ABIRATERONEABIRATERONE

Emilio IMBRIANI, Antonio BALESTRA, Pietro Emilio IMBRIANI, Antonio BALESTRA, Pietro MASTRANGELO, MASTRANGELO,

Tommaso MASCIANDAROTommaso MASCIANDARO

U.O. di Urologia U.O. di Urologia

IRCCS CROBIRCCS CROB

RIONERO in VULTURE (Pz)RIONERO in VULTURE (Pz)

Abiraterone nel carcinoma della Abiraterone nel carcinoma della prostata resistente alla castrazioneprostata resistente alla castrazione

.. Lo studio di questa molecola inizia a Londra presso Lo studio di questa molecola inizia a Londra presso l’ Institute of Cancer Research e il Royal Marsden Hospitall’ Institute of Cancer Research e il Royal Marsden Hospital

.. La commercializzazione fu affidata alla BTG che passò la La commercializzazione fu affidata alla BTG che passò la licenza alla Cougar Biotechnology. Nel 2009 questa venne licenza alla Cougar Biotechnology. Nel 2009 questa venne acquistata dalla Johnson & Johnson che gestisce tuttora i acquistata dalla Johnson & Johnson che gestisce tuttora i trials clinici e la commercializzazionetrials clinici e la commercializzazione

Nell’ Aprile del 2011 la FDA approva l’utilizzo dell’abiraterone (Nell’ Aprile del 2011 la FDA approva l’utilizzo dell’abiraterone (ZytigaZytiga) ) nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazionenel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

DAL 05 SETTEMBRE 2011 è commercializzato in EuropaDAL 05 SETTEMBRE 2011 è commercializzato in EuropaStiamo aspettando che arrivi in Italia. Alcuni Centri di Oncologia Stiamo aspettando che arrivi in Italia. Alcuni Centri di Oncologia

medica medica stanno già utilizzando Zytiga a livello sperimentale stanno già utilizzando Zytiga a livello sperimentale

Abiraterone :Abiraterone : meccanismo d’azione meccanismo d’azione

Inibisce la 17-alfa idrossilasi/C17, 20 Inibisce la 17-alfa idrossilasi/C17, 20 (CYP17A1)(CYP17A1) un enzima che fa un enzima che fa parte del citocromo P450, presente nei testicoli, gh. surrenali, parte del citocromo P450, presente nei testicoli, gh. surrenali, tessuto prostatico.tessuto prostatico.

Questo enzima catalizza due reazioni sequenziali :Questo enzima catalizza due reazioni sequenziali :

aa-conversione del pregnenolone e del progesterone nei loro -conversione del pregnenolone e del progesterone nei loro

17-idrossi-derivati dai quali si passa17-idrossi-derivati dai quali si passa bb- al DHEA e all’ androstenedione (androg. precursori del - al DHEA e all’ androstenedione (androg. precursori del

testosterone)testosterone)

Meccanismo d’azione simile al Ketoconazolo, ma inibizione del CYP17 Meccanismo d’azione simile al Ketoconazolo, ma inibizione del CYP17 da 10 a 30 volte più potente da 10 a 30 volte più potente

L’ INIBIZIONE DELL’ ATTIVITA’ DEL CYP17A1 RIDUCE IL LIVELLO DEL L’ INIBIZIONE DELL’ ATTIVITA’ DEL CYP17A1 RIDUCE IL LIVELLO DEL TESTOSTERONE CIRCOLANTE, MA BLOCCA ANCHE LA PRODUZIONE TESTOSTERONE CIRCOLANTE, MA BLOCCA ANCHE LA PRODUZIONE INTRATUMORALE DI ANDROGENI. SE RIESCE A FRENARE LE CELLULE INTRATUMORALE DI ANDROGENI. SE RIESCE A FRENARE LE CELLULE NEOPLASTICHE ORMONO-RESISTENTI, DEVE AVERE ANCHE UN NEOPLASTICHE ORMONO-RESISTENTI, DEVE AVERE ANCHE UN MECCANISMO D’AZIONE DIVERSO DA UN LH-RH ANALOGO.MECCANISMO D’AZIONE DIVERSO DA UN LH-RH ANALOGO.

COMPRESSE DA 250 mg4 cp/die

Lontano dai pasti (almeno un’ora prima o due ore dopo)

L’assunzione con il cibo AUMENTA l’assorbimento del farmaco

Circola legato alle proteine per il 99%Metabolizzato a livello epatico in metaboliti inattivi

Escrezione fecale per l’88% , urinaria per il 5%EMIVITA 12+-5 ore

Abiraterone : farmaceuticaAbiraterone : farmaceutica

Studi clinici di fase IIStudi clinici di fase II Hanno dimostrato che l’abiraterone può Hanno dimostrato che l’abiraterone può

ridurre il livello del PSA e le dimensioni ridurre il livello del PSA e le dimensioni del tumoredel tumore

Molti pazienti hanno riportato Molti pazienti hanno riportato miglioramento della loro qualità di vita e miglioramento della loro qualità di vita e riduzione del dosaggio della morfina riduzione del dosaggio della morfina usata per il dolore da metastasi osseeusata per il dolore da metastasi ossee

