ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL...

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

TRIZIVIR compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di abacavir come abacavir solfato, 150 mg di lamivudina e 300 mg di zidovudina.

Per gli eccipienti vedi 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film.

Le compresse rivestite con film a forma di capsula, sono di colore blu - verde, con impresso "GX LL1" su un lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trizivir è indicato per il trattamento di soggetti adulti con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV). Questa combinazione fissa sostituisce i tre componenti (abacavir, lamivudina e zidovudina) usati separatamente ai medesimi dosaggi. Si raccomanda che il trattamento venga iniziato con abacavir, lamivudina e zidovudina separatamente per le prime 6-8 settimane (vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). La scelta di questa combinazione fissa dovrebbe essere basata non solo sul

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criterio di potenziale aderenza ma prevalentemente sull'efficacia attesa e sui rischi correlati ai tre analoghi nucleosidi.

La dimostrazione del beneficio di Trizivir si basa soprattutto sui risultati degli studi condotti nel trattamento di pazienti mai trattati o moderatamente trattati con antiretrovirali, con malattia non avanzata. In pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml) la scelta della terapia necessita di attenta considerazionie (vedi 5.1 Proprietà farmacodinamiche).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

La dose raccomandata di Trizivir negli adulti (di oltre 18 anni di età) è di una compressa due volte al giorno.

Trizivir può essere assunto con o senza cibo.

Nei casi in cui si renda necessaria la sospensione della terapia con uno dei principi attivi di Trizivir o una riduzione della dose, sono disponibili preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina.

Compromissione renale: mentre non è necessario alcun aggiustamento della posologia di abacavir in pazienti con disfunzione renale, i livelli di lamivudina e zidovudina sono aumentati nei pazienti con compromissione renale a causa della ridotta clearance. Pertanto, poiché possono essere necessari aggiustamenti della posologia, si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance creatinina <50 ml/min). Il medico è invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Trizivir non deve essere somministrato in pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedi 4.3 Controindicazioni e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Compromissione epatica: dati limitati in pazienti con cirrosi suggeriscono che può verificarsi accumulo di zidovudina a causa della diminuzione della glucuronidazione. Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. Poichè i dati disponibili sull’uso di abacavir in pazienti con compromissione epatica sono limitati, non si raccomanda l’uso di Trizivir in

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pazienti con compromissione epatica moderata, inoltre esso è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedi 4.3 Controindicazioni e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Anziani: attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Tuttavia è consigliata speciale attenzione in questa classe di età a causa delle modificazioni associate all’età stessa come la diminuita funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici.

Aggiustamenti posologici nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al di sotto di 9 g/dl o 5,59 mmol/l o la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109 /l (vedi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego). Poichè non è possibile l'aggiustamento della posologia di Trizivir devono essere usate preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina. Il medico è invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

4.3 Controindicazioni

Trizivir è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota all'abacavir, alla lamivudina o alla zidovudina o nei confronti di uno qualsiasi degli eccipienti. Vedi LE INFORMAZIONI NEL RIQUADRO SULLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ nella sezione 4.4 (Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego) e 4.8 (Effetti indesiderati).

Trizivir è controindicato in pazienti con malattia renale all'ultimo stadio.

A causa del principio attivo abacavir, Trizivir è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica.

A causa del principio attivo zidovudina, Trizivir è controindicato nei pazienti con marcata neutropenia (<0,75 x 109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l) (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

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Le avvertenze speciali e le precauzioni relative ad abacavir, lamivudina e zidovudina sono incluse in questa sezione. Non ci sono ulteriori avvertenze e precauzioni relative all'associazione Trizivir.

Reazione di ipersensibilità (vedi anche 4.8 Effetti indesiderati):

Circa il 4% dei soggetti in trattamento con abacavir (che è anche il principio attivo di Ziagen) sviluppa una reazione di ipersensibilità; alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni prese.

• Descrizione

Le reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento sistemico multi-organo. Quasi tutte le reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash come parte della sindrome.

Altri segni e sintomi possono includere sintomi respiratori quali dispnea, mal di gola o tosse, sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea o dolori addominali, e possono condurre ad una erronea diagnosi dell'ipersensibilità interpretata come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o gastroenterite. Altri segni o sintomi di reazione di ipersensibilità osservati più frequentemente possono includere stato di torpore o malessere e sintomi muscoloscheletrici (mialgia, raramente miolisi, artralgia).

I sintomi correlati a questa reazione di ipersensibilità peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di abacavir.

• Gestione

Le reazioni di ipersensibilità generalmente avvengono entro le prime sei settimane dall'inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento durante il corso del trattamento. I pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente durante i primi due mesi di trattamento con Trizivir mediante consultazione medica ogni due settimane.

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I pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilità mentre erano in terapia, DEVONO sospendere immediatamente Trizivir.

Trizivir, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir, NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilità. La riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi è generalmente pù grave della forma verificatasi all’inizio e può includere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.

Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Trizivir deve essere sospeso qualora non sia possibile escludere l’ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali). Se si giudicasse necessario riprendere la terapia, ciò dovrà avvenire in ambiente ospedaliero.

Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Trizivir e con altri farmaci noti per indurre tossicità cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa). Questo perchè potrebbe essere difficile trovare una differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di ipersensibilità correlate ad abacavir.

• Gestione dopo interruzione della terapia con Trizivir

Se la terapia con Trizivir è stata sospesa per qualche ragione e viene presa in considerazione la ripresa della terapia, si deve considerare il motivo della sospensione per verificare se il paziente non abbia avuto alcuni sintomi di una reazione di ipersensibilità prima dell’interruzione del trattamento.

Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell’ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali, stato di torpore e malessere). In rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità. Se si decide di riprendere trizivir, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.

• Informazioni essenziali per il paziente

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Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti informazioni sulla reazione di ipersensibilità:

• I pazienti devono essere informati della possibilità di una reazione di ipersensibilità ad abacavir che può risultare in una reazione pericolosa per la vita o nella morte.

• I pazienti che sviluppino sintomi o segni possibilmente collegati con una reazione di ipersensibilità DEVONO CONTATTARE il loro medico IMMEDIATAMENTE.

• Per evitare la riassunzione di Trizivir, i pazienti che hanno subito la reazione di ipersensibilità devono eliminare le compresse rimanenti in loro possesso secondo le disposizioni locali, e richiedere consiglio al proprio medico o al farmacista.

• I pazienti che hanno sospeso Trizivir per qualsiasi ragione, e in particolare a causa di una possibile reazione avversa o malattia, devono essere avvisati di contattare il proprio medico prima di assumerlo di nuovo.

• I pazienti devono essere avvisati dell’importanza di assumere regolarmente Trizivir.

• Si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo incluso nella confezione di Trizivir. Si deve ricordare inoltre ai pazienti l’importanza di rimuovere il Cartellino di Avvertimento incluso nella confezione e di portarlo sempre con loro.

Acidosi lattica ed epatomegalia con steatosi: con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia) talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido incremento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi metabolico/lattica ad eziologia ignota. Sintomi non gravi a carico dell'apparato digerente come nausea, vomito, dolore addominale, potrebbero essere indicativi di sviluppo di acidosi lattica. Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica. Tali pazienti devono essere attentamente seguiti.

Reazioni ematologiche avverse: ci si può attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria alla

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neutropenia). Queste reazioni avvengono con maggior frequenza ai dosaggi più alti di zidovudina (1200 - 1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con una malattia da HIV in fase avanzata. Pertanto i parametri ematologici devono essere attentamente tenuti sotto controllo (vedi 4.3 Controindicazioni) nei pazienti che ricevono Trizivir. Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di 4-6 settimane di trattamento. Nei pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno ogni mese in seguito.

Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche sono infrequenti. A seconda delle condizioni generali del paziente i test ematologici possono essere effettuati con minor frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi. Inoltre, può essere richiesto un aggiustamento della posologia della zidovudina se si verificano anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento con Trizivir, o nei pazienti con preesistente compromissione midollare, ad es. emoglobina <9 g/dl (5,59 mmol/l) o conta dei neutrofili <1,0 x 109 /l (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Poichè non è possibile un aggiustamento della posologia di Trizivir, devono essere impiegate preparazioni separate di lamivudina e zidovudina. Il medico è invitato a far riferimento, per la prescrizione di questi farmaci, alle informazioni relative ai singoli medicinali.

Pancreatite: raramente si sono verificati casi di pancreatite nei pazienti trattati con abacavir, lamivudina e zidovudina. Tuttavia non è chiaro se questi casi siano stati provocati dal trattamento con altri medicinali o dalla malattia da HIV in corso. Il trattamento con Trizivir deve essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi, o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite.

Pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B: gli studi clinici e l'uso della lamivudina in commercio, hanno dimostrato che alcuni pazienti con malattia da virus dell'epatite cronica B (HBV), una volta sospesa la lamivudina, possono andare incontro a evidenze cliniche o di laboratorio di epatite recidivante che possono avere conseguenze più gravi in pazienti con malattia epatica scompensata. Qualora Trizivir venga sospeso in pazienti con infezione concomitante del virus dell'epatite B, si deve prendere in considerazione un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marcatori di replicazione dell'HBV.

Bambini e adolescenti: poichè i dati disponibili non sono sufficienti, non è raccomandato l'uso di Trizivir nei bambini e negli adolecenti. In questa popolazione di pazienti le reazioni di ipersensibilità sono particolarmente difficili da identificare.

Pazienti con compromissione epatica moderata: non sono attualmente disponibili dati per sostenere l’uso di Trizivir nei pazienti con compromissione epatica moderata, pertanto la somministrazione di Trizivir deve essere evitata in questi pazienti.

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Infezioni opportunistiche: i pazienti devono essere avvertiti che Trizivir od altre terapie antiretrovirali non guariscono l'infezione da HIV e pertanto essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.

Varie: i pazienti vanno avvertiti che l'attuale terapia antiretrovirale, incluso Trizivir, non si é dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri, tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica. Si devono continuare ad adottare le adeguate precauzioni.

Al momento non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e la tollerabilità di Trizivir somministrato in associazione con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa o inibitori della proteasi (vedi 5.1 Proprietà farmacodinamiche).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Poichè Trizivir contiene abacavir, lamivudina e zidovudina ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali può verificarsi con Trizivir. La probabilità di interazioni metaboliche con la lamivudina è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressochè completa. La zidovudina è eliminata principalmente mediante la coniugazione epatica con un metabolita inattivo glucuronidato. I medicinali che vengono eliminati principalmente attraverso il metabolismo epatico specialmente attraverso la via della glucuronidazione, possono inibire potenzialmente il metabolismo della zidovudina. Sulla base dei risultati in vitro e sui principali sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilità che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, è bassa. Studi clinici hanno dimostrato che non si verificano interazioni clinicamente significative tra abacavir, lamivudina e zidovudina.

Le interazioni riportate di seguito non devono essere considerate complete ma sono rappresentative delle classi di medicinali che richiedono cautela.

Interazioni relative all’abacavir

Sulla base dei risultati in vitro e sui principali sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilità che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, è bassa. Il P450 non gioca un ruolo principale nel metabolismo di abacavir, e abacavir non inibisce il metabolismo mediato da CYP3A4. Abacavir ha anche dimostrato in vitro di non inibire gli enzimi CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6, in concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto vi sono scarse probabilità di interazioni con inibitori della proteasi antiretrovirali ed altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450.

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Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il fenobarbital e la fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l'UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir.

Il metabolismo di abacavir è alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa 41%. Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi. Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell'etanolo.

I composti retinoidi sono eliminati attraverso l'alcool deidrogenasi. L'interazione con abacavir è possibile ma non è stata studiata.

In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno con metadone ha mostrato una riduzione del 35% della Cmax di abacavir e un prolungamento di un’ora nella tmax ma la AUC non era cambiata. I cambiamenti nella farmacocinetica di abacavir non erano considerati clinicamente significativi. In questo studio abacavir aumentava la media della clearance sistemica del metadone del 22%. L'induzione degli enzimi che metabolizzano il farmaco non può pertanto essere esclusa. Questo cambiamento non viene considerato clinicamente significativo per la maggior parte dei pazienti, tuttavia qualche volta può essere richiesta una ri-titolazione del metadone.

Interazioni relative alla lamivudina

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza al Trizivir, in particolar modo quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, specialmente attraverso il sistema di trasporto dei cationi, come ad esempio trimetoprim. Gli analoghi nucleosidici (ad esempio zidovudina, didanosina e zalcitabina) ed altri medicinali (ad esempio ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina.

La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina, a causa del componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (vedi 4.2. Posologia e modo di somministrazione). La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Quando è giustificata la somministrazione concomitante di co-trimossazolo il paziente deve essere tenuto sotto osservazione clinica. Deve essere evitata la somministrazione di Trizivir in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) e della toxoplasmosi.

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La somministrazione concomitante di lamivudina con ganciclovir o foscarnet per via endovenosa non è raccomandata fino a che ulteriori informazioni non siano disponibili.

Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il citocromo CYP3A, rendendo improbabili le interazioni con medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (ad esempio gli inibitori della proteasi e i non nucleosidi).

Interazioni relative alla zidovudina

Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina e rifampicina riduce l'area sotto la curva (AUC) della zidovudina del 48% + 34%. Tuttavia il significato clinico di tale osservazione è sconosciuto.

Dati limitati indicano che il probenecid aumenta l'emivita media e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica della zidovudina attraverso una riduzione della glucuronidazione. L'escrezione renale del glucuronide (e forse anche della zidovudina stessa), è ridotta in presenza di probenecid.

In alcuni pazienti in terapia con zidovudina sono stati segnalati bassi livelli ematici di fenitoina, mentre in un paziente si é osservato un incremento degli stessi. Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono Trizivir e fenitoina.

In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di zidovudina e atovaquone ha dimostrato una riduzione della clearance della zidovudina orale con un incremento del 35% + 23% della AUC della zidovudina plasmatica. Considerati i dati limitati disponibili, il significato clinico di ciò non è conosciuto.

L'acido valproico o il metadone, quando somministrati in concomitanza con la zidovudina, hanno mostrato di aumentare l'AUC e ridurre corrispondentemente la sua clearance. Poichè sono disponibili solo dati limitati, il significato clinico non è conosciuto.

Altri medicinali, tra i quali, ma non solo, acido acetilsalicilico, codeina, morfina, indometacina, ketoprofene, naproxene, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsone ed isoprinosina, possono alterare il metabolismo della zidovudina inibendo competitivamente la glucuronidazione o inibendo direttamente il metabolismo microsomiale epatico. Prima di impiegare questi medicinali occorre vagliare attentamente la possibilità di interazioni, particolarmente per la terapia prolungata, in associazione con Trizivir.

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La zidovudina in combinazione sia con la ribavirina o la stavudina antagonizza l'attività antivirale, in vitro. L'uso concomitante sia della ribavirina che della stavudina con Trizivir deve essere evitato.

La terapia concomitante, in special modo la terapia acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse alla zidovudina. Ove la terapia concomitante con Trizivir ed uno qualsiasi di questi medicinali si renda necessaria, ulteriore cautela andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o più farmaci deve essere ridotto.

