ore. Ai pazienti con risposta completa confermata, si raccomanda la somministrazione di altri 2 cicli di VELCADE. Ai pazienti che rispondono al trattamento ma che non raggiungono una remissione completa, si raccomanda di somministrare un totale di 8 cicli di VELCADE. Al momento, i dati relativi al ritrattamento con VELCADE sono limitati. Aggiustamenti della dose raccomandati durante il trattamento e la sua ripetizione La terapia con VELCADE deve essere sospesa all’insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di Grado 3 o di qualsiasi effetto tossico ematologico di Grado 4, esclusa la

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neuropatia, come di seguito indicato (vedere anche paragrafo 4.4). Una volta risolti i sintomi della tossicità, il trattamento con VELCADE può essere ripreso a un dosaggio inferiore del 25% (1,3 mg/m2 ridotti a 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 ridotti a 0,7 mg/m2). Nel caso in cui i sintomi della tossicità non si siano risolti, o nell’eventualità in cui si ripresentino a dosaggio ridotto, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con VELCADE, a meno che i benefici della terapia non siano chiaramente superiori ai rischi. I pazienti che manifestino dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati alla somministrazione di VELCADE, devono essere gestiti in base a quanto riportato nella Tabella 1. I pazienti con neuropatia grave preesistente possono essere trattati con VELCADE solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 1: Modifiche delle dosi raccomandate* in caso di dolore neuropatico e/o di neuropatia sensoriale periferica correlato alla somministrazione di VELCADE

Gravità della neuropatia periferica Aggiustamento delle dosi e dello schema posologico

Grado 1 senza dolore Nessun intervento

Grado 1 con dolore o Grado 2 Riduzione a 1,0 mg/m2 Grado 2 con dolore o Grado 3 Sospensione del trattamento con VELCADE fino

alla risoluzione della sintomatologia. Una volta eliminata la tossicità, riprendere la somministrazione di VELCADE riducendo la dose a 0,7 mg/m2 e modificando lo schema terapeutico ad una somministrazione settimanale.

Grado 4 Interruzione del trattamento con VELCADE *Basato sulle modifiche delle dosi negli studi clinici di Fase II condotti sul mieloma multiplo. Somministrazione La soluzione ricostituita è somministrata per via endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi, mediante un catetere endovenoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9% ). Pazienti pediatrici VELCADE non è stato sperimentato in bambini e adolescenti. Conseguentemente, non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Pazienti anziani Non esistono evidenze cliniche che suggeriscano la necessità di un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.8). Uso nei pazienti con funzionalità renale compromessa VELCADE non è stato sperimentato in pazienti con funzionalità renale compromessa. I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio soprattutto se la clearance della creatinina risulta ≤30 ml/min, e deve essere presa in considerazione la possibilità di una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).

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Uso nei pazienti con funzionalità epatica compromessa VELCADE non è stato sperimentato in pazienti con funzionalità epatica compromessa. La compromissione significativa della funzionalità epatica può avere un impatto sull’eliminazione di bortezomib e aumentare la probabilità di interazioni tra farmaci. I pazienti con funzionalità epatica compromessa devono essere trattati con estrema cautela e deve essere presa in considerazione la possibilità di una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità verso bortezomib, boro o uno qualsiasi degli eccipienti. Funzionalità epatica gravemente compromessa. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Le seguenti avvertenze e precauzioni d’impiego sono basate sui dati cumulativi di sicurezza di 256 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e/o refrattario: Analisi di laboratorio L’emocromo completo, compresa la conta piastrinica, deve essere frequentemente monitorato nel corso del trattamento con VELCADE. Effetti gastrointestinali Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto comuni durante il trattamento con VELCADE (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni insorgono di solito all’inizio del trattamento (Cicli 1 e 2) e possono perdurare per diversi cicli. In caso d’insorgenza di tossicità gastrointestinale correlata al trattamento, i pazienti possono trarre giovamento dall’assunzione di antiemetici e di antidiarroici. Per la prevenzione e il trattamento della disidratazione, è necessaria la somministrazione di fluidi ed elettroliti. Sono stati segnalati casi di ileo, pertanto i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente. Effetti ematologici Il trattamento con VELCADE è molto spesso associato a effetti tossici ematologici (trombocitopenia, neutropenia, anemia). La neutropenia febbrile è invece un effetto indesiderato non comune. La trombocitopenia transitoria, che di norma si risolve tra un ciclo di trattamento e quello successivo, rappresenta l’effetto tossico ematologico più comune. E’ osservata comunemente nel corso dei Cicli 1 e 2, ma può perdurare per tutto il periodo di trattamento, ad un livello di tossicità dipendente dalla riserva midollare. Sono state segnalate gravi emorragie, comprese quelle a carico del SNC e dell’apparato gastrointestinale, associate a trombocitopenia. In pazienti con mieloma avanzato e con trombocitopenia di grado da moderato a severo (conta piastrinica < 50.000 �l) e con fattori di rischio emorragico, il beneficio potenziale del trattamento deve essere attentamente valutato rispetto ai rischi. Si consiglia di sospendere temporaneamente il trattamento in caso d’insorgenza di effetti tossici ematologici di Grado 4. Dopo la risoluzione di tali eventi, è possibile riprendere la somministrazione del trattamento a un dosaggio inferiore (vedere paragrafo 4.2). Gli effetti tossici ematologici possono essere trattati mediante trasfusioni di piastrine e globuli rossi e somministrazione di fattori di crescita. Nei pazienti trombocitopenici a elevato rischio di emorragia, deve essere presa in considerazione l’eventualità di effettuare trasfusioni profilattiche di piastrine. I pazienti in cui si sono osservate emorragie potenzialmente pericolose per la vita durante il trattamento con VELCADE sono maggiormente a rischio di

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ulteriori episodi emorragici, quindi i benefici derivanti dal proseguimento della terapia devono essere attentamente valutati rispetto al rischio. Neuropatia periferica Il trattamento con VELCADE è molto spesso associato all’insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale, benché siano stati riportati rari casi di neuropatia mista moto-sensoriale. È probabile che i pazienti con sintomi e/o segni preesistenti di neuropatia periferica, manifestino un peggioramento durante il trattamento con VELCADE. L’incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5. Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere e dolore neuropatico. Nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento della neuropatia può essere necessario un aggiustamento della dose e dello schema terapeutico di VELCADE (vedere paragrafo 4.2). La neuropatia è stata gestita con terapie di supporto o di altra natura. Negli studi clinici di Fase II sul mieloma, la reversibilità della neuropatia periferica è stata documentata nel 14% dei pazienti affetti da neuropatia correlata al trattamento farmacologico. Tuttavia, i dati di follow-up disponibili relativi all’esito della neuropatia periferica sono limitati. Più del 70% dei pazienti che hanno evidenziato una neuropatia periferica correlata al trattamento era stato precedentemente trattato con agenti neurotossici e più del 80% di questi aveva mostrato segni o sintomi di una neuropatia periferica alla valutazione basale. Devono essere utilizzati con cautela i farmaci noti per la loro correlazione con la neuropatia, in particolare altri agenti chemioterapici. Oltre alla neuropatia periferica, è possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all’insorgenza di alcune reazioni avverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza da ileo. Sono ancora limitate le informazioni disponibili sulla neuropatia del sistema autonomo e sul suo contributo agli effetti indesiderati. Convulsioni In pazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia non sono stati riportati comunemente episodi di convulsioni. E’ richiesta particolare cura in caso di trattamento di pazienti a rischio di convulsioni. Ipotensione Il trattamento con VELCADE è comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. La maggior parte degli eventi indesiderati sono di grado da lieve a moderato e sono stati osservati durante il trattamento. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con VELCADE, non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica, benché la metà fosse affetta da ipertensione preesistente ed un terzo da neuropatia periferica. Nella maggior parte dei pazienti è stato necessario somministrare una terapia farmacologica per il trattamento dell’ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodi di sincope. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata correlata in acuto all’infusione in bolo di VELCADE. Il meccanismo di questo evento è sconosciuto, benché una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo. La neuropatia del sistema autonomo può essere correlata a bortezomib oppure è possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica. Deve essere utilizzata la massima cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi positiva per sincope in terapia con farmaci noti per la loro correlazione con l’ipotensione, o di pazienti che evidenziano una disidratazione generata da diarrea o vomito ricorrenti. L’ipotensione ortostatica/posturale può essere trattata con l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di

