BASI FISIOPATOLOGICHE DELLA

NEUROPATIA DIABETICA

Relatore

Dott. Giuseppe Lo Greco

Nel 2010 il numero di persone affette da DIABETE si prevede in circa 200 milioni.

La NEUROPATIA DIABETICA è la più frequente complicanza del Diabete Mellito sia di tipo 1 che di tipo 2, con una prevalenza del 50% nei diabetici da più di 25 anni.

In realtà alterazioni dei nervi periferici a funzione autonomica e/o somatica sono presenti nel 90% dei pazienti diabetici.

La Neuropatia Diabetica non è una singola entità ma

piuttosto una somma di sindromi differenti, ciascuna

con proprie manifestazioni cliniche e subcliniche, in

rapporto alla loro patogenesi, peraltro non

completamente chiarita, e che coinvolge fattori:

- metabolici

- autoimmunitari

- vascolari

Prevalenza nella popolazione generale: 0.7-1.5% (420.000 - 900.000 in Italia)

Prevalenza nei pazienti diabetici: 47.3% (Dyck 1993)64% con nefropatia 43.5% senza nefropatia 70% asintomaticiNon significative differenze tra tipo I e tipo II

Evoluzione8% al baseline; 42% a 10 anni (86 paz.; Partanen 1995)

La presenza di neuropatia autonomica incrementa in misura significativa il rischio di mortalità a 3-5 anni

Sicilia: door-to-door survey (Savettieri 1993)

- prevalenza neuropatia somatica 268 casi/100.000 abitanti

- tasso maggiore in donne ed in età avanzata per entrambi i sessi

- intervallo tra diagnosi di diabete ed esordio neuropatia: 8 anni

- tutti i pazienti erano già in trattamento anti-diabetico

- polineuropatia 77%, mononeuropatia 13%, paralisi VII n.c. 13%, multineuropatia 10%

La patogenesi della forma classica di polineuropatia diabetica (simmetrica e distale) resta non completamente chiarita.

Vasculite e danni immunomediati devono essere considerati in circostanze specifiche.

In corso di diabete si possono manifestare differenti tipi di neuropatia (che possono coesistere), le quali riconoscono diverse patogenesi.

Dal punto di vista clinico, la patogenesi deve essere discussa in relazione alle prospettive di terapia.

- È il principale fattore determinante l’avvio del processo che conduce alla neuropatia

- Numerosi studi dimostrano che la normalizzazione dei valori di glicemia e HbA1c migliora la conduzione nervosa

- Non è chiaro se l’iperglicemia ha effetto diretto su assone e/o cellula di Schwann o se il loro danno origina da alterazioni microvascolari conseguenti alle alterazioni metaboliche

- Altri fattori (vascolari, metabolici, genetici) sono coinvolti

I deficit funzionali delle fibre nervose si riflettono in:

- alterazioni (anche asintomatiche): - della conduzione nervosa

- della funzione autonomica

- minore efficacia nel processo di rigenerazione delle fibre nervose

Comparsa e progressione della polineuropatia sono

correlate al controllo glicemico, alla durata della

malattia diabetica ed alla presenza di

fattori di rischio vascolari

Fattori di rischio per lo sviluppo di neuropatia

Il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT- tipo 1): riduzione del 60% di neuropatie nel gruppo con intenso controllo glicemico a 5 anni. Ciononostante, l’incidenza cumulativa di neuropatia (15-21%) e le alterazioni della conduzione nervosa (40-52%) rimanevano stabili.

Kumamoto Study (tipo 2, insulina): migliore NCV e ritardo di 2 anni nella comparsa della neuropatia nel gruppo a intenso controllo glicemico.

Quali altri fattori di rischio?

1172 pazienti con diabete tipo I, prospettico

Follow-up di 7 anni: 23.5% pz con neuropatia (negativi al baseline)

Fattori di rischio per lo sviluppo di neuropatia

Gli studi sperimentali in vivo e in vitro hanno dimostrato il coinvolgimento di 4 principali vie metaboliche:

1- Glicosilazione non enzimatica delle proteine con formazione di advanced glycation and products (AGEs)

L’iperglicemia con la glicosilazione delle neuroproteine e l’ischemia contribuiscono alle alterazioni neuropatiche degenerative.