Dati limitati, relativi a studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse della zidovudina con co-trimossazolo (vedi informazioni sulle interazioni sopra riportate relative alla lamivudina e il co-trimossazolo), pentamina per aerosol, pirimetamina e aciclovir.

Si deve evitare la somministrazione concomitante di Trizivir con alti dosaggi di cotrimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii e della toxoplasmosi.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non si raccomanda l’uso di Trizivir in donne in gravidanza. Non ci sono dati sull'uso di Trizivir nelle donne in gravidanza. Nella donna gravida avviene il passaggio attraverso la placenta della lamivudina e della zidovudina, e per abacavir ciò è stato confermato negli animali. Studi nell'animale con abacavir, lamivudina e zidovudina hanno dimostrato tossicità correlata alla riproduzione (vedi 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Poichè i principi attivi di Trizivir possono inibire la replicazione del DNA, qualsiasi impiego, in particolare durante il primo trimestre, presenta un potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Sia la lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte umano in concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Ci si aspetta che abacavir sia secreto anche nel latte umano, benché ciò non sia stato confermato. Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini mentre vengono trattate con Trizivir. Inoltre, si raccomanda che ove è possibile, le

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donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine.

Lo stato clinico del paziente e il profilo degli eventi avversi di Trizivir devono essere tenuti in considerazione se si considera la capacità del paziente di guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Generali

Sono stati riportati eventi avversi durante la terapia per la malattia da HIV con abacavir, lamivudina e zidovudina, da sole od in associazione. Poichè Trizivir contiene abacavir, lamivudina e zidovudina, si possono attendere eventi avversi associati a questi composti (questi sono elencati di seguito nella tabella 2). La valutazione del profilo di tollerabilità di Trizivir non è ancora disponibile negli studi clinici.

Gli eventi avversi riportati con abacavir, lamivudina e zidovudina sono elencati di seguito.

nella tabella 2.

Per molti di essi non è chiaro se siano correlati al principio attivo, all'ampia gamma di medicinali usati per il trattamento della malattia da HIV, oppure se siano dovuti al decorso della malattia di base.

Ipersensibilità ad abacavir (vedi anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego)

I segni e i sintomi associati con l'ipersensibilità ad abacavir sono riassunti nella Tabella 1

Negli studi clinici, circa il 4% dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilità; alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni prese. Tale reazione è caratterizzata dalla comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento multi-organico/sistemico.

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Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome, tuttavia alcune rezioni di ipersensibilità si sono manifestate senza rash o febbre.

Alcuni pazienti che si sono presentati con reazioni di ipersensibilità avevano avuto una diagnosi iniziale di gastroenterite, patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) oppure di malattia simil influenzale. Questo ritardo nella diagnosi di reazione di ipersensibilità ha comportato che la terapia con abacavir sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la conseguenza di una reazione di ipersensibilità più grave o di morte. Pertanto nei pazienti che si presentino con i sintomi di queste malattie deve essere attentamente presa in considerazione la diagnosi di reazione di ipersensibilità.

I sintomi generalmente apparivano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall'inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento della terapia. Un attento controllo medico è necessario durante i primi due mesi, con consultazione medica ogni due settimane.

I fattori di rischio che possono predire l'evento o la gravità dell'ipersensibilità all'abacavir non sono stati identificati. Tuttavia è probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative.

Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell'importanza di assumere regolarmente Trizivir.

La riassunzione di Trizivir o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir, dopo una reazione di ipersensibilità, provoca un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi della reazione di ipersensibilità è generalmente più grave della forma verificatasi all'inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.

Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Trizivir deve essere sospeso qualora non si possa escludere l’ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali). Se si giudica necessario riprendere la terapia, ciò dovrà avvenire in ambiente ospedaliero.

Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell’ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi,

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quali stato di torpore e malessere). In rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità. Se si decide di riprendere Trizivir, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile unpronto intervento medico.

Ciascun paziente deve essere avvisato riguardo a questa reazione di ipersensibilità ad abacavir.

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Tabella 1: Riassunto dei segni e sintomi associati all'ipersensibilità ad abacavir

(Vengono sottolineati i segni e sintomi riportati in almeno il 10% dei pazienti con una reazione di ipersensibilità ad abacavir).

Sistemi Eventi avversi

Tratto gastrointestinale Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca

Neurologia/psichiatria Cefalea, parestesia

Ematologia Linfopenia

Fegato/pancreas Alterazione dei test di funzionalità epatica

Apparato muscoloscheletrico

Mialgia, miolisi, artralgia, creatinin-fosfochinasi elevata

Tratto respiratorio Dispnea, mal di gola, tosse, sintomi di malattia simil influenzale

Cute Rash (generalmente maculopapulare o urticarioide)

Urologia Creatinina elevata, insufficienza renale

Varie Febbre, stato di torpore, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione congiuntivite, anafilassi

Effetti indesiderati riportati con i singoli principi attivi

Gli eventi avversi riportati con i singoli componenti di Trizivir sono elencati nella tabella 2. Tuttavia si deve porre particolare attenzione per escludere la possibilità di una reazione di ipersensibilità ogniqualvolta si manifesti ciascuno di questi sintomi.

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Tabella 2: Effetti indesiderati riportati con i singoli componenti di Trizivir

(Sono sottolineati gli eventi avversi che si verificano in almeno il 5% dei pazienti).

Abacavir Lamivudina Zidovudina

IMPORTANTE:per le informazioni sull'ipersensibilità ad abacavir vedi la descrizione sopra riportata nelle informazioni nel riquadro e nella Tabella1

Tratto gastrointestinale Nausea, vomito, diarrea

Nausea, vomito, diarrea, dolori o crampi addominali

Nausea, vomito, anoressia, diarrea, dolori addominali, pigmentazione della mucosa orale, dispepsia, e flatulenza

Neurologia/psichiatria

Cefalea Cefalea, insonnia, neuropatia periferica (o parestesie).

Cefalea,insonnia, parestesie, vertigini, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni, ansia, depressione.

Ematologia Neutropenia ed anemia(entrambe talvolta gravi) si sono verificate in combinazione con zidovudina,

trombocitopenia.

Anemia, neutropenia e leucopenia (vedi sotto per ulteriori dettagli), trombocitopenia e pancitopenia con ipoplasia midollare.

Fegato/pancreas Pancreatite Transitori aumenti degli enzimi epatici (AST, ALT), aumenti dell'amilasi sierica e pancreatite.

Disturbi epatici come graveepatomegalia con steatosiinnalzamenti dei livelli ematicidegli enzimi epatici e dellabilirubina, pancreatite.

Apparato muscoloscheletrico

Disturbi muscolari,

artralgia,

Mialgia, miopatia.

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rabdomiolisi.

Tratto respiratorio Tosse, sintomatologia nasale.

Tosse, dispnea.

Cute Rash ed alopecia. Rash, pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria, prurito, sudorazione.

Metabolismo/ endocrinologia

Acidosi lattica Acidosi lattica Acidosi lattica

Varie Febbre, stato di torpore, affaticamento, anoressia

Febbre, malessere, affaticamento

Malessere, febbre, pollachiuriadisgeusia, algie diffuse, brivididolore toracico, sindrome simil-influenzale, ginecomastia, astenia.

Acidosi lattica

Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

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Eventi avversi ematologici con la zidovudina

Anemia, neutropenia e leucopenia insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di ridotta riserva midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm3. Può rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). L'anemia può richiedere trasfusioni.

L'incidenza della neutropenia é altresì aumentata nei pazienti che presentano basse conte dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con zidovudina.