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mineralcorticosteroidi. Ai pazienti deve essere suggerito di consultare il medico nel caso in cui si manifestino vertigini, sensazione di testa vuota o brevi episodi di svenimento. Insufficienza cardiaca L’ insorgenza o l’aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata durante il trattamento con bortezomib. La ritenzione di fluidi potrebbe essere un fattore predisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Compromissione della funzionalità renale È stato dimostrato che l’incidenza di effetti indesiderati gravi aumenta nei pazienti affetti da ridotta funzionalità renale di grado da lieve a moderato, rispetto a quelli con una normale funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati e deve essere valutata la riduzione del dosaggio. Compromissione della funzionalità epatica I pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono essere trattati con estrema cautela e dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2 e 4.3). Sindrome da lisi tumorale Poiché bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne, è possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale, sono quelli che hanno evidenziato una elevata carica tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni. Amiloidosi Non essendo noto l’impatto dell’inibizione del proteosoma da parte di bortezomib sulle malattie da accumulo di proteine quali l’amiloidosi, si raccomanda cautela in tali pazienti. Precauzioni in caso di somministrazione concomitante di altri farmaci I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 (quali ketoconazolo e ritonavir), inibitori del CYP2C19 (fluoxetina) o induttori del CYP3A4 (quali la rifampicina), devono essere attentamente monitorati. Deve essere prestata particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del CYP3A4 o del CYP2C19. In pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalità epatica e devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.5). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Non sono stati effettuati studi clinici di interazione con bortezomib ed altri medicinali. Studi in vitro indicano che bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450. Dato il limitato contributo (7%) dell’isoenzima CYP2D6 al metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attività metabolizzante non incida sulla disponibilità complessiva di bortezomib. Nel corso degli studi clinici, è stata segnalata ipo e iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia con antidiabetici orali in trattamento con

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VELCADE, possono richiedere un attento monitoraggio della glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici. 4.6 Gravidanza ed allattamento Non sono disponibili dati clinici sull’impiego di VELCADE durante la gravidanza. Il potenziale teratogeno di bortezomib non è stato completamente studiato. Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib ai massimi dosaggi tollerati dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo post-natale. Uomini e donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione di VELCADE e nei 3 mesi successivi al trattamento. Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione di VELCADE in gravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento. Non è noto se VELCADE venga escreto nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi di VELCADE sui neonati allattati al seno, si suggerisce alle pazienti di non allattare al seno durante la terapia con VELCADE. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari VELCADE potrebbe influenzare moderatamente la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. VELCADE può essere associato ad affaticamento, vertigini, sincope, ipotensione ortostatica/posturale, o visione offuscata. I pazienti devono prestare la massima attenzione durante l’uso di macchinari o la guida di veicoli. 4.8 Effetti indesiderati 256 pazienti affetti da mieloma multiplo sono stati trattati con VELCADE in monoterapia o in associazione con desametasone. Di questi pazienti, il 97% (n=248) ha manifestato una reazione avversa a VELCADE. Nel 17% (n=44) dei pazienti sono state osservate reazioni avverse al farmaco che hanno comportato l’interruzione del trattamento. Le cause dell’interruzione erano distribuite fra i più comuni effetti tossici e includevano neuropatia periferica (4%), trombocitopenia (4%), diarrea (2%) e fatigue (2%). Negli studi di Fase II sul mieloma multiplo (n=256), i pazienti con una clearance della creatinina calcolata ≤ 50 ml/minuto (N=52) hanno mostrato un’incidenza superiore di effetti indesiderati gravi (60% dei pazienti contro 51% e 41% nei gruppi con livelli di clearance di 51-80 e > 80 ml/minuto) con un aumento degli eventi cardiaci gravi, nessuno dei quali è stato prevalentemente di rilievo. L’incidenza di eventi avversi gravi si è rivelata più elevata in pazienti con disturbi renali preesistenti. Sulla base di queste analisi, la neutropenia è stato l’evento avverso più frequentemente segnalato nel gruppo di trattamento con un basso valore di clearance della creatinina, ma quando analizzato sulla base della creatinina sierica e del numero assoluto dei neutrofili, non è stata evidenziata alcuna correlazione. L’incidenza di eventi avversi, eventi avversi gravi ed interruzioni del trattamento è risultata simile tra il gruppo di pazienti di età compresa fra 51-65 anni e quello di età ≥ 65 anni. I pazienti di età < 50 anni (rappresentanti un

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piccolo sottogruppo), hanno mostrato un numero inferiore di eventi avversi gravi e di interruzioni del trattamento, soprattutto dei disordini metabolici e vascolari. Il numero limitato di pazienti con valori anomali degli enzimi epatici (≥ 1,5 x Limite Superiore del Valore Normale per AST e ALT) ha impedito precise conclusioni sulla sicurezza nei pazienti con funzionalità epatica alterata. Reazioni Avverse al farmaco Gli effetti indesiderati con una possibile o probabile relazione causale con VELCADE durante 5 studi clinici non comparativi di Fase II, derivano dai dati cumulativi di sicurezza di 496 pazienti affetti da mieloma multiplo o Leucemia Linfatica Cronica a cellule B (LLC). Tali pazienti sono stati trattati con VELCADE in monoterapia o in associazione con desametasone. Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classe organica sistemica e per frequenza. La frequenza è classificata come: Molto comune (>1/10); Comune (>1/100, <1/10); Non Comune (>1/1.000, <1/100); Raro (>1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10,000), comprese le segnalazioni isolate. Infezioni e infestazioni Comuni: herpes zoster, rinofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori , infezione

da candida, herpes simplex. Non Comuni: polmonite. Neoplasie benigne, maligne e non specificate (comprese cisti e polipi) Non Comuni: sindrome da lisi tumorale. Alterazioni del sangue e sistema linfatico Molto comuni: trombocitopenia, anemia, neutropenia. Comuni: aggravamento di leucopenia, linfopenia, anemia. Non Comuni: linfadenopatia, aggravamento della neutropenia, pancitopenia, anemia

emolitica. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Molto comuni: anoressia. Comuni: inappetenza, disidratazione, iponatriemia , ipocalcemia , ipomagnesemia ,

ipofosfatemia, iperglicemia, ipokaliemia, iperuricemia, ipoglicemia. Non Comuni: deperimento organico, iperkaliemia. Alterazioni del sistema endocrino Non comuni: secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico (ADH). Disturbi psichiatrici Comuni: insonnia, ansia, oscillazioni dell’umore. Non Comuni: confusione depressione, irrequietezza. Alterazioni del sistema nervoso Molto comuni: neuropatia periferica, cefalea, disturbi dell’equilibrio (escluse vertigini),

disgeusia. Comuni: parestesia , ipoestesia, aggravamento della neuropatia periferica, sincope,

sensazione di bruciore, anomalie dell’andatura, neuropatia periferica sensoriale, iperestesia.

