6 metabolismo snc
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Health & Medicine
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METABOLISMO CEREBRALE
![Page 2: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/2.jpg)
TIPI CELLULARI- Neuroni (trasmissione segnale)- NeuroGlia (supporto)
Cellule gliali:- oligodendrociti- astrociti
Cellule microglia:- ependimali- Schwann
SNC = centrale (10)SNP = periferico (1)
1012 neuroni3% del peso corporeo
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NEURONE(cellule differenziate terminali)
Trasmissione del segnale- Variazione del potenziale elettrico di membrana- Rilascio di nt a livello delle sinapsi- nt-recettore -> trasmissione del segnale
AREARICEVENTE
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NEUROGLIAASTROCITI- Supporto fisico e nutrizionale per i neuroni- Fagocitosi- Metabolizzano glucosio- Controllo composizione matrice extracell
OLIGODENDROCITI (SNC) / CELLULE DI SCHWANN (SNP)- Sintesi della guaina mielinica (lipidi, proteine)- Supporto per i neuroni- Fagocitosi- Metabolizzano glucosio- Controllo composizione matrice extracell
EPENDIMALI/microgliali- Cellule ciliate che pavimentano le cavità del SNC- Assicurano la circolazione del fluido cerebrospinale- Staminali neuronali??
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Le cellule del cervello
sono separate dal resto dell’organismo dalla
BARRIERA EMATO-ENCEFALICA
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Highly selective barrier
Lack of specific/exclusive molecules on the BBB
Presence of transport mechanisms on the BBB
2-3 nm
![Page 9: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/9.jpg)
[Fernandes C. Pharm Res. 2010]
Lipoproteins
![Page 10: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/10.jpg)
L’approvvigionamento da parte del cervello avviene in
dipendenza del trasporto di molecole attraverso BBB
Poche sostanze NON sono soggette a controllo:
ossigeno, glucosio, corpi chetonici, etanolo, ac.grassi
essenziali
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Transwell system for BBB model in vitro
![Page 12: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/12.jpg)
Green: Claudin-5Red: VE-Cadherin
TIGHT JUNCTIONS ARE PRESENT IN THE BBB MODEL
![Page 13: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/13.jpg)
CERVELLO
Consuma il 20% dell’O2 totale dell’organismo
Consuma il 25% del glucosio totale dell’organismo
IL 70% DELL’ENERGIA PRODOTTA SERVE PER IL LAVORO DELLE POMPE IONICHE
![Page 14: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/14.jpg)
ENCEFALOPATIE IPOGLICEMICHE
L’ipoglicemia prolungata può causare danni cerebrali IRREVERSIBILI
[glc]plasma = 45 mg/100 ml -> il cervello usa i propri metaboliti
(glutammato, intermedi Krebs)
[glc]plasma = 18 mg/100 ml -> i livelli di ATP sono esauriti
-> morte neuroni
![Page 15: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/15.jpg)
ENCEFALOPATIE IPOSSICHE
L’ipossia acuta si ha il coma
pO2 = 25-40 mmHg -> moderata ipossia, calo capacità cognitive per
riduzione sintesi nt, glicolisi anaerobica
pO2 < 20 mmHg -> grave ipossia, coma
![Page 16: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/16.jpg)
CERVELLO
Usa 2 substrati energetici:
Normalmente: Glucosio (principale substrato energetico del cervello)
Glucosio utilizzato: 100-130 g/die
Condizioni particolari: Corpi chetonici
![Page 17: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/17.jpg)
Il glucosio passa la BBB mediante un processo di diffusione facilitata
tramite il trasportatore GLUT-1 (insulino-indipendente)
L’UTILIZZO DI GLUCOSIO NON DIPENDE DA INSULINA
INGRESSO DI GLUCOSIO NEL SNC
GLUT-1 (endotelio BBB)ingresso glc plasma
GLUT-3 (neuroni)Ingresso glc fluido cerebr
![Page 18: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/18.jpg)
Trasportatori di glc insulino-dipendenti
![Page 19: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/19.jpg)
− 90% glicolisi/Krebs ATP (incapace di fare ac. lattico)
− 10% Pentoso-fosfati NADPH sintesi di lipidi, soprattutto
guaine mieliniche
Il cervello dipende dal fegato per quanto riguarda la regolazione
della glicemia sia in condizioni di buona alimentazione
(glicogenosintesi/lisi) sia nel digiuno (gluconeogenesi)
− Glicogeno: quasi nullo (sopravvivenza 3 minuti)
− NO GLUCONEOGENESI
UTILIZZO DI GLUCOSIO DAL SNC
![Page 20: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/20.jpg)
INGRESSO DI CORPI CHETONICI NEL SNC
- Sono prodotti esclusivamente dal fegato
- Sono trasportati attraverso la BBB da recettori specifici più lenti di GLUT-1
- dall’acetone non si può ricavare energia
- Sono sintetizzati in condizioni particolari: digiuno, dieta lipidica, diabete, neonato
![Page 21: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/21.jpg)
UTILIZZO DI CORPI CHETONICI DAL SNC
![Page 22: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/22.jpg)
AMINOACIDI
− Utilizzati per la sintesi di proteine e di neurotrasmettitori
− l’ingresso nel cervello è controllato da un trasportatore (AA
essenziali, alto PM, neutri)