4.9 Sovradosaggio

Non esiste esperienza di sovradosaggio con Trizivir. Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con zidovudina e lamivudina, se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati. Non sono stati osservati decessi e tutti i pazienti si sono ristabiliti. Negli studi clinici sono state somministrate dosi singole fino a 1200 mg e dosi giornaliere di abacavir fino a 1800 mg. Non è stata riportata alcuna reazione avversa inattesa. Gli effetti di dosi più elevate non sono noti.

Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicità (vedi 4.8 Effetti indesiderati) e deve essere sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario. Poichè la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata. L'emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere effetti limitati sull'eliminazione della zidovudina, ma aumentano l'eliminazione del metabolita glucuronide. Non è noto se abacavir può essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi.

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5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico - inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, Codice ATC: J05A F30.

Meccanismo d'azione e resistenza

Abacavir, lamivudina e zidovudina sono tutti inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e inibitori potenti e selettivi del virus HIV-1 e HIV-2.

Tutti e tre i medicinali sono metabolizzati in sequenza da chinasi intracellulari a 5-trifosfato (TP). La lamivudina-TP, carbovir-TP (la forma trifosfata attiva di abacavir) e la zidovudina-TP sono substrati della trascrittasi inversa dell'HIV e agiscono come inibitori competitivi nei confronti dell'enzima. Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste nell'incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA virale, con successiva interruzione della catena stessa. Abacavir, lamivudina e zidovudina trifosfato mostrano un'affinità significativamente minore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti.

La lamivudina ha dimostrato di essere altamente sinergica con la zidovudina nell’inibizione dell’HIV nelle cellule in coltura. Abacavir mostra sinergia in vitro in associazione con nevirapina e zidovudina. Si è dimostrato avere effetti additivi in associazione a didanosina, zalcitabina, stavudina e lamivudina.

Sono stati selezionati in vitro isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir: essi sono associati a specifici cambiamenti genotipici nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V, e Y115F). La resistenza virale all'abacavir si sviluppa in modo relativamente lento in vitro ed in vivo, poiché richiede mutazioni multiple per raggiungere un aumento di 8 volte della IC50 sul virus selvaggio, che possa essere significativo a livello clinico. Isolati resistenti all'abacavir possono anche mostrare ridotta sensibilità alla lamivudina, zalcitabina e/o didanosina, ma rimangono sensibili alla zidovudina ed alla stavudina.

E' improbabile la resistenza crociata fra abacavir, lamivudina o zidovudina, gli inibitori della proteasi o gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. E' stata dimostrata una ridotta sensibilità all'abacavir in ceppi isolati in clinica di pazienti con replicazione virale non controllata, che erano stati pre-trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi ed erano

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resistenti. I ceppi isolati in clinica con tre o più mutazioni associate agli inibitori nucleosidici della trascrittasi sono difficilmente suscettibili all'abacavir.

Esperienza clinica

Uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha confrontato l'associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina con l'associazione di indinavir, lamivudina e zidovudina, in pazienti mai sottoposti a trattamento (naive). A causa dell'alta proporzione di sospensioni premature (42% di pazienti hanno interrotto il trattamento randomizzato entro la 48 settimana) non può essere tratta nessuna conclusione definitiva riguardo all'equivalenza dei due regimi di trattamento alla 48a settimana. Benchè sia stato osservato un effetto antivirale simile tra i regimi contenenti abacavir ed indinavir, in termini di proporzione di pazienti con carica virale non rilevabile (< 400 copie/ml; analisi intent to treat (ITT), 47% versus 49%; come treated analysis (AT), 86% versus 94% per le associazioni abacavir e indinavir rispettivamente), i risultati favorivano la combinazione con indinavir in particolare nel gruppo di pazienti con alta carica virale (>100.000copie/ml all'inizio del trattamento, ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% per abacavir e indinavir rispettivamente).

In uno studio clinico ancora in corso, di oltre 16 settimane, in pazienti naive, l’associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina ha mostrato un effetto antivirale simile all’associazione con nelfinavir, lamivudina e zidovudina.

Nei pazienti naive per antiretrovirali, la tripla associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina, è stata superiore in termini di durata della risposta della carica virale di 48 settimane rispetto alla lamivudina e la zidovudina. In una popolazione simile di pazienti la durabilità della risposta antivirale di 120 settimane è stata dimostrata approssimativamente nel 70% dei pazienti.

In pazienti naive per antiretrovirali, trattati con un’associazione di abacavir, lamivudina, zidovudina e efavirenz, in un piccolo studio pilota in aperto ancora in corso, la percentuale di pazienti con una carica virale non rilevabile (<400 copie/ml) era approssimativamente del 90% con un 80% che avevano < 50 copie/ml, dopo 24 settimane di trattamento.

In pazienti con una bassa carica virale prima del trattamento (< 50.000 copie/ml) e con una moderata esposizione alla terapia antiretrovirale, l'addizione di abacavir al precedente trattamento che includeva lamivudina e zidovudina, ha prodotto un moderato impatto sulla carica virale alla 48 settimana.

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Attualmente non ci sono dati sull'uso di Trizivir in pazienti pesantemente pre trattati, in pazienti che falliscono altre terapie o pazienti con malattia in stadio avanzato (cellule CD4 < 50 cellule/mm3).

In pazienti pesantemente pretrattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa il grado di beneficio di questa combinazione dipenderà dalla natura e dalla durata della precedente terapia che potrebbe aver selezionato alcune varianti dell'HIV-1 con una resistenza crociata all'abacavir, alla lamivudina e alla zidovudina.

Al momento ci sono dati insufficienti sull'efficacia e la tollerabilità di Trizivir somministrato in associazione con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa o gli inibitori della proteasi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Abacavir, lamivudina e zidovudina sono rapidamente e ben assorbiti dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta di abacavir, lamivudina e zidovudina negli adulti è di circa 83%, compresa fra 80 e 85%, e compresa fra 60 e 70% rispettivamente.

In uno studio di farmacocinetica in pazienti con infezione da HIV-1 i parametri farmacocinetici allo stadio stazionario di abacavir, lamivudina e zidovudina erano simili sia quando Trizivir veniva somministrato da solo, sia quando veniva somministrata l’associazione fissa di lamivudina/zidovudina e e abacavir ed erano anche simili ai valori ottenuti in uno studio di bioequivalenza di Trizivir in volontari sani.

Uno studio di bioequivalenza ha confrontato la combinazione fissa lamivudina/zidovudina con le compresse di lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg assunte insieme. E' stato anche studiato l'effetto del cibo sulla velocità ed il grado di assorbimento. La combinazione fissa lamivudina/zidovudina si è dimostrata bioequivalente alla lamivudina 150 mg ed alla zidovudina 300 mg, somministrate in compresse separate, nei soggetti a digiuno.

Uno studio di bioequivalenza confrontava Trizivir con abacavir 300 mg, lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg assunte insieme. E’ stato anche studiato l'effetto del cibo sulla velocità ed il grado di assorbimento. Trizivir ha mostrato essere bioequivalente ad abacavir 300 mg , alla lamivudina 150 mg e alla zidovudina 300 mg assunte come compresse separate per AUC∞ e Cmax. Il cibo diminuiva il grado di assorbimento di Trizivir (leggera diminuzione

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della Cmax (media 18-32%) e incremento Tmax (approssimativamente di 1 ora)), ma non influenzava l’assorbimento ( AUC∞). Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi e nessuna limitazione nel cibo viene raccomandata durante l’assunzione di Trizivir.

E' stato osservato un modesto incremento della Cmax (28%) della zidovudina quando somministrata assieme alla lamivudina, tuttavia l'esposizione complessiva(AUC) non è stata significativamente alterata. La zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica della lamivudina. Si è osservato un effetto di abacavir sulla zidovudina (riduzione del 20% della Cmax ) e sulla lamivudina (riduzione del 35% della Cmax).