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Non Comuni: disturbo dell’attenzione. Disturbi oculari Comuni: visione offuscata, secchezza oculare, irritazione oculare, aumento della

lacrimazione. Non Comuni congiuntivite, secrezioni oculari, disturbi della visione, emorragia oculare,

fotofobia. Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Comuni: tinnito. Non Comuni: vertigini, sordità, ipoacusia. Alterazioni cardiache Comuni: tachicardia. Non Comuni: aritmia, palpitazioni, tachicardia sinusale, ipocinesia ventricolare. Alterazioni del sistema vascolare Comuni: vampate, ipotensione ortostatica , ipotensione. Non Comuni: petecchie , ipotensione posturale. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comuni: dispnea, epistassi, dispnea da sforzo, rinorrea , tosse, esacerbazione della

dispnea, versamento pleurico. Non Comuni: congestione nasale , dispnea sibilante. Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Molto comuni: nausea , diarrea, vomito, stitichezza. Comuni: dolore addominale, dispepsia, feci non formate, dolore al quadrante

addominale superiore, flatulenza , distensione addominale, singhiozzo, ulcerazione del cavo orale, dolore faringo-laringeo, aggravamento della nausea, stomatite.

Non Comuni: disturbi addominali, aggravamento della stitichezza, secchezza delle fauci, eruttazione, disturbo della motilità gastrointestinale, ileo paralitico, dolore nella cavità orale, conati di vomito, disturbi gastrici, colite associata ad antibiotici, alterazioni dell’alvo, diarrea emorragica, emorragia gastrointestinale e dolore alla milza.

Alterazioni del sistema epatobiliare Non Comuni: ipoproteinemia. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: rash. Comuni: prurito, eritema, sudorazione notturna, edema periorbitale, orticaria, rash

pruriginoso, nodulo cutaneo, aumento della sudorazione, rash eritematoso, rash generalizzato.

Non Comuni: alopecia, contusioni, cute secca, prurito generalizzato, rash maculare, rash papulare.

Alterazioni dell’apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo Molto comuni: dolore degli arti, crampi muscolari, mialgia.

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Comuni: artralgia, dolore osseo, rigidità articolare, gonfiore periferico, rigidità muscolare.

Non Comuni: lombalgia aggravamento del dolore osseo, dolore alle natiche, gonfiore articolare, spasmi muscolari, mioclonia muscolare o sensazione di pesantezza.

Alterazioni renali e delle vie urinarie Comuni: compromissione della funzionalità renale, difficoltà nella minzione. Non Comuni: disuria, ematuria , proteinuria , minzione frequente, esitazione urinaria. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comuni: affaticamento, piressia, debolezza. Comuni: rigidità aggravamento dell’affaticamento, malessere , sindrome simil-

influenzale, edema periferico, dolore, edema degli arti inferiori, letargia, infiammazione della mucosa, edema, dolore toracico, eritema al sito di iniezione, nevralgia.

Non Comuni: sensazione di freddo, astenia, sensazione di oppressione toracica, flebiti al sito di iniezione, emorragia della mucosa, edema improntabile, sensibilizzazione.

Indagini diagnostiche Comuni: calo ponderale, incremento della concentrazione ematica di lattato

deidrogenasi, incremento di alanina aminotransferasi , incremento di aspartato aminotransferasi, aumento della concentrazione ematica di fosfatasi alcalina, incremento della concentrazione ematica di creatinina , incremento della concentrazione ematica di urea, incremento del gamma GT.

Non Comuni: incremento della concentrazione ematica di amilasi, incremento della concentrazione ematica di bilirubina, decremento della concentrazione ematica di fosfati, anomalie dei parametri di funzionalità epatica, diminuzione della conta eritrocitaria, aumento ponderale, diminuzione della conta leucocitaria.

Reazioni Avverse Gravi al Farmaco Gli effetti indesiderati gravi con una possibile o probabile relazione causale con VELCADE durante 5 studi clinici non comparativi di Fase II ed 1 studio comparativo di Fase III, derivano dai dati cumulativi di sicurezza di 981 pazienti affetti da mieloma multiplo o Leucemia Linfatica Cronica a cellule B (LLC). Tali pazienti sono stati trattati con VELCADE in monoterapia o in associazione con desametasone. Le reazioni avverse gravi riportate in più di un caso isolato, sono di seguito elencate per classe organica sistemica e per frequenza. La frequenza è classificata come segue: Molto comune (>1/10); Comune (>1/100, <1/10); Non Comune (>1/1.000, <1/100); Raro (>1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10,000), comprese le segnalazioni isolate. Infezioni e infestazioni Non Comuni: polmonite, herpes zoster, bronchite, infezioni correlate al catetere,

gastroenterite, epatite, infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione della pleura, polmonite pneumococcica, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, urosepsi.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (comprese cisti e polipi) Non Comuni: sindrome da lisi tumorale.

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Alterazioni del sangue e sistema linfatico Comuni: trombocitopenia. Non comuni: pancitopenia, neutropenia febbrile. Alterazioni del sistema immunitario Non comuni: ipersensibilità, ipersensibilità mediata dall’immunocomplesso. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comuni: disidratazione. Non Comuni: iperglicemia, iperkaliemia, ipernatriemia, ipocalcemia, anoressia. Disturbi psichiatrici Non comuni: agitazione, ansia, delirio, variazioni dello stato mentale. Alterazioni del sistema nervoso Comuni: neuropatia periferica. Non Comuni: sincope , disturbi dell’equilibrio (escluse vertigini), convulsioni, neuropatia

sensoriale periferica, emicrania, parestesia, stato confusionale, emorragia intracranica, neuropatia, paraplegia, emorragia subaracnoidale.

Alterazioni cardiache Non comuni: fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia

sopraventricolare, tachicardia, edema polmonare acuto, angina instabile, blocco atrioventricolare completo, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, infarto miocardico, arresto sinusale.

Alterazioni del sistema vascolare Comuni: ipotensione ortostatica. Non comuni: ipertensione polmonare, emorragia cerebrale, accidenti cerebrovascolari. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comuni: dispnea. Non comuni: iperventilazione, tosse produttiva, congestione polmonare, alcalosi respiratoria,

arresto respiratorio, tachipnea, versamento pleurico. Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comuni: diarrea, vomito, nausea, stitichezza. Non comuni: dolore addominale, enteriti, fecaloma, emorragia gastrointestinale, petecchie

della mucosa orale. Alterazioni del sistema epatobiliare Non comuni: epatite, emorragia epatica. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: rash, edema del volto, ulcera da decubito, orticaria. Alterazioni dell’apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo Non Comuni: lombalgia, dolore agli arti, gonfiore.