Riduzione della velocità di conduzioneEspressione di demielinizzazionePeggiora di circa 1 m/sec all’annoNon si correla ad alcun parametro clinico

Decremento di ampiezza del potenziale nervosoEspressione di degenerazione assonaleLa riduzione di ampiezza delle risposte sensitive e motorie è predominante rispetto alla riduzione della velocità di conduzioneSi correla alla disabilità

2- Attivazione della Protein Kinasi C (PKC) e della cascata delle risposte di stress ossidativo.

La PKC viene attivata sia direttamente che indirettamente come secondo messaggero per ormoni attivati da stress metabolico contribuendo ad incrementare infiammazione, stress ossidativo e alterazioni vascolari.

3- Aumentata attività dei POLIOLI.

L’eccesso di glucosio è deviato dalla glicolisi attraverso la via dei Polioli.

Ne consegue depauperamento di NADH e della capacità antiossidanti cellulari.

Ciò causa nel nervo:

1- accumulo di sorbitolo

2- riduzione del contenuto di mio-inositolo

3- ridotta attività della ATP asi Na/K

4- modificazione di trasduzione di segnali

4- Aumentata attività della via delle ESOSAMINE

La parziale glicolisi causa l’accumulo di prodotti intermedi di glicosilazione.

Ciò determina la deviazione di fruttosio - 6 - fosfato attraverso la via delle esosamine.

IPOTESI UNITARIA

Ognuna delle vie metaboliche è perturbata come

conseguenza diretta o indiretta della produzione

eccessiva di superossidi di origine mitocondriale,

indotta dall’iperglicemia.

Sintomi e segni• Sensitivi

– Negativi– Positivi

• Motori

Funzione • Neuropatia somatica

– Sensitiva• Grandi fibre• Piccole fibre

– Motoria• Neuropatia autonomica

– Ortosimpatica– Parasimpatica

Danno• Assonale• Demielinizzante

Distribuzione• Polineuropatia• Mono- e multineuropatia• Plessopatia• Poliradiculoneuropatia

Funzione somatica e autonomica nella Neuropatia Diabetica

Fibre sensitive

I sintomi SENSITIVI NEGATIVI (perdita di funzione) sono espressione della deafferentazione recettoriale periferica e della degenerazione delle

fibre nervose sensitive

I sintomi SENSITIVI POSITIVI (eccesso di funzione) sono espressione di un’instabilità del

sistema nocicettivo a livello periferico e centrale generato da alterazioni a livello assonale, dei

neuroni sensitivi e midollare

L’alterazione delle fibre di grande diametro si correla a:

- Riduzione delle sensibilità propriocettive- Parestesie- Alterazioni dell’esame elettroneurografico

L’alterazione delle fibre di piccolo diametro si correla a:

Riduzione delle sensibilità superficiali- Dolore- Disautonomia- Ipotrofia di cute e sottocute

PLESSOPATIA LOMBOSACRALE

Esordio: più frequente in pazienti con diabete tipo 2, maschi,

anziani e scompensati; subacuto con dolore seguito da ipostenia

e ipotrofia muscolare; talora bilaterale ed asimmetrica

Clinica: dolore intenso e persistente in sede lombare, glutei e

coscia anteriore; dopo giorni o settimane ipostenia e ipotrofia dei

muscoli flessori-estensori-adduttori di coscia e ginocchio; talora

deficit dei muscoli distali; calo ponderale spesso rilevante

Decorso: monofasico, recupero discreto

Studio ENG-EMG: CMAP ipovoltati; denervazione muscoli

paraspinali, prossimali e distali

Terapia: steroidi e.v. o IVIG (risoluzione del dolore)

SENSITIVI - Negativi- - Ipoestesia tattile, puntoria e

termica- Ipopallestesia, deficit SK- Atassia

- Positivi- Stimolo indipendenti

- Parestesie- Dolore spontaneo- Bruciore

- Stimolo dipendenti- Dolore da pressione- Allodinia- Iperalgesia- Iperestesia termica

MOTORI- Trofismo- Forza

É fondamentale valutare evoluzione temporale e

distribuzione di sintomi e segni per formulare una

corretta diagnosi

La loro alterazione causa IPOTROFIA dei muscoli con possibile

comparsa di piede cavo e deformità scheletriche ai piedi.