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione di abacavir, della lamivudina e della zidovudina, misurato negli studi per via endovenosa, è di 0,8, 1,3, e 1,6 litri/kg rispettivamente. La lamivudina mostra una cinetica lineare nell'intervallo di dosi terapeutiche ed un limitato legame alla frazione proteica plasmatica più importante, l'albumina (<36% dell'albumina sierica in vitro). Il legame della zidovudina con le proteine plasmatiche è del 34-38%. Gli studi sul legame proteico in vitro indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) alle proteine plasmatiche a concentrazioni terapeutiche. Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche.

Non sono prevedibili con Trizivir interazioni con spiazzamento dei siti di legame.

I dati mostrano che abacavir, lamivudina e zidovudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale. I rapporti medi tra la concentrazione della lamivudina e della zidovudina nel liquor e nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, sono stati di circa 0,12 e 0,5 rispettivamente. Non è nota la reale entità del passaggio nel SNC della lamivudina ed il suo rapporto con una eventuale efficacia clinica.

Studi con abacavir dimostrano la buona penetrazione nel liquido cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra 30 e 44%. Quando abacavir è somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che è di 0,08 μg/ml o 0,26 μM.

Metabolismo

Il metabolismo della lamivudina rappresenta una via di eliminazione minore. La lamivudina viene escreta, immodificata, principalmente per via renale. A causa del limitato metabolismo

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epatico (5-10%) e del basso legame nel plasma, è ridotta la probabilità di interazioni metaboliche di altri farmaci con la lamivudina.

Il 5'-glucuronide della zidovudina è il maggiore metabolita sia nel plasma sia nelle urine e rappresenta circa il 50-80% della dose somministrata eliminata attraverso l'escrezione renale. La 3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) è stata identificata come metabolita della zidovudina a seguito della somministrazione per via endovenosa.

Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il 2% della dose somministrata escreta dal rene, come composto immodificato. Le vie metaboliche principali nell'uomo sono rappresentate dall'alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5'-carbossilico e del 5'-glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose nelle urine.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 5-7 ore. La clearance sistemica media è circa 0,32 litri/ora/kg, e prevalentemente (>70%) renale attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Gli studi nei pazienti con compromissione renale mostrano che l'eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Da studi con la zidovudina per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ora e la clearance sistemica media di 1,6 litri/ora/kg. La clearance renale della zidovudina è valutata intorno a 0,34 litri/ora/kg, e ciò indica una filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva da parte dei reni. Le concentrazioni di zidovudina sono aumentate nei pazienti con compromissione renale in fase avanzata.

L'emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi è significativo accumulo di abacavir. L'eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e l'abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l'83% della dose di abacavir somministrata, la restante porzione è eliminata nelle feci.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica: Non ci sono dati disponibili sull’utilizzo di Trizivir in pazienti con compromissione epatica. Dati limitati in pazienti con cirrosi epatica suggeriscono che può verificarsi accumulo di zidovudina in pazienti con compromissione epatica a causa della diminuzione della glucuronidazione. Dati ottenuti in pazienti con compromissione epatica da

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moderata a grave mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non e significativamente influenzata dalla disfunzione epatica. Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. L'analisi dei dati di tollerabilità sostiene l'uso di abacavir 300 mg due volte al giorno in pazienti con moderata compromissione epatica. I dati per supportare la dose raccomandata in pazienti con moderata compromissione epatica non sono attualmente disponibili, pertanto la somministrazione di Trizivir deve essere evitata in tali pazienti. Trizivir è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedi 4.3 Controindicazioni).

Compromissione renale: L’emivita di eliminazione della lamivudina osservata va dalle 5 alle 7 ore. La media della clearance sistemica della lamivudina è di circa 0,34 l/ora/kg con una predominante clearance renale ( > 70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Studi in pazienti con compromissione renale mostrano che l’eliminazione della lamivudina è diminuita dalla disfunzione renale.

Da studi con zidovudina per via endovenosa, la media dell’emivita finale plasmatica è stata 1.1 ore e la media della clearance sistemica era di 1,6 l/ora/kg.

La clearance della zidovudina è stimata essere 0,34 l/ora/kg, indicando una filtrazione glomerulare e una secrezione tubulare attiva dei reni. Le concentrazioni di zidovudina sono incrementate in pazienti con insufficienza renale avanzata.

Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all'ultimo stadio è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale. Pertanto nessuna riduzione della dose è richiesta in pazienti con compromissione renale.

Poiché possono essere necessari aggiustamenti della posologia della lamivudina e della zidovudina si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance creatinina <50 ml/min). Trizivir deve essere evitato in pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedi 4.3 Controindicazioni).

Anziani: Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti di età superiore a 65 anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati disponibili sul trattamento con l’associazione di abacavir di lamivudina e zidovudina negli animali.

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Tossicologia generale

Gli effetti clinici rilevanti di abacavir , lamivudina, e zidovudina in associazione sono anemia, neutropenia e leucopenia. Negli studi di tossicologia preclinica il trattamento con abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie. La rilevanza clinica di questa osservazione è sconosciuta. Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico. Inoltre non è stata osservata nell'uomo una autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione di altri farmaci metabolizzati a livello epatico.

Mutagenesi e cancerogenesi

Né l’abacavir, né la lamivudina né la zidovudina sono mutagene nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, presentano attività nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo. Questo è consistente con la nota attività di altri analoghi nucleosidi.

La lamivudina non ha mostrato alcuna attività genotossica in studi in vivo a dosi che producono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. La zidovudina ha mostrato effetti clastogenici nel test del micronucleo sul topo e nei ratti dopo dosi ripetute per via orale. Si è osservato un più alto numero di rotture cromosomiche nei linfociti del sangue periferico di pazienti con AIDS che ricevevano il trattamento con zidovudina. Le implicazioni cliniche di ciò non sono chiare. Abacavir possiede una debole potenzialità di causare danno cromosomico in vitro ed in vivo ad alte concentrazioni, e pertanto ogni rischio potenziale deve essere valutato rispetto ai benefici attesi dal trattamento.

Il potenziale cancerogeno dell’associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina non è stato valutato.

Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nel ratto e nel topo, la lamivudina non ha mostrato potenziale cancerogeno. Non ci sono ancora informazioni per abacavir sul rischio di insorgenza di tumori negli animali. In studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti con somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva. Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l'ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell'epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine.

Non vi erano altri tumori in relazione alla somministrazione della zidovudina in entrambi i sessi delle due specie animali.

Inoltre sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare. In uno studio condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal 12o al 18o giorno di gestazione. Un anno

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dopo la nascita c'è stato un aumento dell'incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell'apparato riproduttivo femminile della prole esposta al livello di dose più elevato (420 mg/kg di peso corporeo a termine).

In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l'inizio dell'esposizione nel periodo prenatale al 10o giorno della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale. Il secondo studio pertanto, non ha fornito prove che la zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare.

Si è concluso che poichè l'incremento nell'incidenza di tumori osservato nel primo studio di cancerogenesi transplacentare rappresenta un rischio ipotetico, questo dovrebbe essere bilanciato da un dimostrato beneficio terapeutico.

Tossicologia della riproduzione

La lamivudina non si è dimostrata teratogena negli studi animali ma ha dimostrato di causare un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell'uomo. Un simile effetto non è stato visto nel ratto anche ad esposizioni sistemiche molto alte.

La zidovudina ha effetto simile in entrambe le specie ma solo ad esposizioni sistemiche molto alte. Alle dosi tossiche per la madre, la zidovudina somministrata ai ratti durante l'organogenesi ha comportato un incremento nell'incidenza delle malformazioni, ma non è stata osservata alcuna evidenza di anomalie fetali a dosaggi bassi.

