ONCOGENI E “TUMOR SUPPRESSOR GENES”

Le mutazioni tumorali interessano geni che controllano la proliferazione, il differenziamento e la morte cellulare:

• ONCOGENI PROTO-ONCOGENI: per mutazioni “gain of function”, per lo più in eterozigosi, spesso mutazioni somatiche

• GENI ONCOSOPPRESSORI: mutazioni “loss of function” favoriscono la trasformazione neoplastica, in omozigosi (perdita di funzione di entrambi gli alleli).

ONCOGENI/ONCOSOPPRESSORI

Sviluppo e progressione del cancro

PROTO-ONCOGENI

Circa la normale funzione degli oncogeni cellulari (proto-oncogeni) si possono raggruppare in alcune classi principali:

• fattori di crescita (SIS)

• recettori di superficie (ERBB)

• componenti del sistema intracellulare di trasduzione del segnale (RAS, ABL)

• proteine che si legano al DNA, fattori di trascrizione (MYC, JUN)

• cicline, chinasi ciclino-dipendenti e loro inibitori (regolatori del ciclo cellulare)

L’attivazione di un proto-oncogene può essere quantitativa e/o qualitativa Quasi sempre sono mutazioni somatiche (quelle germinali sono per lo più letali) Le modalità di attivazione sono:

• amplificazione, citogeneticamente evidenziabile come double minute o HSR (Homogenously Staining Regions), es. Myc• mutazioni puntiformi, es Ras• traslocazioni cromosomiche che creano geni chimerici, es. cromosoma Philadelphia• trasposizione in un dominio di cromatina attiva, es. linfoma di Burkitt

PROTO-ONCOGENI

Tumor suppressor genesRepression of genes essential for continuing of the cell cycle.

Coupling the cell cycle to DNA damage. As long as there is damaged DNA in the cell, it should not divide. If the damage can be repaired, the cell cycle can continue.

If the damage cannot be repaired, the cell should initiate apoptosis

Some proteins involved in cell adhesion prevent tumor cells from dispersing, block loss of contact inhibition, and inhibit metastasis. These proteins are known as metastasis suppressors.DNA repair proteins Increased mutation rate from decreased DNA repair leads to increased inactivation of other tumor suppressors and activation of oncogenes.[

Tumor suppressor genes

Phosphorylation of the retinoblastoma gene product (pRb) that controls passage through G1 of the cell cycle. Control is exerted by the oncogene K-ras and tumor suppressor genes p53 and p16 through their actions on the cyclin-dependent kinase/cyclin complexes that regulate phosphorylation.