L’ipotrofia è espressione di degenerazione assonale ed è

predominante nelle neuropatie assonali

Fibre motorie

Il DEFICIT DI FORZA è abitualmente sottostimato dai pazienti,

che possono anche non riferirlo. É espressione dell’alterazione

della conduzione nervosa ed è predominante nelle neuropatie

demielinizzanti

Fibre autonomiche

Il sistema PARASIMPATICO agisce sui meccanismi di conservazione

e recupero di energia.

Determina il decremento di frequenza cardiaca e pressione arteriosa,

facilita la digestione, l’assorbimento e l’escrezione dei nutrienti.

Il sistema SIMPATICO agisce sui meccanismi di preparazione al

consumo di energia.

Determina incremento di frequenza cardiaca, pressione arteriosa ed

eiezione cardiaca, spostamento del flusso ematico da cute ed organi

splancnici ai muscoli scheletrici.

Le manifestazioni cliniche sono prevalentemente distinte in 3 gruppi:

- Polineuropatia distale simmetrica (sensitivo-motoria e/o autonomica)

- Neuropatia motoria prossimale simmetrica

- Neuropatie focali e multifocali suddivise in:

a) Neuropatia dei nervi cranici, intercostali e di altre sedi

b) Neuropatie da intrappolamento

Polineuropatia distale simmetrica:

È la più frequente; comprende forme che colpiscono fibre motorie, sensoriali e miste moto-sensoriali.

Le alterazioni iniziano nella regioni distali degli arti e poi in quelle prossimali.

Neuropatia motoria prossimale simmetrica:

Interessa i muscoli flessori della coscia e gli estensori

della gamba di entrambi gli arti inferiori.

Neuropatia focale e multifocale:

Neuropatie dei nervi cranici ( III, IV, VI, VII), mononeuropatia singola o multipla; radiculopatia e neuropatia motoria asimmetrica.

I nervi più colpiti nella neuropatia da intrappolamento sono:

-Il nervo mediano

-Il nervo radiale

-Il nervo peroneale

L’insorgenza è acuta, il decorso autolimitante e la patogenesi vascolare o traumatica.

PARALISI NERVO FACIALE

Esordio: subacuto

Sintomi: emiparesi muscoli facciali superiori ed inferiori, disgeusia

Dolore: possibile in sede retroauricolare; può precedente il deficit

Decorso: recupero completo in 3-6 mesi nella maggior parte dei pazienti; possibile sincinesie post-paresi

Studio ENG-EMG: ampiezza e latenza CMAP nervo facciale; EMG; blink reflex

periferica centrale

PARALISI NERVI OCULOMOTORI

Esordio: subacuto

Clinica: diplopia in lateralità di sguardo

Dolore: no

Decorso: recupero completo in 3-5 mesi nella maggior parte dei pazienti

Deficit III n.c. sinistro

Esordio: subacuto

Clinica: diplopia, ptosi palpebrale, risparmio funzione intrinseca

Dolore: sì; può persistere per alcuni giorni; raramente precede

Decorso: recupero completo in 3-6 mesi nella maggior parte dei pazienti

Deficit VI n.c. sinistro

SINDROME DEL TUNNEL CARPALE

Esordio: cronico o subacuto; più frequente la notte con risvegli

Clinica: dolore, parestesie ed ipoestesia nel territorio del nervo mediano; talora scarsamente localizzato; deficit di pinza pollice-indice ed ipotrofia del muscolo abduttore breve del pollice