Abacavir ha dimostrato tossicità nello sviluppo embrionale e fetale nel ratto ma non nel coniglio. Queste osservazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e incremento delle anomalie/malformazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati morti. Non si può trarre alcuna conclusione sul potenziale teratogeno di abacavir sulla tossicità embrio-fetale.

Uno studio di fertilità nel ratto ha mostrato che abacavir non aveva effetti sulla fertilità maschile e femminile. Similmente nè la lamivudina nè la zidovudina hanno effetti sulla fertilità. La zidovudina non ha mostrato di interferire sul numero, sulla morfologia e sulla motilità degli spermatozoi nell'uomo.

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6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato (tipo A), magnesio stearato.

Rivestimento: Opadry green 03B11434 contenente: ipromellosa, titanio biossido, polietilen glicole, lacca di alluminio di color indaco-carminio, ossido di ferro giallo

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

2 anni

30

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperature non superiori ai 30° C

6.5 Natura e contenuto della confezione

Trizivir compresse è disponibile in confezioni contenenti blister opachi in PVC/Aclar da 40 o 60 compresse o in flaconi di polietilene ad alta densità muniti di chiusura di sicurezza a prova di bambino contenenti 60 compresse. 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Glaxo Group Ltd

Greenford Road

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Regno Unito

8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

31

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

32

ALLEGATO II

A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

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B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

34

A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG 12 0DJ, Regno Unito

Autorizzazione alla produzione rilasciata il 30 giugno 1995 dalla Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall. London SW8 5 NQ, Regno Unito

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

• CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (cfr. allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, 4.2).

• ALTRE CONDIZIONI

Conformemente all’articolo 22, punto 2 del regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio i rapporti dettagliati di tutti i casi di presunti effetti collaterali negativi verificatisi nella Comunità o al di fuori di essa, che siano stati segnalati al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio da personale sanitario, devono essere trasmessi all’EMEA e agli Stati membri ogni tre mesi dopo il rilascio dell’autorizzazione.

35

ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

36

A. ETICHETTATURA

37

INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO

CONFEZIONE DI TRIZIVIR COMPRESSE IN BLISTER

ASTUCCIO ESTERNO



2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

Ciascuna compressa rivestita con film contiene:

abacavir 300 mg (come abacavir solfato)

lamivudina 150 mg

zidovudina 300 mg

3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI

4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

60 compresse rivestite con film

5. MODO E, OVE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE

Per uso orale

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6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI

Tenere fuori della portata e della vista dei bambini

7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO

Leggere il foglio illustrativo prima dell'utilizzo

Staccare l’accluso Cartellino di Avvertimento, esso contiene importanti informazioni sulla sicurezza

ATTENZIONE ! In caso di qualsiasi sintomo che indichi reazioni di ipersensibilità contattare il proprio medico IMMEDIATAMENTE.

“Tirare qui” (con annesso il cartellino di avvertimento)

8. DATA DI SCADENZA

SCAD

9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE

Conservare a temperature non superiori ai 30°C

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10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE

11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Regno Unito

12. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI

EU/0/00/000/000

13. NUMERO DI LOTTO

LOTTO

14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA

Medicinale soggetto a prescrizione medica

15. ISTRUZIONI PER L’USO

40


CONFEZIONE DI TRIZIVIR COMPRESSE IN BLISTER

ASTUCCIO ESTERNO






lamivudina 150 mg

zidovudina 300 mg





41

Per uso orale








8. DATA DI SCADENZA

SCAD



42



Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Regno Unito


EU/0/00/000/000

13. NUMERO DI LOTTO

LOTTO




43

INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS


Trizivir

2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Glaxo Group Ltd

3. DATA DI SCADENZA

EXP

4. NUMERO DI LOTTO

LOT

44


CONFEZIONE DI TRIZIVIR COMPRESSE IN FLACONE

ASTUCCIO ESTERNO






lamivudina 150 mg

zidovudina 300 mg





Per uso orale

45








8. DATA DI SCADENZA

SCAD



46



Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Regno Unito


EU/0/00/000/000

13. NUMERO DI LOTTO

LOTTO




47


CONFEZIONE DI TRIZIVIR COMPRESSE IN FLACONE

ETICHETTA DEL FLACONE






lamivudina 150 mg

zidovudina 300 mg





Per uso orale

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8. DATA DI SCADENZA

SCAD




49


Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Regno Unito


EU/0/00/000/000

13. NUMERO DI LOTTO

LOTTO




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TESTO DEL CARTELLINO DI AVVERTIMENTO

LATO 1

IMPORTANTE - CARTELLINO DI AVVERTIMENTO

TRIZIVIR (abacavir solfato/lamivudina/zidovudina)

Compresse

Portare questo cartellino sempre con sè

Poichè Trizivir contiene abacavir (Ziagen), alcuni pazienti che assumono Trizivir possono andare incontro a reazione di ipersensibilità (grave reazione allergica) che può essere pericolosa per la vita se si continua il trattamento con Trizivir. CHIAMI IMMEDIATAMENTE IL SUO MEDICO per un consiglio sull'opportunità o meno di interrompere l'assunzione di Trizivir se:

1) lei manifesta rash cutaneo OPPURE 2) lei manifesta uno o più sintomi compresi in almeno DUE dei seguenti gruppi

- febbre

- respiro corto, mal di gola o tosse

- nausea o vomito o diarrea o dolore addominale

- grave affaticamento o dolorabilità o sensazione di malessere generale

Se lei ha interrotto l’assunzione di Trizivir a causa di questa reazione, NON DEVE PIÙ ASSUMERE Trizivir, Ziagen o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir poichè entro alcune ore lei può andare incontro ad abbassamento della pressione arteriosa pericoloso per la vita o a morte.

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(vedere l’altro lato del cartellino)

LATO 2

Lei deve contattare immediatamente il suo medico se pensa di avere una reazione di ipersensibilità a Trizivir. Scriva i dati del suo medico qui di seguito:

Medico:.........................................

Tel:..................................................

Se il suo medico non dovesse essere disponibile, lei dovrà con urgenza cercare in alternativa un consiglio medico (ad esempio presso il Pronto soccorso del più vicino ospedale).

Per ulteriori informazioni riguardanti Trizivir in generale, contatti Glaxo Wellcome S.p.A.

Tel +39 045 9218111

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO

TRIZIVIR COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Legga attentamente questo foglio illustrativo prima di iniziare a prendere il medicinale.

• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

• Se ha dei dubbi si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

• Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri: infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi.

REAZIONE DI IPERSENSIBILITÁ

Poichè Trizivir contiene abacavir (che è anche il principio attivo di Ziagen) alcuni pazienti che assumono Trizivir possono andare incontro a reazione di ipersensibilità (grave reazione allergica) che può essere pericolosa per la vita se continuano ad assumere Trizivir. E’ essenziale leggere le informazioni su tale reazione nella sezione Speciali avvertenze di questo foglio illustrativo. Incluso nella confezione di Trizivir, vi è anche un cartellino di avvertimento per ricordare a lei e al personale medico l’ipersensibilità relativa a Trizivir. Questo cartellino deve essere rimosso dalla confezione e lei lo dovrà portare sempre con sè.

CHIAMI IMMEDIATAMENTE IL SUO MEDICO per un consiglio sull'opportunità o meno di interrompere l'assunzione di Trizivir se:

1) lei manifesta rash cutaneo OPPURE

2) lei manifesta uno o più sintomi compresi in almeno DUE dei seguenti gruppi

- febbre


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Se lei ha interrotto Trizivir a causa di una reazione di ipersensibilità, NON ASSUMA MAI PIÙ Trizivir, Ziagen o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir, poichè entro alcune ore lei potrebbe andare incontro ad abbassamento della pressione arteriosa pericoloso per la vita o a morte. Se lei è ipersensibile a Trizivir deve restituire tutte le compresse di Trizivir non utilizzate per l'eliminazione. Chieda consiglio al suo medico o al farmacista.

