Farmacologia Antiflogistici e antinfiammatori

Infiammazione •tumor, rubor, calor, dolor (A. C. Celsus, De re medica, 30 DC) e functio lesa (Galeno, 2 secolo dopo Cristo) La risposta infiammatoria •una fase acuta e transiente, carat-terizzata da vasodilatazione locale ed aumento della permeabilità capillare; •una fase subacuta ritardata, carat-terizzata da migrazione di leucociti e cellule fagocitiche; •una fase tardiva, cronica, proliferativa caratterizzata da fibrosi e degene-razione del tessuto Numerosi stimoli possono indurre un processo infiammatorio locale o generale (agenti infettivi, ischemia, interazioni antigene-anticorpo, stimoli meccanici e termici, ect.). I comuni sintomi eritema, calore ed edema locale, febbre, iperalgesia, aumento della permeabilità capillare, perdita della funzionalità d'organo = aumento della migrazione di cellule flogistiche, rottura lisosomiale con liberazione locale di mediatori (istamina, serotonina, bradichinina, PAF, leucotrieni e prostaglandine).

-in uso clinico:a) Recettori di autacoidi (es.: H1, LTs)b) Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX)c) Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi,

ciclosporina)d) Citochine (es.: TNF-a, IL-2)

-in studio:a) Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…)b) Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SOD-

mimetici,…..)c) Citochine (es.: IL-1)

Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori:

Effetti recettori istaminergiciH4H3H2H1

? Immunomo-dulazione (?) infiammazio-ne(?)

Inibizione rilascio neurotrasmettitori(centrale:istamina, ACh, serotonina, dopamina; periferica:NA e ACh, tachichinine)Aumento correnti al calcio m. liscio

Stimolazione secrezione gastrica, rilasciamento, cronotropismo e inotropismopositivo, diminuzione firingneuronale, iperpolarizzazione, inibizione funzione linfocitaria

Stimolazione formazione NO, contrazione, aumento permeabilitàvascolare, rilascio catecolamine e fosforilazioneenzimi biosintetici(tirosinidrossilasi), inotropismonegativo (atrio),depolarizza-zione per blocco correnti al potassio, firing neuronale

NHN

CH2

H2N CH2

NH

NCH2 CH2 NH2

Prima generazione:-Alchilamine (clorfeniramina)-Etanolamine (difenidramina*)-Etilendiamine (pirilamina)-Fenotiazine (prometazina, trimeprazina#)-Piperazine (ciclizina, meclizina*#)-Piperidine (ciproeptadina§)-Didenzossepine tricicliche (doxepina)

Effetti collaterali: Sedazione, §aumento dell’appetito e del peso

Vantaggi terapeutici: *Trattamento vomito da cinetosi

#lunga durata d’azione

Indicazioni terapeutica anti H1 •Rinite su base allergica •Orticaria (da esposizione al freddo, sole, ecc.)* •Congiuntivite su base allergica* •Dermatiti da contatto* •Vomito da cinetosi, in associazione con altri farmaci nel trattamento del vomito da chemioterapici *Spesso per somministrazione topica

Seconda generazione:

-Piperazine (cetirizina)

-Piperidine (terfenadina, astemizolo, loratadina§, fexofenadina)

Vantaggi terapeutici:

Non provocano sonnolenza

Svantaggi terapeutici:

L’uso in associazione con antibiotici macrolidi e antimicotici imidazolici può provocare gravi aritmie;

§aumento dell’appetito e del peso

-in uso clinico:a) Recettori di autacoidi (es.: H1, LT)b) Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX)c) Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi,

ciclosporina)d) Citochine (es.: TNF-a, IL-2)

-in studio:a) Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…)b) Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SOD-

mimetici,…..)c) Citochine (es.: IL-1)

Principali targets di farmaci antiflogistici e

immunomodulatori:

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Rofecoxib, Celecoxib

Acido arachidonico

ROSP450epos-sigenasi

5-,12-,15-LOX

PGHS 1PGHS 2

Sintesi delle Sintesi delle prostaglandineprostaglandine a a partire dallpartire dall’’acido acido arachidonicoarachidonico

TyrTyr 385385

AcidoAcido arachidonicoarachidonico

TyrTyr 385385 TyrTyr 385385

PGH2PGH2

Fe-Eme

From: Funk CD, Science, 294, 1871, 2001

COX-3(?)

Gastric epithelial cellsMucus production, cytoprotection

Prostaglandine e Prostacicline:

• Eritema ed aumento del flusso sanguigno locale per una azione persistente sui vasi cutanei e le vene superficiali.