− L’ingresso di aminoacidi che sono anche neurotrasmettitori è
fortemente limitato -> sintetizzati dal cervello (AA non essenziali,
basso PM, neutri)
− Quelli più abbondanti (75%) sono glutammato e aspartato
![Page 23: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/23.jpg)
Aminoacidi
• L’ingresso di aminoacidi nel cervello è controllato da trasportatori
• Gli a.a. + abbondanti sono glutamato e aspartato che vengono sintetizzati direttamente nel cervello
Amino acidi: trasportatori separati (AA neutri, acidi, basici)
Gli a.a. che sono anche Neurotrasmettitori non passano liberamente la BBB
•
![Page 24: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/24.jpg)
E’ in grado di attraversare la BBB
Il glutammato NON attraversa la BBB-> per giungere al cervello viene convertito in glutammina
(principalmente nel muscolo)
glutammina sintetasi
![Page 25: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/25.jpg)
Nel cervello la glutamminaviene convertita in glutammato
il più importante e diffuso neurotrasmettitore eccitatoriodel sistema nervoso centrale
![Page 26: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/26.jpg)
ENCEFALOPATIA EPATICAincapacità del fegato di eliminare gr. amminici come urea
CICLO DELL’UREA
Per encefalopatia epatica in medicina si intende la presenza di confusione mentale, un alterato livello di coscienza e coma dovuti da insufficienza epatica.
![Page 27: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/27.jpg)
nel formare L-glutammina, il glutammato assorbe radicali di ammoniaca; è l’unico metodo che ha il cervello per disintossicarsi dall’ammoniaca,
![Page 28: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/28.jpg)
VITAMINE
Le vitamine passano attraverso la BBB mediante specifici
trasportatori simili a quelli presenti negli altri tessuti
![Page 29: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/29.jpg)
LIPIDI
Il cervello è INCAPACE di utilizzare lipidi per produrre energia
Tessuti periferici Cervello
- Gli ac.grassi non superano la BBB- Manca la betachetotiolasi attiva
sugli acidi grassi a lunga catena -> NO beta-ossidazione
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LIPIDI
-> QUINDI
il cervello è continuamente impegnato a sintetizzare lipidi
(ac.grassi, fosfolipidi, colesterolo…)
Può importare lipidi (LDL) attraverso la BBB
(ac.grassi essenziali – linoleico, linolenico)
Sintetizza ac.grassi non come substrato energetico ma come
costituenti FONDAMENTALI -> mielina
![Page 31: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/31.jpg)
MIELINA- Struttura multilamellare
- Costituita da lipidi e proteine
- Origina dalle membrane delle cells gliali
- SNC: oligo (più assoni/v); SNP: Schwann (1 assone/v)
- Sintesi di lipidi 4x il peso cells / day
- f: Isolamento elettrico
aumenta la velocità di propagazione
Demielinizzazione:sclerosi multipla
![Page 32: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/32.jpg)
CEREBROSIDE
Il più abbondante nella mielina è il GALATTOSILCEREBROSIDE
COMPOSIZIONE DELLA MIELINA40%: acqua60%: 80% lipidi (16% cerebrosidi)
18% proteine (80% PLP, MBP)tracce di carboidrati
![Page 33: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/33.jpg)
PLP : proteina proteolipide- Molto idrofobica- MW 30 kDa- in acqua forma grossi aggregati resistenti alla proteolisi- f: Stabilizzazione degli strati di mielina
MBP: proteine basiche della mielina- Solubile in acqua- MW: 15 kDa- Non forma aggregati -> sensibile alla proteolisi
Le proteine della mielina SNC sono da quelle nel SNP
![Page 34: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/34.jpg)
TRASMISSIONE DEL SEGNALE
sinapsi
- Sintesi dei neurotrasmettitori- Accumulo in vescicole- Rilascio dei neurotrasmettitori- Captazione del neurotrasmettitore- Inattivazione del neurotrasmettitore
![Page 35: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/35.jpg)
SINTESI DEI NEUROTRASMETTITORI
Avviene nel citosol della terminazione pre-sinaptica a partire da:
− aminoacido
− intermedio della glicolisi
− intermedio di Krebs
− O2
La v di sintesi dipende dalle condizioni di stimolazione del neurone
![Page 36: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/36.jpg)
PRINCIPALI NEUROTRASMETTITORI
− Catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina)
− Serotonina, melatonina
− Istamina
− Acetilcolina
− Glutammato e GABA
− Aspartato, glicina, arginina, NO
![Page 37: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/37.jpg)
BIOSINTESI CATECOLAMMINE
Deriva dalla dieta o sintetizzata dal fegato a partire da fenilalanina (Phe idrossilasi)
Diidrossifenilalanina (DOPA)
catecolo
NEURONI DOPAMINERGICI
vitamina C
vitamina B12; folato
B12 : carne, latticini, uovaFolato: verdura, frutta, uova
![Page 38: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/38.jpg)
BIOSINTESI SEROTONINA e MELATONINA
ciclo luce-buio
![Page 39: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/39.jpg)
un eccesso di serotonina (e una carenza di melatonina) sono state collegate ad alcune forme depressive e a certi disturbi dell'umore.