Decorso: progressivo; possibili fasi quiescenti

Studio ENG: latenza distale e ampiezza SAP dei nervi mediano e ulnare; latenza distale ed ampiezza CMAP del nervo mediano

SINDROME DEL TUNNEL CUBITALE

Esordio: cronico

Clinica: ipoestesia e parestesie nel territorio del nervo ulnare, deficit nella prensione ed abdo-adduzione delle dita, risparmio flessione del IV-V dito

Decorso: progressivo; possibili fasi quiescenti

Studio ENG: conduzione sensitivo-motoria del nervo ulnare in sede sovra- e sottogomito

Nei pazienti diabetici la causa più importante di malattia

del piede è la Neuropatia Sensoriale ( negli U.S.A. il

diabete è la principale causa non traumatica di

amputazione delle estremità inferiori, interessando il 67%

dei casi)

Ulcere neuropatiche Ulcere neuroischemiche

Piede caldo e ben perfuso, polsi presenti; sudorazione ridotta; cute secca con fissurazioni.

É cruciale la presenza o assenza di ischemia, confermata dal valore patologico (< 1) dell’indice di pressione tra caviglia e braccio.

Piede freddo, polsi assenti; cute sottile e glabra; atrofia del tessuto sottocutaneo.

www.siapav.it

• La neuropatia è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di ulcere cutanee

– Origine neuropatica nel 45-62%, vascolare nel 7-13%, mista nel 25-45%

– La presenza di alterazioni della sensibilità vibratoria aumenta di 7 volte il rischio di avere ulcere nei 3 anni seguenti

– Il 2–3% dei diabetici sviluppa un’ulcera/anno; il 15% dei diabetici avrà almeno un’ulcera cronica nella vita

- Amputazioni in 6/1.000 diabetici; il 70–90% di tutte le amputazioni è preceduto da ulcere

- 65.000 amputazioni all’anno in USAnell’87% dei casi la neuropatia è la maggiore tra le concause

La neuropatia sensoriale agisce attraverso i seguenti meccanismi:

1- ridotta sensibilità plantare che porta a lesioni meccaniche e termiche non percepite

2- eccessive e ripetute pressioni sulle protuberanze delle ossa tarsali, specialmente sui capi metatarsali

3- modificazioni dell’andatura e deformità del piede (p.e. dita a martello, dita ad artiglio) che aumentano la pressione locale

4- neuropatia autonomica che porta ad una ridotta sudorazione con secchezza e cute screpolata

Alterazioni della funzione autonomica

• Il 20% dei pazienti con neuropatia autonomica presenta deficit autonomici asintomatici, che possono essere rivelati da test specifici (cardiovascolari)

• La disautonomia può causare alterazioni clinicamente silenti, tra le quali:

- Ipotensione ortostatica- Infarto miocardico - Gastroparesi- Aumento della capacità vescicale e ritenzione urinaria

Manifestazioni cliniche di disautonomia:

- Cardiovascolare

-Tachicardia a riposo

-Ipotensione ortostatica *

-Infarto miocardico silente*, scompenso cardiaco, morte improvvisa

* spesso non sintomatiche

- Gastrointestinale

- Gastroparesi * - Diarrea, stipsi

- Genitourinarie

-Deficit di erezione -Deficit di ejaculazione -Disfunzioni vescicali *

* spesso non sintomatiche

- Periferiche

-Alterazioni della sudorazione -Anomali pupillari * -Alterazioni flusso ematico * -Edema

* spesso non sintomatiche

Disautonomia e mortalità:

La disautonomia è un indice predittivo di mortalità a 5 anni (O’Brian 1991):

- 27% in diabetici con neuropatia autonomica asintomatica

- 8% in diabetici senza neuropatia autonomica

Il diabete causa diversi tipi di neuropatia, che spesso coesistono.

Riconoscerle permette di orientare la terapia in modo adeguato.

Il fatto che il paziente sia diabetico non deve fare attribuire ogni sintomo o manifestazione clinica alla “neuropatia diabetica”.

É importante ricordare la diversa evoluzione spaziale e temporale dei sintomi e dei segni clinici.