Contenuto di questo foglio:

1) Che cosa è Trizivir e a che cosa serve

2) Prima di prendere Trizivir

3) Come prendere Trizivir

4) Possibili effetti collaterali

5) Come conservare Trizivir


I principi attivi di ciascuna compressa rivestita con film di Trizivir sono abacavir (come abacavir solfato) 300 mg, lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg.

Gli altri componenti sono: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato e magnesio stearato contenuti nel nucleo della compressa. Il rivestimento della compressa contiene ipromellosa, titanio biossido, polietilen glicole, lacca di alluminio di color indaco-carminio, ossido di ferro giallo.

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Produttore

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street

Ware

Hertfordshire SG12 ODJ

Regno Unito

Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex UB6 ONN

Regno Unito

1. CHE COSA E’ TRIZIVIR E A CHE COSA SERVE

Trizivir contiene abacavir, lamivudina e zidovudina, tutti appartenenti ad un gruppo di farmaci antiretrovirali denominati analoghi nucleosidi inibitori della trascrittasi inversa.(NRTIs)

Trizivir è impiegato nel trattamento dell’infezione negli adulti da Virus dell’Immunodeficenza Umana (HIV). Non è raccomandato l'uso nei bambini o negli adolescenti dal momento che non sono disponibili sufficienti informazioni. Riduce e mantiene a livelli bassi la carica virale dell’HIV. Aumenta anche la conta delle cellule CD4.Le cellule CD4 sono un tipo di cellule bianche che giocano un ruolo importante nel mantenere efficace il sistema immunitario per aiutare a combattere le infezioni. La risposta al trattamento con Trizivir varia fra pazienti. Il medico curante controllerà l’efficacia del trattamento.

Le compresse a forma di capsula sono di colore blu/verde con impressa l'incisione "GX LL1" su un lato. Esse sono fornite in confezioni contenenti blister da 40 o 60 compresse o in flaconi contenenti 60 compresse muniti di chiusura a prova di bambino.

2. PRIMA DI PRENDERE TRIZIVIR

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Non prenda TRIZIVIR:

se ha sofferto in precedenza di reazioni allergiche a Trizivir o a qualsiasi altro medicinale contenente abacavir, lamivudina o zidovudina o ad ogni altro componente contenuto in Trizivir

se soffre di grave malattia del fegato

se soffre di grave malattia renale

se presenta un basso numero di globuli rossi (anemia) o un basso numero di globuli bianchi (neutropenia)

In caso di dubbio, si prega di consultare il proprio medico.

Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso:

Reazione di ipersensibilità (grave reazione allergica): circa 4 pazienti ogni 100, trattati con abacavir, sviluppano una reazione di ipersensibilità.

I sintomi più comuni di tale reazione sono temperatura elevata (febbre) ed eruzione cutanea.Altri segni o sintomi frequentemente osservati sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e grave affaticamento. Altri sintomi possono includere dolore muscolare o delle articolazioni, gonfiore del collo, respiro corto, mal di gola, tosse, mal di testa. Occasionalmente possono comparire infiammazione dell’occhio (congiuntivite), ulcere della bocca o abbassamento della pressione del sangue.

I sintomi di questa reazione allergica possono verificarsi in ogni momento durante il trattamento con abacavir. Tuttavia di solito si verificano nelle prime sei settimane di trattamento. I sintomi peggiorano con il continuare della terapia e possono essere pericolosi per la vita se si continua il trattamento.

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CHIAMI IMMEDIATAMENTE IL SUO MEDICO per un consiglio sull'opportunità o meno di interrompere l'assunzione di Trizivir se:

1) lei manifesta rash cutaneo OPPURE

2) lei manifesta uno o più sintomi compresi in almeno DUE dei seguenti gruppi

- febbre




Se lei ha interrotto Trizivir a causa di una reazione di ipersensibilità, NON ASSUMA MAI PIU’ Trizivir, Ziagen o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir poichè entro alcune ore lei potrebbe andare incontro ad abbassamento della pressione arteriosa pericoloso per la vita o a morte.

Se lei ha interrotto l’assunzione di Trizivir per qualsiasi ragione, in particolare perché lei riteneva di avere effetti collaterali o altre malattie, è importante che lei contatti il suo medico prima di assumerlo di nuovo. In alcuni casi il suo medico le chiederà di riprendere Trizivir in un luogo dove lei sarà in grado di ricevere, se necessario, un pronto intervento medico.

Qualche volta si sono verificate reazioni di ipersensibilità pericolose per la vita quando abacavir veniva assunto nuovamente da pazienti che avevano riportato anche uno solo dei sintomi descritti nel Cartellino di Avvertimento prima della sospensione.

In casi rarissimi, tali reazioni sono state riferite anche quando abacavir veniva assunto di nuovo in pazienti che non avevano alcun sintomo di ipersensibilità prima della sospensione.

Se lei è ipersensibile a Trizivir, deve restituire tutte le sue compresse di Trizivir non utilizzate per l'eliminazione. Chieda consiglio al suo medico o al farmacista.

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Riferisca al suo medico ogni nuovo sintomo che insorge mentre sta assumendo Trizivir. Questi potrebbero essere effetti collaterali causati da uno dei principi attivi. Il suo medico potrebbe decidere di prescrivere abacavir, lamivudina e zidovudina come medicinali separati al posto di Trizivir.

La classe di farmaci alla quale Trizivir appartiene (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) può causare una condizione chiamata acidosi lattica (un eccesso di acido lattico nel sangue), assieme ad un ingrossamento del fegato. Altri sintomi di questa condizione possono includere nausea, vomito e dolore di stomaco. Questo raro, ma grave effetto collaterale, si presenta più spesso nelle donne, particolarmente se molto in sovrappeso. Se soffre di una malattia epatica potrebbe essere più a rischio di andare incontro a questa condizione. Mentre lei viene trattato con Trizivir, il suo medico la controllerà attentamente per evidenziare se si presenta qualsiasi segno di acidosi lattica.

Non assumere Trizivir se si soffre di malattie del fegato di entità moderata o grave. In caso di incertezza, consultare il proprio medico.

In presenza di infezione da epatite B, non si dovrà interrompere il trattamento senza aver ricevuto istruzioni dal proprio medico, poichè si può andare incontro a ricomparsa di sintomi di epatite. Questa ricomparsa può essere più grave se si ha una malattia epatica grave.

Casi di infiammazione del pancreas (pancreatite)si sono verificati in alcuni pazienti trattati con lamivudina e zidovudina anche se non è chiaro se essi fossero causati dal medicinale o dalla stessa infezione da HIV. Se il suo medico riscontrerà segni clinici, sintomi o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite, interromperà immediatamente il trattamento con Trizivir.

Trizivir aiuta a controllare la malattia, ma non ha effetto curativo sull’infezione da HIV. E’ necessario assumerlo ogni giorno. Non interrompere l’assunzione del farmaco prima di aver contattato il medico. Se tuttavia lei sospetta che si stia sviluppando una reazione di ipersensibilità (vedi sopra), chiami immediatamente il suo medico che la informerà se dovrà smettere di assumere Trizivir.

La zidovudina può aver effetto sulla produzione di globuli rossi causando anemia. Se ciò avviene, i sintomi sono stanchezza e respiro corto. Meno frequentemente, la produzione di alcuni tipi di cellule bianche può essere ridotta, ciò può renderla più suscettibile alle infezioni. Periodicamente il suo medico può richiedere un esame del sangue per verificare il numero delle cellule del sangue. Tali effetti sono generalmente reversibili.