Alcune sostanze stupefacenti (amfetamine) inducono accumulo di serotonina nel cervello, generando, per il tempo di effetto della sostanza, uno stato di entusiasmo e benessere
![Page 40: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/40.jpg)
BIOSINTESI ISTAMINA
istidina decarbossilasi
Prodotta dai mastociti presenti nel talamo, ipotalamo, plesso coroideo
![Page 41: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/41.jpg)
A livello del SN è un regolatore importante dei cicli sonno-veglia.
è uno dei mediatori chimici dell’infiammazione rilasciata dai mastociti in seguito a risposte ad allergeni
Alcuni farmaci antiallergici hanno come effetto collaterale sonnolenza
![Page 42: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/42.jpg)
DECARBOSSILAZIONE di A.A.
QUESTA REAZIONE FORMA LE AMMINE BIOGENE (es.
NEUROTRASMETTITORI)
PLP(PIRIDOSSALFOSFATO)
Decarbossilasi
![Page 43: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/43.jpg)
istamina = ammina biogena
l'assunzione di alimenti contaminati con grandi quantità di questa
sostanza può provocare gli stessi sintomi di una reazione allergica
ammine biogene = composti azotati prodotti per decarbossilazione microbica di AA e
possono essere contenute in alimenti e bevande.
![Page 44: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/44.jpg)
BIOSINTESI ACETILCOLINA
ChAT
Idrolisi fosfolipidi membrana(PC, SM)
Dieta(lecitina, semi di soia, zenzero)
glicolisi(decarbossilaz Pyr)
b-ossidazione ac.grassiX
![Page 45: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/45.jpg)
BIOSINTESI GLUTAMMATO e GABA
glutammina
transaminazione
![Page 46: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/46.jpg)
I neurotrasmettitori vengono accumulati in vescicole mediante trasporto attivo ATP-dipendente
impulso nervoso -depolarizzazione
ESOCITOSI
![Page 47: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/47.jpg)
50 nm < diametro > 100 nm
![Page 48: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/48.jpg)
Voltage operated channel (VOC)
![Page 49: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/49.jpg)
Ca2+Legano la superficie delle vescicole sinaptiche
Legano calmodulina
Ca-calmodulina attiva una chinasiche fosforila sinapsina I
Le vescicole si staccano dall’actina del citoscheletro e si fondono con la membrana pre-sinaptica e per esocitosi rilasciano i NT
![Page 50: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/50.jpg)
Dopo essere stato rilasciato il neurotrasmettitore:
- Riconosciuto dai recettori post-sinaptici (propagazione)
re-uptake dalla terminazione
pre-sinaptica o gliali
inattivato enzimaticamente
diffondere nel sangue
![Page 51: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/51.jpg)
COMT = catecol-O-metiltrasferasiMAO = monoamminossidasi
URINE
vitamina B12; folato
MAO
INATTIVAZIONE CATECOLAMMINE
![Page 52: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/52.jpg)
INATTIVAZIONE ACETILCOLINA
Acetilcolina esterasi
INIBITORI
![Page 53: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/53.jpg)
f dei neurotrasmettitori
• Eccitatori (causano depolarizzazione del neurone postsinaptico, favoriscono la genesi del potenziale di azione):
Acetilcolina (inibito da nicotina), aspartato, dopamina, istamina, norepinefrina, epinefrina, ATP, glutamato, 5-idrossitriptamina (serotonina)
• Inibitori (causano iperpolarizzazione del neurone postsinaptico, inibiscono il potenziale di azione):
– 4--aminobutirrato (GABA, inibito da barbiturici), taurina, glicina (inibito da stricnina)
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ENCEFALOPATIE IPOGLICEMICHE
L’ipoglicemia prolungata può causare danni cerebrali IRREVERSIBILI
[glc]plasma = 45 mg/100 ml -> il cervello usa i propri metaboliti
(glutammato, intermedi Krebs)
[glc]plasma = 18 mg/100 ml -> i livelli di ATP sono esauriti
-> morte neuroni
![Page 55: 6 metabolismo snc](https://reader034.fdocumenti.com/reader034/viewer/2022050613/5a6d9f8d7f8b9ac7418b696b/html5/thumbnails/55.jpg)
ENCEFALOPATIE IPOSSICHE
L’ipossia acuta si ha il coma
pO2 = 25-40 mmHg -> moderata ipossia, calo capacità cognitive per
riduzione sintesi nt, glicolisi anaerobica
pO2 < 20 mmHg -> grave ipossia, coma