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Alterazioni renali e delle vie urinarie Non Comuni: insufficienza renale acuta, compromissione della funzionalità renale, colica

renale, ritenzione urinaria. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comuni: piressia, debolezza, fatigue. Non Comuni: rigidità, progressione della malattia, edema, cadute, deterioramento della

condizione fisica generale, eritema al sito di iniezione, infiammazione della mucosa, nevralgia, peggioramento del Performance Status.

Indagini diagnostiche Non Comuni: incremento di aspartato aminotransferasi , incremento della concentrazione

ematica di amilasi, incremento della concentrazione ematica di creatinina , incremento della concentrazione ematica di lattato deidrogenasi , aumento della temperatura corporea, incremento della proteina C – reattiva, diminuzione della conta piastrinica.

Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche Non comuni: bruciore. Sindrome da lisi tumorale Poiché bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne, è possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale, sono quelli che hanno evidenziato una elevata carica tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni. Reazioni potenzialmente immunocomplesso-mediate Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate non comunemente. È necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi. 4.9 Sovradosaggio Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con VELCADE durante gli studi clinici. Nei pazienti adulti sono state somministrate dosi singole di bortezomib fino a 2,0 mg/m2. I risultati degli studi pre-clinici farmacologici di tollerabilità cardiovascolare, indicano che le dosi acute letali per via endovenosa sono associate ad un’alterazione della termoregolazione, a sua volta correlata a variazioni parallele del battito cardiaco ed infine all’ipotensione terminale. Questi effetti sono stati ridotti controllando la temperatura corporea e somministrando una terapia di supporto di routine. In caso di sovradosaggio, occorre monitorare i pazienti e somministrare una terapia di supporto per mantenere la temperatura corporea, controllare la pressione arteriosa ed evitare la disidratazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

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5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici codice ATC: L01XX32 Bortezomib è un inibitore del proteosoma. È specificatamente indicato per inibire l’attività chimotripsino-simile del proteosoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteosoma 26S è un grande complesso polipeptidico, responsabile della degradazione delle proteine ubiquinate. La via metabolica ubiquitina-proteosoma svolge un ruolo essenziale nel controllo del ricambio di specifiche proteine, mantenendo quindi l’omeostasi nelle cellule. L’inibizione del proteosoma 26S impedisce questa proteolisi mirata e influisce sulla trasmissione del segnale all’interno della cellula, che si traduce nella morte della cellula cancerosa. Bortezomib è altamente selettivo per il proteosoma. A concentrazioni di 10 µM, bortezomib non inibisce nessuno dei numerosi recettori e delle proteasi valutate ed è oltre 1500 volte più selettivo per il proteosoma rispetto al secondo enzima target. La cinetica di inibizione del proteosoma è stata valutata in vitro e bortezomib si dissocia dal proteosoma con un t½ di 20 minuti, dimostrando così che l’inibizione di bortezomib è reversibile. L’inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi effetti sulle cellule cancerogene, tra cui, ma non solo, l’alterazione delle proteine regolatrici che controllano la progressione del ciclo cellulare e l’attivazione del Fattore Nucleare kB (NF-kB). L’inibizione del proteosoma comporta l’arresto del ciclo cellulare e apoptosi. NF-kB è un fattore della trascrizione la cui attivazione è richiesta in molte fasi della cancerogenesi, comprese la crescita e la sopravvivenza cellulare, l’angiogenesi, l’interazione fra cellule e metastasi. Nel mieloma, bortezomib influisce sulla capacità delle cellule mielomatose d’interagire con il microambiente del midollo osseo. Alcune sperimentazioni hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso numerosi tipi di cellule cancerose e che tali cellule sono molto più sensibili agli effetti proapoptotici dell’inibizione del proteosoma rispetto a quelle normali. Bortezomib provoca la riduzione della crescita tumorale in vivo in molti modelli tumorali preclinici, compreso il mieloma multiplo. Studi clinici I profili di sicurezza e di efficacia di VELCADE sono stati valutati alla dose consigliata in uno studio multicentrico in aperto, condotto in 202 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già sottoposti ad almeno due linee di trattamento precedenti con progressione della malattia dopo l’ultima terapia. All’ingresso in studio, l’età mediana dei pazienti di questo studio era di 59 anni (range: 34-84), il 21% aveva una conta piastrinica < 75 x 109/l e 44% aveva un valore di emoglobina < 100 g/l. Il 60% aveva una diagnosi di mieloma IgG, il 24% di IgA e il 14% a catena leggera. Il 15% aveva una delezione del cromosoma 13. Il valore mediano della �2 microglobulina era pari a 3,5 mg/l. Questi pazienti hanno ricevuto un numero mediano di 6 precedenti linee di trattamento compresi steroidi, agenti alchilanti, antracicline, talidomide e trapianti di cellule staminali. Le percentuali di risposta, la durata mediana della risposta, il tempo alla progressione della malattia e la sopravvivenza globale sono riportati nella Tabella 1 . La sopravvivenza globale e il tempo alla progressione della malattia sono stati calcolati in 202 pazienti. Tuttavia, i pazienti idonei alla valutazione della risposta sono stati complessivamente 193, poiché sono stati esclusi

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9 pazienti affetti da malattia non misurabile. Le percentuali di risposta sono state valutate da un comitato indipendente e i criteri di risposta applicati sono quelli stabiliti dall’European Bone Marrow Transplant Group. E’ stata utilizzata una categoria aggiuntiva di RC IF+. La percentuale di risposta globale è stata pari al 35% e il tempo mediano di risposta pari a 38 giorni. La sopravvivenza media globale di tutti i pazienti arruolati nello studio è stata di 17,5 mesi. Questa sopravvivenza è risultata superiore alla sopravvivenza mediana pari a 6-9 mesi per una popolazione sovrapponibile come indicato da ricercatori esperti nel settore. All’analisi multivariata la percentuale di risposta è risultata indipendente dal tipo di mieloma, dal Performance Status, dallo stato di delezione del cromosoma 13, o dal numero o tipo delle terapie precedenti. La percentuale di risposta dei pazienti già sottoposti a 2-3 oppure a più di 7 linee di trattamento è stato rispettivamente del 32% (10/32) e del 31% (21/67). Il numero medio dei cicli somministrati è 6.

Tabella 1: Risposte alla somministrazione di VELCADE in monoterapia nel mieloma multiplo refrattario e recidivante in uno studio clinico di fase II

Valutazioni delle risposte n=193 Percentuale di risposta globale (RC+RP+RM) (IC 95%)

35% (28.0, 41.9)

RC+RP 27% Remissione completa a 10%

RCIF- 4% RCIF+ 6%

Risposta parziale 18% Risposta minima 7% Malattia stabile 24%

Analisi dei tempi al verificarsi dell’evento n=202 Durata mediana della risposta (RC o RP o RM) (giorni) (IC 95%) 365 (173, NV) Tempo mediano alla progressione– Tutti i pazienti (giorni) (IC 95%) 210 (154, 281) Sopravvivenza mediana globale – Tutti i pazienti (giorni) (IC 95%)