• Sensibilizzazione delle terminazioni dolorifiche agli stimoli algogeni (proalgogeno) • Aumento della temperatura corporea per diretta regolazione (via cAMP) del centro

termoregolatore (ipotalamo) con aumentata produzione di calore e diminuita termodispersione.

Sito catalitico Sito

cataliticoAc. arachidonico

COX-2COX-1

Il canale idrofobico della COX-1 risulta “piùstretto” di quello della COX-2 e accesso di molecole con gruppi aromatici con sostituenti solfonici è impedito per ingombro sterico

Sito catalitico Sito

cataliticoAc. arachidonico

COOHCOOH

OCOCHOCOCH33

AcetylsalicylicAcetylsalicylic acidacidAspirinAspirin

A(A(cetylcetyl))SpiraeaSpiraea

Posologia e parametri farmacocinetici di alcuni FANS

ASA 2000/4000 90 50 0.15 100 1 rene(80)

Indmetacina 50/150 98 90 0.30 85 3 rene(70)

Diclofenac 75/150 99 99 0.17 85 2 rene(75)

Naproxene 250/750 98 99 0.16 90 10 rene(94)

Piroxicam 20 70 99 0.15 90 45 rene(90)

Nabumetone 2000/4000 90 99 0.11 100 23 rene(80)

Nimesulide 200/400 90 90 0.33 95 4 rene(75)

Meloxicam 7.5/15 98 95 -- 99 20 rene(50)

Rofecoxib 12.5/25 93 87 -- 99 17 bile(99)

Celecoxib 50/400 91 97 -- 99 11 bile(60)

Dose Assorbimento legame volume % t/2 Elimin(mg/die) p.os % proteine distr. Metabol (h)

IC50 di FANS per COX-1 e COX-2COX-1 COX-2 Ratio

µM COX2/1

Non selettivi Piroxicam 0.0005 0.3 600ASA 1.67 278 166Indometacina 0.028 1.68 60Diclofenac 1.57 1.1 0.7Meloxicam 48 0.43 0.09

Selettivi Nimesulide 9.2 0.52 0.06Celecoxib 15 0.04 0.003Rofecoxib >1000 0.08 0.0001

Indicazioni terapeutiche dei FANS •Stati infiammatori delle articolazioni, dei tessuti molli……. •Dolore postoperatorio e terminale in associazione agli oppioidi •Mal di testa •Dismenorrea •Antipiretici negli stati febbrili •Chiusura del dotto arterioso di Botallo •Attacco gottoso acuto Recenti indicazioni terapeutiche dei FANS •Poliposi familiare del colon •Prevenzione della progressione del morbo di Alzheimer (?) Effetti collaterali dei FANS •Dispepsia, gastrite e ulcere gastriche •Ritenzione idrosalina, edema e diminuzione della funzionalità renale fino ad insufficienza renale e nefrotossicità •Angioedema, orticaria e rinite •Asma

Goodman & Gilman’s, 2001

Effetti collaterali di alcuni FANS •ASA: sanguinamento, tinnito •Indometacina: confusione mentale •Paracetamolo a dosi tossiche o in soggetti alcolisti: danno epatico •Per i coxib (rofecoxib) per somministrazione cronica: aumento dell’incidenza di eventi cardiovascolari Il paracetamolo •E’ un analgesico non oppioide, un ottimo antipiretico, ma non è un antiinfiammatorio •Sembra inibire l’enzima COX-3, presente soprattutto a livello centrale

Chandrasekharan NV, ….& Simmons DL. - COX-3, a cyclooxygenase-1 variantinhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 99:13926-31.

Trattamento dell’ artrite reumatoide •Farmaci sintomatici: FANS (Soprattutto COX2 inibitori). •Farmaci immunosoppressori •Ciclosporina, tacrolimus (inibitori della calcineurina); •Glucocorticoidi •Farmaci antiproliferativi ed antimetaboliti •azatioprina, metotressato, micofenolato mofetil • Anticorpi: antirecettori specifici (Muromonab-CD3), e anticitochine (infliximab).

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA GOTTA • Episodi di artrite ricorrente associata a precipitazione di CRISTALLI DI URATO (Na+) nel liquido sinuviale; TOFI • Iperuricemia •Farmaci usati nel trattamento della gotta: •Colchicina (attacco acuto - antimitotico, legandosi ai microtubuli di alcune cellule migranti, ne impedisce la migrazione) •FANS (indometacina e fenilbutazone) •Uricosurici (probenecid, aumenta la secrezione di ac. urico iniben- done il riassorbimento a livello renale (tubulo prossimale) •Inibizione della sintesi di ac. urico (xantina ossidasi - substrati xantina ed ipoxantina)