Scuola di Specializzazione in Medicina Interna

Direttore: Prof. Paolo Martelletti

Esame finale IV annoDott.ssa Michela Ileen Biondo

APR:Diabete mellito II tipo Ipertensione arteriosaIpercolesterolemiaArtrite Reumatoide

TERAPIA DOMICILIARE:

24/07/17Esame finale IV anno Pagina 1

Caso ClinicoDonna, 67 anni Metformina 1000 mg x2

Candesartan 16 mg

Carvedilolo 25 mg

Cardiospirina 100 mg

Spironolattone 50 mg

Atorvastatina 20 mg

Pantoprazolo 40 mg

Acido Folico 5 mg

Quietapina 25 mg

Deltacortene 15 mg/die

MTX 7.5 mg/settimana

ORENCIA da 18 mesi

Caso ClinicoDonna, 67 anni

Esami ematochimici di routine

emocromo Nei limiti della norma

GOT 54 v.n. fino 35 UI

GPT 55 v.n. fino 41 UI

Gamma-GT 48 v.n. fino a 85 UI

INR 1.1

Bilirubina tot/dir (mg/dl) 0.4/0.1

Giunge in Ambulatorio …………..

Caso ClinicoDonna, 67 anni

2009

Anti-HBs + (12 mUI/ml)

HBsAg -

Anti-HCV -

Caso ClinicoDonna, 67 anni

2009 oggi

Anti-HBs + (12 mUI/ml) Anti-HBs -

HBsAg - HBsAg +

Anti-HCV - Anti-HCV -

HBeAg +

Anti-HBe -

Anti-HBc +

HBVDNA > 170000000 UI/ml

Gestione clinica dell’epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF)

Portatore Attivo Portatore Inattivo pOBI(Anti-HBc positivo)

HBsAg Positivo Positivo Negativo

HBsAb Negativo Negativo Negativo o Positivo

HBcAb Positivo Positivo PositivoqHBsAg (UI/ml) >1000 <1000 Negativo

HBV-DNA nel siero(IU/ml)

>2000 ≤2000 Negativo

HBV DNA nel tessuto epatico

Positivo Positivo Positivo

Transaminasi sieriche

Aumento persistente o intermittente

Normali* Normali*

RIATTIVAZIONE HBV ?

24/07/17Esame finale IV anno Pagina 7

RIATTIVAZIONE HBV (HBVr)

• HBVr è condizione che si può verificare in corso di terapia immunosoppressiva a lungo termine, sia in soggetti HBsAg+/anti-HBc+ (più spesso) sia in soggetti HBsAg-/anti-HBc+

• Benchè il meccanismo immunologico specifico non è stato completamente chiarito, l’evento iniziale corrisponde nella perdita della capacità del sistema immunitario dell’ospite di controllare la replicazione del virus dell’epatite B ( in genere dovuto ad una abolizione del controllo da parte dei linfociti T o attraverso la stimolazione diretta di sequenze del DNA virale)

RIATTIVAZIONE HBV

“La riattivazione è caratterizzata da un improvviso aumento dei livelli sierici di HBV DNA che è più spesso associata ad un aumento dei livelli delle alanina aminotransferasi (ALT) diverse settimane più tardi

Nei portatori di HBsAg è definita come una rilevazione de novo dell’ HBV DNA o come un aumento di 10 volte il livello di HBV DNA rispetto al valore precedente alla terapia farmacologica immunosoppressiva.

Nei pazienti con infezione risolta (HBsAg negativo ma anti-HBc positivo), la riattivazione si verifica quando vi è una sieroconversione allo stato HBsAg-positivo.”

RIATTIVAZIONE HBV

Gestione clinica dell’epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF)

Portatore Attivo Portatore Inattivo pOBI(Anti-HBc positivo)

HBsAg Positivo Positivo Negativo

HBsAb Negativo Negativo Negativo o Positivo

HBcAb Positivo Positivo PositivoqHBsAg (UI/ml) >1000 <1000 Negativo

HBV-DNA nel siero(IU/ml)

>2000 ≤2000 Negativo

HBV DNA nel tessuto epatico

Positivo Positivo Positivo

Transaminasi sieriche

Aumento persistente o intermittente

Normali Normali

Classi di rischio

Gruppo ad alto rischio (>10%)

Gruppo a rischio moderato(1%-10%)

Gruppo ad basso rischio (<1%)

Classi di rischio

ABT 1%

CCS 1-10%

MTX<<1%

ABATACEPT

Si lega al CD80/CD86

ABATACEPT

CD80/CD86 e CD28

Impedisce attivazione dei linfociti T

Controllo dell’AR

proteina di fusione (prodotta con tecnologia del DNA ricombinante)

che, modulando un segnale chiave di costimolazione

necessario per la completa attivazione dei linfociti T, riduce la proliferazione delle cellule T e la

produzione di citochineinfiammatorie responsabili della sinovite e di altre manifestazioni

dell’artrite reumatoide

ABATACEPT

Indicazioni terapeutiche :Artrite reumatoideIn combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite

reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti che hannoavuto una risposta insufficiente alla precedente terapia con uno o piùfarmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) inclusometotressato (MTX) o un inibitore del Fattore di Necrosi Tumorale(TNF)-alfa.

Abatacept: riattivazioni

Caso ClinicoDonna, 67 anni

2009 oggi

Anti-HBs - Anti-HBs -

HBsAg - HBsAg +

Anti-HCV - Anti-HCV -

HBeAg +

Anti-HBe -

Anti-HBc +

HBVDNA > 170000000 UI/ml Sospenso ABATACEPT

Cosa fare ?