533 (419, NV)

a RC immunofissazione negativa + RCimmunofissazione positiva Nota: Sono escluse le risposte conseguenti all’uso di desametasone. NV = non valutabile Sono stati valutati gli effetti sulla paraproteina urinaria/sierica (proteina M) e sulle plasmacellule ricavate dall’aspirato del midollo osseo e da materiale bioptico. Nello Studio 1, il 70% dei pazienti ha evidenziato una riduzione o una stabilizzazione dei livelli di paraproteina. Nel 69% dei pazienti sottoposti ad analisi del materiale bioptico prelevato dal midollo osseo, è stata osservata una diminuzione ≥50% nelle plasmacellule. Ciò dimostra che il trattamento con VELCADE riduce il numero di cellule mielomatose o le elimina dal midollo osseo. I risultati sull’aspirato del midollo osseo erano compatibili con quelli della biopsia. I pazienti che non hanno ottenuto una risposta ottimale alla terapia con VELCADE in monoterapia, sono stati trattati con alte dosi di desametasone e VELCADE (40 mg di desametasone per ogni dose di VELCADE, suddiviso in due dosi da 20 mg cadauna, somministrate il giorno stesso e quello successivo all’assunzione di bortezomib; 160 mg in 2

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settimane). La dose orale da 20 mg di desametasone può essere assunta il giorno stesso e quello successivo alla somministrazione di VELCADE (vale a dire, nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, e 12), in modo che il paziente riceva 40 mg totali di desametasone per ogni dose di VELCADE assunta. Il protocollo consentiva ai pazienti che avevano ottenuto una risposta inferiore all’ottimale a VELCADE in monoterapia, di ricevere desametasone, cioè il paziente poteva ricevere desametasone se dopo 2 o 4 cicli di VELCADE manifestava progressione di malattia o malattia stabile. Un totale di 74 pazienti valutabili sono stati trattati con desametasone e VELCADE secondo queste linee guida e valutati per la risposta. Il trattamento combinato ha permesso di ottenere una risposta od un miglioramento della risposta (RM 11%/RP7%) nel 18% dei pazienti (13/74). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo dose singola per via endovenosa, le concentrazioni plasmatiche di bortezomib si riducono in modo bifasico caratterizzato da una rapida fase di distribuzione, seguita da una fase di eliminazione più lunga. Il periodo di distribuzione rapido ha una emivita inferiore ai 10 minuti. Nell’uomo, l’eliminazione terminale di bortezomib ha una emivita stimata che oscilla fra 5 e 15 ore. La concentrazione di bortezomib sembra essere dose-dipendente nel range di 1,45 – 2,0 mg/m2, con incrementi proporzionali alla dose tra 1,0 – 1,3 mg/m2. In un gruppo di pazienti affetti da tumori solidi (n=17) trattati con bortezomib e gemcitabina, l’eliminazione terminale di bortezomib dopo la prima dose (1,0 mg/m2) era di 5,45 ore e l’AUC0-

24 media era 30,1 hr x ng/ml. Dopo la somministrazione di dosi ripetute di bortezomib, è stata osservata una riduzione della clearance che ha comportato un corrispondente aumento dell’emivita di eliminazione terminale e dell’AUC. Somministrazioni ripetute non hanno avuto effetto sulla iniziale cinetica di distribuzione di bortezomib, tanto che non sono state osservate variazioni della Cmax stimata o dell’emivita di distribuzione. In pazienti con tumori solidi, l’emivita media di eliminazione terminale è incrementata da 5,45 a 19,7 ore, mentre l’AUC0-24 è aumentata da 30,1 hr *ng/ml a 54,0 hr* ng/ml, rispettivamente dopo la prima e la terza dose del primo ciclo di terapia. Risultati analoghi sono stati osservati negli studi pre-clinici condotti nei ratti e nelle scimmie cynomolgus. Ad un range di concentrazione di bortezomib compreso fra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame con le proteine plasmatiche umane in vitro si è attestato a una media di 82,9%. La percentuale di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non era dipendente dalla concentrazione. Le vie di eliminazione di bortezomib non sono state valutate in vivo. In vitro, gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2C19 risultano essere, quantitativamente, i principali enzimi responsabili del metabolismo di bortezomib. Solo un’esigua quantità di composto immodificato è stata individuata nelle urine, mentre non è stato riscontrato né nelle feci, né nella bile. Ad oggi non sono stati condotti studi specifici in pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità renale ed epatica. Si consiglia, quindi, di prestare particolare attenzione durante la somministrazione di bortezomib a queste tipologie di pazienti (vedere paragrafo 4.4). In assenza di dati, VELCADE è controindicato in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza A concentrazioni < 3,125 µg/ml (concentrazione più bassa valutata), Bortezomib ha dimostrato un effetto clastogenico (aberrazioni cromosomiche strutturali) nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese. Bortezomib non ha mostrato genotossicità nel test di mutagenesi in vitro (test di Ames), né nel test del micronucelo in vivo effettuato nei topi. In studi di tossicità sullo sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio si è evidenziata una mortalità embriofetale a dosaggi tossici per la madre, ma nessuna tossicità embriofetale al di sotto della dose tossica per la madre. Non sono stati condotti studi sulla fertilità, tuttavia una valutazione dei tessuti riproduttivi è stata effettuata negli studi di tossicità generale. Nello studio condotto per sei mesi sui ratti sono stati riscontrati effetti degenerativi a carico sia dei testicoli, che delle ovaie. È quindi probabile che bortezomib possa avere un potenziale effetto sulla fertilità maschile e su quella femminile. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo perinatale e postnatale. Gli studi sulla tossicità con dosi multiple condotti nel ratto e nella scimmia, hanno rivelato che i principali organi bersaglio erano il tratto gastrointestinale, con conseguenti episodi di vomito e/o diarrea; i tessuti ematopoietici e linfatici, con conseguente citopenia nel sangue periferico e atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità ematopoietica del midollo osseo, neuropatia periferica (osservata nelle scimmie, nei topi e nei cani) a carico degli assoni dei nervi sensoriali, e lievi modificazioni a livello renale. Dopo l’interruzione del trattamento, tutti questi organi bersaglio hanno evidenziato un recupero da parziale a completo. Sulla base di studi negli animali, il passaggio di bortezomib attraverso la barriera ematoencefalica appare limitato e non è nota la rilevanza nell’uomo. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Mannitolo (E 421) Azoto 6.2 Incompatibilità Questo farmaco non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. 6.3 Periodo di validità 2 anni Soluzione ricostituita: 8 ore. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperatura non superiore a 30°C. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

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La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione ricostituita non viene utilizzata immediatamente, è responsabilità dell’utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del prodotto prima del suo impiego. Tuttavia, la stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 8 ore a 25°C, quando conservata prima della somministrazione nel flaconcino originale e/o in una siringa, con un massimo di 3 ore nella siringa. 6.5 Natura e contenuto della confezione Flaconcino da 10 ml di vetro di Tipo I, con tappo in bromobutile grigio e sigillo in alluminio. Il flaconcino è contenuto in un blister trasparente formato da una vaschetta con coperchio. 1 flaconcino contiene 38,5 mg di polvere per soluzione iniettabile. VELCADE è disponibile in confezioni da 1 flaconcino monouso. 6.6 Istruzioni per l'impiego, la manipolazione e lo smaltimento Prodotto monouso. VELCADE è un agente citotossico. Conseguentemente, come per altri composti potenzialmente tossici, è necessario prestare particolare attenzione durante la manipolazione e la preparazione. Si consiglia di indossare guanti e altri indumenti protettivi per impedire il contatto con la cute. DATA L’ASSENZA DI CONSERVANTI, DURANTE LA MANIPOLAZIONE DI VELCADE È NECESSARIO RISPETTARE LE NORME DI TECNICA ASETTICA. VELCADE si presenta come una polvere liofilizzata sotto forma di estere boronico del mannitolo. Una volta ricostituito, l’estere del mannitolo è in equilibrio con la sua forma idrolizzata, l’acido boronico monomerico. Dopo la ricostituzione, da ciascun flaconcino di VELCADE contenente 3,5 mg di polvere per soluzione iniettabile, si ottiene una soluzione di concentrazione pari a 1 mg/ml. Ogni flaconcino deve essere ricostituito con 3,5 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%). La dissoluzione avviene in meno di 2 minuti. La soluzione ricostituita è limpida e incolore, con un pH finale compreso fra 4 e 7. La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di particolato o decolorazione. In presenza di particolato o decolorazione il prodotto ricostituito non deve essere utilizzato e deve essere eliminato. Procedura per uno smaltimento corretto Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge.