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Il trattamento con Trizivir non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmettere l’infezione da HIV ad altri o per contatto sessuale o attraverso il sangue. Pertanto lei deve continuare ad usare le appropriate precauzioni per prevenire questo.

Lei può continuare a manifestare altre infezioni e altre malattie associate all’infezione da HIV e perciò è necessario mantenere un contatto regolare con il medico curante.

Gravidanza

Trizivir NON è raccomandato per l'uso in donne in gravidanza. Deve informare il medico, in caso di gravidanza accertata o prevista entro breve periodo.

Allattamento

Si raccomanda di NON allattare al seno il proprio bambino mentre si sta assumendo Trizivir.

Inoltre si raccomanda che le donne infettate da HIV non allattino in nessun caso i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell’HIV da madre a bambino. Se sta allattando al seno, deve informare il proprio medico.

Assunzione di Trizivir con altri medicinali

Trizivir non deve essere assunto assieme a stavudina, ribavirina, ganciclovir e foscanet per via iniettiva.

Trizivir può interagire con alcuni altri medicinali che possono peggiorare gli effetti collaterali. E' importante comunicare al suo medico se sta prendendo alcuni dei seguenti medicinali (chieda al suo medico se non è sicuro).

Fenitoina, valproato di sodio, fenobarbital, oxazepam, lorazepam.

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Acido acetilsalicilico (una sostanza presente in molti medicinali usati per alleviare il dolore e per abbassare la febbre), codeina, morfina, metadone, rifampicina, indometacina, ketoprofene, naprossene, cimetidina, clofibrato, isoprinosina, probenecid.

Pentamidina, pirimetamina, co-trimossazolo, dapsone, atovaquone, amfotericina, flucitosina, interferone.

Vincristina, vinblastina e doxorubicina.

L'alcool aumenta la quantità di abacavir nel suo sangue.

Se sta assumendo medicinali collegati con la vitamina A per via orale, ad esempio isotretinoina, deve informare il proprio medico poichè essi possono anche aumentare la quantità di abacavir nel suo sangue.

Se lei sta assumendo metadone, può essere necessario che il suo medico modifichi la sua dose di metadone poichè abacavir (uno dei principi attivi di Trizivir), aumenta la velocità con la quale il metadone è eliminato dal suo corpo. E' improbabile che questo interessi la maggior parte dei soggetti che usano il metadone.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari:

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Trizivir sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia lei deve prendere in considerazione il suo stato di salute e i possibili effetti collaterali di Trizivir prima di guidare o di utilizzare macchinari.

3. COME PRENDERE TRIZIVIR

Assumere sempre Trizivir seguendo le indicazioni del medico e fare attenzione a non dimenticare nessuna dose per quanto possibile. Se non si è sicuri su come assumerlo, rivolgersi al proprio medico o al farmacista.

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La dose abituale negli adulti è una compressa due volte al giorno. Ogni compressa di Trizivir deve essere assunta ogni 12 ore circa. Deglutire le compresse intere con acqua o altre bevande. Trizivir può essere preso con o senza cibo.

Se prende più Trizivir di quanto deve:

Se accidentalmente assume una quantità eccessiva di farmaco, deve informare il medico curante o il farmacista, oppure mettersi in contatto con il Pronto Soccorso del più vicino ospedale per un ulteriore aiuto.

Se dimentica di prendere Trizivir:

E' importante assumere l'intera dose giornaliera precritta per ottenere un massimo beneficio. Qualora dimentichi di prendere una dose di Trizivir, la prenda il più presto possibile quando si ricorda e poi continui come prima. Non prendere una dose doppia per rimediare alla dose singola dimenticata. E’ importante assumere Trizivir regolarmente poichè l’assunzione irregolare può aumentare il rischio di reazioni di ipersensibilità.

Se ha interrotto Trizivir:

Se lei ha interrotto l’assunzione di Trizivir per qualsiasi ragione, in particolare perché lei riteneva di avere effetti collaterali o altre malattie, è importante che lei contatti il suo medico prima di assumerlo di nuovo. In alcuni casi il suo medico le chiederà di riprendere Trizivir in un luogo dove lei sarà in grado di ricevere, se necessario, un pronto intervento medico.

4. POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI

Come tutti i medicinali, Trizivir può avere effetti collaterali.

Durante il trattamento dell’infezione da HIV, non è sempre possibile dire se alcuni degli effetti collaterali che si verificano sono causati da Trizivir, o da altri farmaci che vengono presi nello stesso tempo o dalla malattia dell’HIV. Per questo motivo è importante informare il proprio medico su eventuali cambiamenti dello stato di salute. Non è il caso di allarmarsi per questa lista di possibili effetti collaterali di Trizivir in quanto non è detto che si debbano

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verificare. Gli effetti collaterali che si sono osservati in almeno 5 pazienti ogni 100 sono sottolineati di seguito.

• E’ stata riferita una reazione di ipersensibilità (grave reazione allergica) in circa quattro pazienti su cento che erano stati trattati con abacavir. Tale reazione è descritta nella sezione 2 di questo foglio illustrativo alla voce "Speciali avvertenze". E’ importante leggere e comprendere le informazioni su tale grave reazione.

• Nausea, vomito, dolore e crampi allo stomaco, diarrea, perdita di appetito, flatulenza e indigestione.

• Cefalea, vertigini, intorpidimento, sensazione di formicolio o sensazione di debolezza degli arti, convulsioni, perdita del sonno, stanchezza, sensazione di ansia, sensazione generale di malessere.

• Tosse, sintomatologia nasale, respiro corto.

• Dolori alle articolazioni, disturbi muscolari che includono rari casi di rottura del tessuto muscolare.

• Fatica, febbre, malessere e stato di torpore. Cambiamento del gusto, ulcere della bocca, infiammazione degli occhi (congiuntivite), brividi, emissione più frequente di urina, aumento del volume delle ghiandole mammarie nei pazienti maschi, dolore al torace, sintomi simili all’influenza.

• Sono state riferite anemia (basso numero dei globuli rossi), neutropenia/leucopenia (basso numero dei globuli bianchi) occasionalmente gravi. Se la produzione di globuli rossi viene ridotta si possono verificare sintomi di stanchezza e mancanza di respiro. Una riduzione del numero dei globuli bianchi può esporre ad un rischio maggiore di infezioni.

• Cambiamento del colore delle unghie e della pelle, modifiche non uniformi della pigmentazione nella bocca, eruzione cutanea, orticaria, prurito, sudorazione e perdita di capelli.

• Disturbi epatici come fegato ingrossato, fegato grasso e ittero. Infiammazione del pancreas.

• E' stata riportata riduzione delle piastrine (cellule del sangue importanti per la coaugulazione). Se si abbassa il numero delle piastrine si possono manifestare più facilmente lividi.

In alcuni pazienti che assumevano inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, sono stati riportati casi di una condizione chiamata acidosi lattica che è un aumento dell’acido lattico nel corpo che può causare disidratazione e coma (vedi Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso per maggiori informazioni).

Se nota la comparsa di qualche effetto collaterale non menzionato in questo foglio, ne informi il medico o il farmacista.

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5. COME CONSERVARE TRIZIVIR

Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.

Non conservare a temperature superiori ai 30°C.

Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla scatola.

1. QUESTO FOGLIO È STATO APPROVATO L'ULTIMA VOLTA IL:

Ulteriori informazioni

Per qualsiasi informazione relativa a questo prodotto, si prega contattare il locale rappresentante del Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio.

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B-1160 Bruxelles

Belgique/Belgien

Tel: + 32 (0)2 676 57 11

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IRL-Dublin 16

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Ísland

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Þverholt 14

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Italia

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