Aumento della sopravvivenza media di Aumento della sopravvivenza media di alcuni mesialcuni mesi

STUDIO CLINICO di FASE III STUDIO CLINICO di FASE III COU-AA-301 COU-AA-301

E’ lo studio che ha dato il passaporto per l’utilizzo clinico, E’ lo studio che ha dato il passaporto per l’utilizzo clinico, l’approvazione della FDA e successiva commercializzazione in l’approvazione della FDA e successiva commercializzazione in

EuropaEuropa

Arruolati 1195 paz con carcinoma prostatico metastatico e resistente a Arruolati 1195 paz con carcinoma prostatico metastatico e resistente a almeno due cicli di chemioterapia (Docetaxel)almeno due cicli di chemioterapia (Docetaxel)

DUE BRACCI : DUE BRACCI : aa-(797 paz.) abiraterone 1 gr + prednisone 5 mg x2/die-(797 paz.) abiraterone 1 gr + prednisone 5 mg x2/die bb-(398 paz.) placebo + prednisone 5 mg x2/die-(398 paz.) placebo + prednisone 5 mg x2/die

147 Centri in 13 Paesi coordinati da Johann de BONO147 Centri in 13 Paesi coordinati da Johann de BONO Visti i Visti i buoni risultatibuoni risultati ottenuti, raggiunto l’ endpoint primario, la ottenuti, raggiunto l’ endpoint primario, la

Johnson & Johnson ha deciso di fornire il farmaco (Zytiga) anche ai Johnson & Johnson ha deciso di fornire il farmaco (Zytiga) anche ai paz. del braccio placebo. paz. del braccio placebo.

35th ESMO : RISULTATI STUDIO COU-AA-35th ESMO : RISULTATI STUDIO COU-AA-301301

finanziato dalla Johnson & Johnson finanziato dalla Johnson & Johnson

GruppoGruppo

AbirateroAbirateronene

GruppGruppoo

PlacebPlaceboo

P ValueP Value

Median overallMedian overall

Survival (mesi)Survival (mesi)

Endpoint Endpoint primarioprimario

14.814.8 10.910.9 <0.0001<0.0001

Time to PSA Time to PSA progression progression (mesi)(mesi)

10.210.2 6.66.6 <0.0001<0.0001

Rx progression-Rx progression-free survival free survival (mesi)(mesi)

5.65.6 3.63.6 <0.0001<0.0001

PSA response (%)PSA response (%) 3838 1010 <0.0001<0.0001

35th ESMO : RISULTATI STUDIO COU-AA-35th ESMO : RISULTATI STUDIO COU-AA-301301

EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI

GruppoGruppo

AbirateroAbirateronene

GruppoGruppo

PlaceboPlacebo

Ritenzione di liquidiRitenzione di liquidi 30.5%30.5% 22.3%22.3% CardiotossicitàCardiotossicità

Tachicard. Fibrill. Tachicard. Fibrill. atrialeatriale

12.%12.% 9.4%9.4%

IpopotassiemiaIpopotassiemia 3.8%3.8% 0.8%0.8% IpertensioneIpertensione 1.3%1.3% 0.3%0.3% EpatotossicitàEpatotossicità 10.4%10.4% 8.1%8.1%

CONSIDERAZIONI SULL’ CONSIDERAZIONI SULL’ ABIRATERONEABIRATERONE

Tossicità modesta, accettabile per un gruppo di paz conTossicità modesta, accettabile per un gruppo di paz conMalattia avanzataMalattia avanzata

Trattasi di un farmaco per os, comodo per il pazienteTrattasi di un farmaco per os, comodo per il paziente

I risultati in termini di prolungamento della sopravvivenza, I risultati in termini di prolungamento della sopravvivenza,

miglioramento della qualità di vita, sono buoni se si miglioramento della qualità di vita, sono buoni se si considera checonsidera che

non ci sono opzioni migliori per questa categoria di pazienti.non ci sono opzioni migliori per questa categoria di pazienti.

Il costo del trattamento probabilmente sarà elevato Il costo del trattamento probabilmente sarà elevato (farmaco non ancora in commercio in Italia)(farmaco non ancora in commercio in Italia)

L’Abiraterone potrebbe aprire la strada ad un nuovo L’Abiraterone potrebbe aprire la strada ad un nuovo approccio terapeutico per il K prostata . approccio terapeutico per il K prostata .

ABIRATERONE : ongoing ABIRATERONE : ongoing trialstrials

Valutazione dell’associazione Valutazione dell’associazione dell’abiraterone e LH-RH analoghidell’abiraterone e LH-RH analoghi

Abiraterone e radioterapiaAbiraterone e radioterapia

Abiraterone dopo prostatectomia Abiraterone dopo prostatectomia radicale con radioterapia e LH-RH radicale con radioterapia e LH-RH analoghianaloghi

LA “SINDROME DA PSA”LA “SINDROME DA PSA”

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!