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7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Millennium Pharmaceuticals, Ltd. Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Street, Londra, W4 5YA, Regno Unito. 8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI

MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’

AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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ALLEGATO II A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA

PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

C. OBBLIGHI SPECIFICI PER IL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Galen Ltd. Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Armagh, Northern Ireland BT63 5UA Regno Unito B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE

AL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (cfr. allegato I: Riassunto delle caratteristiche del prodotto, 4.2). • ALTRE CONDIZIONI Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto ad informare la Commissione europea in merito ai propri programmi di immissione in commercio del medicinale autorizzato mediante la presente decisione. C. OBBLIGHI SPECIFICI PER IL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare entro i tempi stabiliti il seguente programma di studi, i cui risultati formeranno la base del riesame annuale del rapporto rischio/beneficio.

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Settore Descrizione Scadenza

Studi clinici In aggiunta allo studio farmacocinetico di popolazione inserito nel trial di fase III in corso, il richiedente svolgerà uno studio farmacocinetico clinico in 24 pazienti affetti da mieloma multiplo che ricevono bortezomib a dosi di 1,0 e 1,3 mg/m2 due volte alla settimana per due settimane seguite da un periodo di riposo. Lo scopo di questo studio é di esaminare: la farmacocinesi di bortezomib dopo trattamento a dose singola e multipla; i meccanismi responsabili dei cambiamenti osservati nei parametri farmacocinetici a seguito di dosaggio ripetuto; eventuali fattori intrinseci clinicamente plausibili che possano spiegare e ridurre la variabilità; la relazione tra peso corporeo/area di superficie corporea/peso corporeo magro e parametri farmacocinetici poiché il regime di dosaggio è basato sull’area di superficie corporea (BSA); la relazione tra concentrazione e inibizione del proteasoma usando modelli farmacocinetici e farmacodinamici (PK/PD).

Da rivedere annualmente Studio PK/PD multi-dose Relazione definitiva sullo studio prevista entro il 31 dicembre 2005 Studio sull’insufficienza renale Relazione definitiva sullo studio prevista entro il 31 dicembre 2004 Studio sull’insufficienza epatica Relazione definitiva sullo studio prevista entro il 30 settembre 2005 Studio dell’inibitore di CYP3A4Relazione definitiva sullo studio prevista entro il 31 dicembre 2005 Studio dell’inibitore di CYP2C19Relazione definitiva sullo studio prevista entro il 31 dicembre 2005

Studi clinici Il richiedente deve presentare una relazione completa sui risultati dello studio M34101-39 randomizzato in aperto di bortezomib contro dexametasone a dose elevata in pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario.

Da rivedere annualmente Relazione definitiva sullo studio prevista entro il 31 dicembre 2004

Studi clinici Il richiedente deve svolgere uno studio specifico per esaminare la possibilità di neuropatia autonoma.

Da rivedere annualmente Relazione definitiva sullo studio prevista entro il 31 dicembre 2005

Studi clinici Il richiedente deve presentare i risultati del previsto studio clinico di fase 1/2 (protocollo in esame presso l’NCI)

Da rivedere annualmente

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destinato ad escludere la possibilità che, in conseguenza dell’inibizione del proteasoma, il trattamento con bortezomib possa aumentare il rischio di amiloidosi e/o possa avere un effetto negativo sulla sua progressione e sulla manifestazione organica. Nel caso in cui tale studio non venisse avviato o comunque non riuscisse a risolvere i problemi in questione, il richiedente si impegna a ridiscutere ed a concordare con il CPMP la possibilità di svolgere uno studio randomizzato controllato (o altro progetto concordato) in pazienti affetti da amiloidosi.

Relazione finale dello studio entro il 31 dicembre 2005

Farmacovigilanza Nello studio –039 risulta che le reazioni e le crisi cardiovascolari sono più frequenti nel gruppo trattato con bortezomib rispetto al dexametasone. Il richiedente deve presentare e discutere questi dati nel primo aggiornamento periodico in materia di sicurezza (PSUR). Il “data lock point” (chiusura della raccolta dati) per lo PSUR è previsto a sei mesi dall’“European Birth Date” (data della prima autorizzazione rilasciata all'azienda per il prodotto in Europa). La relazione deve essere presentata entro 60 giorni dal “data lock point”. Inoltre, il richiedente deve adottare un programma di farmacovigilanza che copra i principali problemi di sicurezza indicati dal CPMP, ossia l’amiloidosi, le reazioni cardiovascolari, neurologiche, psichiatriche e immunologiche nonché la sindrome da lisi tumorale. Il programma di farmacovigilanza deve essere pronto prima del lancio commerciale.

Primo PSUR.

Farmacovigilanza Un ulteriore studio osservazionale retrospettivo per valutare la frequenza di base (“background rate”) di determinati eventi in pazienti affetti da mieloma multiplo.

30 marzo 2005

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO (IMBALLAGGIO ESTERNO) 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE VELCADE 3,5 mg Polvere per soluzione iniettabile Bortezomib 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib (come estere boronico del mannitolo). Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile contiene 1 mg di bortezomib. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Mannitolo (E 421) Azoto 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 1 flaconcino 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso endovenoso. Per uso singolo. Prima dell’uso leggere il foglio illustrativo 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE

FUORI DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori della portata e della vista dei bambini 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad. Soluzione Ricostituita: 8 ore 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare a temperatura non superiore ai 30°C .

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Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. Soluzione Ricostituita: conservare a temperatura non superiore a 25°C. 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO

DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE

Prodotto CITOTOSSICO. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge. 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO MILLENIUM PHARMACEUTICALS Ltd Building 3 Chiswick Park 566 Chiswick High Road Chiswick W45YA Regno Unito 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/0/00/000/000 13. NUMERO DI LOTTO Lotto (numero) 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica 15. ISTRUZIONI PER L’USO INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI (FLACONCINO di VETRO)

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA DI SOMMINISTRAZIONE VELCADE 3,5 mg Polvere per soluzione iniettabile Bortezomib Uso endovenoso. 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Prima dell’uso leggere il foglio illustrativo 3. DATA DI SCADENZA Scad. 4. NUMERO DI LOTTO Lotto (numero) 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 3,5 mg

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile bortezomib Informazioni per il paziente Legga attentamente questo foglietto, prima che un medico Le somministri questo medicinale.