Gestione clinica dell’epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano

2017 (AISF)

• pOBI (HBsAg-/HBcAb+): monitoraggio (se rischio < 10%) ; profilassi con LAM per almeno 18 mesi dalla fine dell’ IS (se rischio >10%)

• Portatori inattivi (HBsAg+/HBcAb+/HBV DNA<2000): monitoraggio (se rischio < 10%); profilassi (se rischio >10%) nei portatori inattivi senza viremia con LAM nei portatori inattivi con viremia con ETV o LAM per almeno 12 mesi dalla fine dell’ IS

• Portatori attivi (HBsAg+/anti-HBc+/HBV DNA>2000): terapia antivirale con entecavir o tenofovir tempo indeterminato a meno di perdita dell’HBsAg

Gestione clinica dell’epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF)

Strategie di gestione

1. Terapia preventiva: (portatori inattivi e pOBI, con HBVr< 10%)• tramite il monitoraggio dei marcatori HBV (finalizzata alla terapia precoce

con antivirali per la prevenzione dell’evento clinico, da attivare in caso di evento virologico significativo) ;

• Consigliata in pz a rischio di riattivazione basso-moderato;• Si suggerisce l’utilizzo di HBV DNA nei portatori inattivi, HBsAg nei pOBI ;

in entrambi i casi si consiglia il controllo combinato delle transaminasi;• Monitoraggio ogni 1-3 mesi nei primi 6-12 mesi e ogni 3-6 mesi

successivamente, associando il controllo delle transaminasi• Trattare evento con antivirali alta potenza/barriera (entecavir, tenofovir)

Gestione clinica dell’epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF)

2. ProfilassiDiretta a trattamento preventivo della HBVr nei PI e pOBI ad alto rischio (>10%);Nei pOBI (con viremia determinabile e in quelli non viremici) giudicati ad alto rischio:

profilassi con lamivudina Durante la profilassi si consiglia il monitoraggio trimestrale di HBsAg e ALT con pronta esecuzione della viremia in caso di evento virologico ; in caso di riattivazione in corso di terapia andrà attivata una terapia di salvataggio con tenofovir (nei casi con importante compromissione renale entecavir 1 mg/die).

• Durata Profilassi pOBI: per almeno18 mesi dalla fine del trattamento immunosoppressivo (controllo transaminasi e HBsAg ogni 3 mesi durante la profilassi; alla sospensione monitoraggio dopo 1 mese, inizialmente, ogni 3 mesi nel primo anno dopo la sospensione , ogni 6 mesi successivamente)

• Comunque interrompere la profilassi solo in caso di remissione clinica patologia sottostante (specialmente ematologica) e se non previsti nuovi trattamenti immunosoppressivi

Gestione clinica dell’epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF)2. Profilassi (alto rischio >10%)Nei portatori inattivi senza viremia può essere considerato il trattamento con

lamivudina se è possibile mantenere uno stretto monitoraggio dell’HBV DNA (per una pronta terapia di salvataggio) altrimenti profilassi con entecavir 0,5 mg /die

Nei portatori inattivi con viremia determinabile risulta ottimale la profilassi con entecavir 0,5 mg/die e subottimale quella con lamivudina. In quanto i migliori risultati nei pz viremici sono stati ottenuti con entecavir rispetto alla lamivudina

È da preferire l’entecavir in quanto: il costante prolungamento della profilassi per periodi> 12 mesi aumenta il rischio di lamivudina-resistenza; ottima capacità protettiva dell’entecavir (minor rischio di eventi clinici avversi e/o sospensione delle terapie immunosoppressive ed oncologiche); possibilità di ridurre il controllo della viremia (dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento e poi ogni 6-12 mesi)

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Gestione clinica dell’epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF)

• Durata Profilassi nei portatori inattivi: per almeno12 mesi dalla fine del trattamento immunosoppressivo (HBV DNA ogni 3 mesi con LAM; ogni 6-12 mesi dopo negativizzazione con entecavir durante la profilassi; alla sospensione monitoraggio dopo 1 mese, inizialmente, ogni 3 mesi nel primo anno dopo la sospensione , ogni 6 mesi successivamente)

Comunque interrompere la profilassi solo in caso di remissione clinica patologia sottostante (specialmente ematologica) e se non previsti nuovi trattamenti immunosoppressivi

Gestione clinica dell’epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF)

3. Terapia

Nei portatori attivi (originariamente o al momento della riattivazione): terapia antivirale con entecavir o tenofovir

Monitoraggio: HBVDNA (a 3 mesi, quindi 6 mesi)

Se risposta subottimale/resistenza a monoterapia dovuta alla

immunosoppressione, considerare combinazione due farmaci.

Durata Terapia antivirale nei portatori attivi (originariamente o al

momento della riattivazione): per tempo indeterminato a meno di perdita dell’HBsAg

Cosa fare ?

ENTECAVIR 0,5 mg 1 cp

Pre-tp I mese II mese V mese VIII mese

HBVDNA(UI/ml) 274.242.400 40225 2337 122 80

GOT (UI/L) 33 175 75 32

GPT (UI/L) 42 237 94 29

HBsAg (UI/ml) 21982

*4 log

Dopo circa un anno di terapia antivirale….

(X mese) (XII mese) (XV)

HBVDNA(UI/ml) 43 <20 rilevato <20 non rilevato

GOT (UI/L) 12 11

GPT (UI/L) 12 8

HBsAg (UI/ml) 0.11 0.07

GRAZIE PER L’ATTENZIONE