Conservi questo foglietto. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. Se ha dei dubbi, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Indice: Contenuto Pagina Che cos’è VELCADE e a che cosa serve…… n°... Prima di essere trattato con VELCADE …. n°... Come viene somministrato VELCADE ….. n°.... …. Possibili effetti collaterali….. n°... ….. Come conservare VELCADE ….. n°.... …. Informazioni per il medico e gli operatori sanitari…. n°...…. Ulteriori informazioni …. n°...….. VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile bortezomib

Il principio attivo è bortezomib. Ogni flaconcino contiene 3,5 mg (come estere boronico del mannitolo). VELCADE viene disciolto in una soluzione sterile di cloruro di sodio (soluzione fisiologica). Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile contiene 1 mg di bortezomib.

Gli eccipienti di VELCADE sono mannitolo (E 421) e azoto. La polvere per soluzione iniettabile è contenuta in flaconcini di vetro. Ogni flaconcino

contiene 38,5 mg di polvere. Ogni confezione contiene 1 flaconcino. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio: Millennium Pharmaceuticals, Ltd., Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road, Chiswick W4 5YA, Regno Unito. Produttore: Galen Ltd., Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Armagh, Irlanda del Nord, BT63 5UA, Regno Unito. CHE COS'È VELCADE E A CHE COSA SERVE VELCADE appartiene a un gruppo di farmaci chiamati medicinali citotossici, utilizzati per la distruzione delle cellule cancerose. VELCADE è utilizzato nel trattamento di pazienti adulti affetti da un tipo di neoplasia maligna del midollo osseo (mieloma multiplo). Il suo impiego è rivolto ai pazienti già sottoposti ad

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almeno due precedenti linee di trattamento con peggioramento della malattia dopo l’ultima terapia. PRIMA DI ESSERE TRATTATO CON VELCADE Il Suo medico La visiterà e raccoglierà informazioni sui Suoi precedenti clinici. Prima e durante il trattamento con VELCADE Le saranno prelevati dei campioni di sangue. Non deve sottoporsi alla terapia con VELCADE:

in caso di allergia (ipersensibilità) al principio attivo o ad uno degli eccipienti di VELCADE.

in caso di gravi problemi al fegato. Controlli attentamente la lista per verificare se è interessato da una o più delle seguenti condizioni. Informi il medico o l’infermiere in caso di:

basso numero di globuli rossi, piastrine o globuli bianchi, poiché queste condizioni possono subire un peggioramento nel corso del trattamento con VELCADE.

diarrea o vomito, poiché questa condizione può subire un peggioramento nel corso del trattamento con VELCADE.

precedenti esperienze di svenimento, vertigine o sensazione di testa vuota. qualsiasi problema a livello renale. qualsiasi problema a livello del fegato. precedenti disturbi quali intorpidimento, formicolio o dolore alle mani o ai piedi

(neuropatia). Questo disturbo può subire un peggioramento nel corso del trattamento con VELCADE.

qualsiasi sanguinamento. qualsiasi disturbo cardiaco. precedente diagnosi di una patologia chiamata amiloidosi.

VELCADE non è stato studiato nei bambini o negli adolescenti. Assunzione di altri farmaci Informi il medico, il personale sanitario o il farmacista di tutti i farmaci che sta assumendo, a prescindere dal fatto che siano stati acquistati con o senza prescrizione medica. Contraccezione Uomini e donne devono mettere in atto adeguate misure contraccettive durante la somministrazione di VELCADE e nei 3 mesi successivi al trattamento. Gravidanza VELCADE non Le deve essere somministrato in gravidanza. È necessario che sia sicura di non essere e di non rimanere incinta durante l’assunzione di VELCADE, altrimenti informi immediatamente il Suo medico. Allattamento Durante l’assunzione di VELCADE non deve allattare al seno. Se desidera riprendere l’allattamento dopo la conclusione del ciclo di trattamento con VELCADE, deve discuterne con il Suo medico o l’infermiere, che Le daranno indicazioni sul momento più opportuno per ricominciare ad allattare.

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Guida di veicoli e utilizzo di macchinari VELCADE può provocare una diminuzione della pressione arteriosa che, a sua volta, può portare ad affaticabilità, vertigine, svenimento o visione offuscata. Non si metta alla guida di automobili, né utilizzi macchinari qualora avvertisse uno di questi sintomi. Presti particolare attenzione anche nel caso in cui non si manifestino questi effetti. COME VIENE SOMMINISTRATO VELCADE VELCADE viene somministrato in una struttura specializzata, sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di prodotti medicinali citotossici. La polvere per soluzione viene disciolta in una soluzione sterile iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). La soluzione ricostituita è somministrata per via endovenosa. Il dosaggio sarà calcolato in proporzione all’altezza e al peso. La dose standard iniziale è 1,3 milligrammi per metro quadrato di superficie corporea. L’iniezione dura da 3 a 5 secondi e successivamente il catetere viene risciacquato utilizzando una piccola quantità di soluzione sterile di cloruro di sodio (soluzione salina). Frequenza di trattamento Un ciclo di trattamento con VELCADE consiste nella somministrazione complessiva di 4 dosi nell’arco di 3 settimane. Le dosi sono iniettate nei giorni 1, 4, 8 e 11. Segue un periodo d’interruzione del trattamento di 10 giorni. Nel corso del trattamento, il medico può modificare il dosaggio e decidere il numero totale di cicli necessari, in base alla Sua risposta al trattamento.

*Il giorno 1 corrisponde all’inizio della somministrazione della prima iniezione di un ciclo di VELCADE da parte del medico. POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI Come tutti i medicinali, VELCADE può avere effetti collaterali. Nel caso in cui si manifesti uno degli effetti di seguito riportati, informi il prima possibile il medico o l’infermiere. Alcuni di questi effetti possono essere gravi. Tuttavia, si può intervenire per ridurre il disagio generato da tali effetti collaterali.

Settimana 3

Settimana 1

Un ciclo di VELCADE

Giorno 1* Giorno 4

Settimana 2Giorno 8 Giorno 11

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sensibilizzazione, intorpidimento, formicolio o sensazione di bruciore della pelle, o dolore alle mani o ai piedi.

improvviso abbassamento della pressione che può portare a svenimento. è possibile che Lei manifesti sanguinamenti dall’intestino o dallo stomaco, emorragia

cerebrale, sanguinamento dal fegato o dalle mucose quali la bocca. palpitazioni (sensazione di rapido o irregolare battito del cuore), variazioni del battito del

cuore, insufficienza cardiaca, attacco di cuore, dolore toracico, disturbi al torace o alterazione della funzionalità cardiaca.

mal di testa, perdita di attenzione, depressione anche grave, stato di confusione, irrequietezza o agitazione, convulsioni, paralisi o modifiche dello stato mentale.

variazioni nel numero dei globuli rossi o dei globuli bianchi. sensazione di nausea o vomito. diarrea o sangue nelle feci. In questo caso è importante bere molta più acqua del solito. Il

medico può somministrarLe un altro farmaco per tenere sotto controllo la diarrea durante l’assunzione di VELCADE.

stitichezza (con o senza gonfiore) o disidratazione. ulcera gastrica. il respiro può diventare superficiale, difficoltoso o fermarsi. sensazione di malessere generale, stanchezza eccessiva, affaticamento, apatia, vertigini,

sensazione di testa vuota o senso di debolezza. è possibile che Lei manifesti una maggiore predisposizione alle infezioni, o ai sintomi

simil-influenzali. è possibile che Lei manifesti una maggiore predisposizione alle ecchimosi o al

sanguinamento senza alcuna lesione apparente. sangue dal naso, singhiozzo. febbre, difficoltà respiratoria, brividi, dolore toracico o tosse con muco. respiro affannoso anche senza attività fisica, respiro sibilante. inappetenza e/o calo ponderale, timore di aumentare di peso, perdita del gusto, aumento

di peso. gonfiore (attorno agli occhi, a livello di caviglie, polsi, braccia, gambe o viso). bruciori di stomaco, gonfiore, eruttazioni, conati di vomito, presenza di gas e dolore allo

stomaco. irritazione e dolore della bocca, secchezza delle fauci, ulcere della cavità orale o mal di

gola. difficoltà ad addormentarsi, sudorazione, ansia o labilità emotiva. diversi tipi di rash cutaneo e/ o prurito, noduli sulla pelle o pelle secca. arrossamento della pelle o arrossamento e dolore al sito dell’iniezione. rigidità articolare o muscolare o difficoltà di deambulazione. crampi muscolari , spasmi muscolari o contratture, dolore muscolare o alle ossa, dolore

agli arti, lombare o alle natiche. sensazione di pesantezza, piaghe da decubito. aumento o diminuzione della produzione di urina (danno a livello renale), minzione

dolorosa o presenza di sangue/proteine nelle urine. visione offuscata, occhi irritati, occhi eccessivamente umidi o asciutti; secrezioni oculari ,

disturbi della visione ,infezioni agli occhi, sanguinamento, fotofobia. ingiallimento di occhi e cute (ittero). modifiche dei livelli di calcio, sodio, potassio, magnesio e fosfati nel sangue. eccessiva o insufficiente presenza di zuccheri nel sangue. ingrossamento dei linfonodi. arrossamento del viso o rottura dei capillari. perdita di capelli, ronzio alle orecchie, reazioni allergiche.

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anemia causata dalla distruzione dei globuli rossi. alterazioni ormonali che possono influenzare l’assorbimento di sali e acqua. dolore addominale. perdita dell’udito o sordità.

In caso Lei manifesti qualsiasi altro effetto indesiderato non menzionato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista. COME CONSERVARE VELCADE VELCADE sarà conservato in farmacia. Tenere fuori della portata e della vista dei bambini. Conservare a temperatura non superiore ai 30°C. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione e sul flaconcino. La soluzione ricostituita può essere conservata per 8 ore a 25°C prima della somministrazione nel flaconcino originale e/o in una siringa, con un massimo di 3 ore nella siringa. INFORMAZIONI DESTINATE ESCLUSIVAMENTE AL MEDICO O AGLI OPERATORI SANITARI 1. Preparazione Nota: VELCADE è un agente citotossico. Conseguentemente, è necessario prestare particolare attenzione durante la manipolazione e la preparazione. Si consiglia di indossare guanti e altri indumenti protettivi, per impedire il contatto con la cute. DATA L’ASSENZA DI QUALSIASI TIPO DI CONSERVANTE, DURANTE LA MANIPOLAZIONE DI VELCADE DEVONO ESSERE RISPETTATE LE NORME DI TECNICA ASETTICA.

1. Aggiungere 3,5 ml di soluzione sterile iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml ( 0,9%) al flaconcino contenente la polvere di VELCADE. La concentrazione della soluzione ottenuta è pari a 1 mg/ml. La soluzione sarà limpida e incolore con un pH finale tra 4 e 7. Non è necessario controllare il pH della soluzione.

2. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di particolato o decolorazione. In presenza di particolato o decolorazione la soluzione non deve essere utilizzata e deve essere eliminata.

3. Il prodotto ricostituito è privo di conservanti e dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la preparazione pur essendo chimicamente e fisicamente stabile per 8 ore a 25°C nel flaconcino originale e/o in una siringa prima della somministrazione, con un massimo di 3 ore nella siringa.

Nota: Se la soluzione ricostituita non viene utilizzata immediatamente dopo la preparazione, è responsabilità dell’utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del prodotto prima dell’utilizzo.

Non è necessario proteggere dalla luce il prodotto ricostituito.

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Ogni flaconcino è monouso e la soluzione inutilizzata deve essere gettata.

4. Consegnare il presente foglio illustrativo al paziente. 2. Somministrazione 1. Controllare la dose nella siringa. 2. Iniettare la soluzione per via endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi, mediante un

catetere endovenoso periferico o centrale. 3. Lavare il catetere endovenoso con 9 mg/ml (0,9%) di soluzione sterile di cloruro di sodio. 3. Smaltimento Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge. ALTRE INFORMAZIONI Per ulteriori informazioni su VELCADE, si prega di contattare il rappresentate locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio. België/Belgique/Belgien JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: + 32 3 280 54 11

Luxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél: +32 3 280 54 11

Česká republika JANSSEN-CILAG s.r.o. Na Radosti 399 CZ-155 25 Praha 5- Zličín Tel. +420 233 012 222

Magyarország JANSSEN-CILAG Kft H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23-513-800

Danmark JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 Postboks 149 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Malta A. M. Mangion Ltd. U.B. 42 Industrial Estate Birkirkara MT-SGN 09 San Gwann MALTA Tel: +356 21 442010

Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr. 8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137-955-0

Nederland JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Eesti N.V. Janssen Pharmaceutica Estonian branch Weizenbergi 20b, Tallinn 10150,

Norge JANSSEN-CILAG A.S. Hoffsveien 1 D N-0275 Oslo

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Estonia Tel: + 372 626 6500

Tlf: + 47 24 12 65 00

Ελλάδα JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061

Österreich JANSSEN-CILAG Pharma Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel:+43 1 610 300

España JANSSEN-CILAG, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Polska JANSSEN–CILAG Polska Sp. z o.o., ul. Szyszkowa 20 PL- 02–285 Warszawa Tel.: + 48 22 668 – 01 - 50

France JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux Cedex 9 Tél: 0 800 14 00 00/ +33 1 55 00 44 44

Portugal JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A/B Queluz de Baixo P- 2734-503 Barcarena Tel: +351 21-4368835

Ireland JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ United Kingdom Tel: +44 1 494 567 567

Slovenija Johnson & Johnson S.E. Podružnica Ljubljana Šmartinska cesta 140 Sl-1000, Ljubljana Tel. +386 1 585 1830

Island JANSSEN-CILAG c/o Thorarensen Lyf ehf, Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík

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Slovenská republika JANSSEN-CILAG a Johnson&Johnson company Révová 27 SK- 811 02 Bratislava, tel. +421 2 544 17 841 +421 2 544 17 843

Italia JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02/2510.1

Suomi/Finland JANSSEN-CILAG OY Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden 8 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 9 4155 5300

Κύπρος �������ς ����η�����ηςLtd 7 �����κ����� CY - 1060 ���κω��� Cyprus �η�. +357 22 755 214

Sverige JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel +46 8 626 50 00 +

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Latvija JANSSEN-CILAG Baznīcas iela 20/22 Rīga, LV-1010, Latvia Tālr. +371 7039805

United Kingdom JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ Tel: +44 1 494 567 567

Lietuva JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. atstovybė Geležinio Vilko 18A LT-01112 Vilnius Tel.: +370 5 278 68 88

Data dell’ultima approvazione del presente foglio illustrativo: .…………