Neoplasie del Testicolo

• Cellule germinali: 95% dei tumori deriva dalle cellule spermatogeniche rapidamente proliferanti del testicolo (germ cell tumors)

• Cellule interstiziali e stromali di supporto danno origine ai rari tumori della cordoni sessuali stromali (sex-cord stromal tumor) (alcuni sono vere neoplasie, molti sono amartomi, collegate ad altre sindromi cliniche)

usualmente

• Tumori altamente maligni, invasivi

• Uomini giovani

Tumori testicolari:

Classificazione

TUMORI DELLE CELLULE GERMINALI

Lesione in situ IGCNU

Tumori di un solo tipo istologico:

Seminoma

Seminoma variante sinciziotrofoblastica

Seminoma spermatocitico

Spermatocitico con variante sarcomatosa

Carcinoma embrionale

Tumore del sacco vitellino (Yolk sac tumor, tumore dei seni endodermici)

Corioncarcinoma

Teratoma (teratoma maturo, cisti dermoide, teratoma immaturo, teratoma maligno, neuroectodermico)

Tumori di più tipi istologici:

Tumore misto a cellule germinali

Poliembrioma

Embrioma diffuso

TUMORI STROMALI DEI CORDONI SESSUALI

Tumori delle cellule di Leydig

Tumori delle cellule del Sertoli

Tumori a cellule della granulosa

Tumori misti dei cordoni sessuali

Tumori non classificati

• TUMORI MISTI GERMINALI E DEI CORDONI SESSUALI

• TUMORI DELLA RETE TESTIS

• LINFOMI PRIMITIVI e METASTATICI

Neoplasie germinali del Testicolo

WHO: Classifica i tumori per somiglianza morfologica

• Seminoma: ricorda cellule gonadiche primitive

• Carcinoma embrionale: ricorda le cellule indifferenziate del disco embrionale

• Tumore del sacco vitellino: ricorda le strutture del sacco embrionale dei roditori, mesenchima extra-embrionario e membrane allantoidee

• Teratoma: tessuti somatici misti maturi o immaturi

BTT (British Testicular Tumor) Basata sulla erronea convinzione che le neoplasie non seminomatose derivino da tessuti non propriamente localizzati, (gemme tessutali residue)

Tumori testicolari:Istogenesi

Derivano tutti, tranne il seminoma spermatocitico, da un precursore comune: (Skakkebaek, carcinoma in situ)

• Iniziale proliferazione intra-tubulare di cellule simili al seminoma

• Anomalie genetiche: cromosoma 12p (isocromosoma). Delezione del braccio corto del cromosoma 11p

• Espressione: fosfatasi alcalina placentare (PLAP TRA-1-60), e glutatione trasferasi (GST isoenzima pi), recettori lectinici.

Tumori testicolari:Istogenesi

Il seminoma può essere considerato come il precursore di tutti i tumori della linea germinale

• Può sviluppare elementi non seminomatosi (30-40%) dei casi avanzati

• Può contenere sinciziotrofoblasti 10%-20%

• Cellule del seminoma possono differenziare in cellule epiteliali (ME)

• Il contenuto di DNA delle cellule del seminoma è più alto di quello degli altri tumori delle linee germinali (suggerendo una evoluzione per GENE LOSS)

Tumori non seminomatosi possono insorgere direttamente dal carcinoma in situ o evolvere da seminomi

Tumori testicolari:Istogenesi

In situ

ITu

Troph

ITu

S

Germ

cell

SS

P -T P-YST

S EC

CC

ITu

YST

YST

T S+

ECF IT

S+

STGG ITu

EC

EC+

STGG

S+

AFP

EC+

AFP

Trasformazione

Maligna

Invasione

Trasformazione

rara

Rara

Crescita

rara

rara

rara

Modello di Srigley di trasformazione del seminoma

In situ (IGCNU); AFP: alfa-fetoproteina; CC: corioncarcinoma;

EC: carcinoma embrionale; ECF: early carcinomatoso; IT: teratoma immaturo;

ITu: intratubulare; P-T: teratoma pediatrico; P-YST: Yolk sac tumor pediatrico;

S: seminoma; SS: seminoma spermatocitico; STGC: sinciziotrofoblasto; T: teratoma

YST: Yolk cas tumor adulto

Neoplasie del testicolo: epidemiologia

Condizione rischio

• Criptorchidismo 3.5-5x

• Altro tumore testicolare 5 -10x

• Familiarità (Li-Fraumeni) 5.5x

• Disgenesia gonadica (presenza di XY) 50x

• Sindrome di inensibilità androgenica 15x

Neoplasia intratubulare a cellule germinali (in situ,

IGCNU)

• Proliferazione di

cellule maligne miste

a normali in alcuni

tubuli

• Glicogeno + (PAS)

• PLAP+(immuno-

HRP)

• DNA tri-ipotetraploide

• FORMA invasiva:

cromosoma iso 12p

Seminoma

• Più comune

• Puri 50%

• 40 anni

Siero Non alfafetoproteina

serica, HCG elevata (prognosi),

LDH,PLAP, ENS elevata

Macroscopica:

Nodulare, giallastro,

solo 10% invade le

strutture

paratesticolari

• Rare emorragie,e

aree necrotiche

Seminoma

Microscopica: Nastri di cellule rotondeggianti, intenso infiltrato linfocitario stromale

• Cellule omogenee, chiare, uniformi, cromatina granulare, due nucleoli

• Presenza di mitosi anche abbondante

Carateri cellulari: glicogeno+, PLAP+, Citocheratina 8,18+, EMA+, vimentina+, NSE, desmoplachina+

DNA: tri- ipotetraploide C-myc, Ras, C-kit

PLAP

Seminoma spermatocitico

• Entità discreta

• Masson 1946

• 1-2% dei tumori testicolari

• Colpisce solamente i testicoli

• Non è associato con criptorchidismo

• Pazienti più vecchi

Macroscopica: 3-15 cm di diametro

• Zone carnose, mucoidi, friabili, cistiche

• Raramente estensione paratesticolare

Seminoma spermatocitico

Microscopica: pattern diffuso, con microghiandole e microcisti

• Non infiltrato linfoide

• Popolazione polimorfa: linfocitica, intermedia, a cellule giganti

Caratteri: vimentina-, PLAP-, HCG-, Actina-,CEA-, citocheratina-,

DNA: cromosomi filamentosi, iperdiploidia,anepluoidia

Diagnosi differenziale: linfoma testicolare

Carcinoma embrionale

• Misto,maggioranza dei casi

• Differenzia in altre forme di carcinoma testicolare

• Esprime SSEA-3, non SSEA-1 piu’ maturo

• 30 anni

• 30-40% metastatici all’esordio

Macroscopica: tumore non circoscritto, aree di necrosi ed emorragia

Carcinoma embrionale

Microscopica: nidi coesivi

di cellule epiteliali

anaplastiche, 1)solido,

2)tubulare, 3)papillare

• Foci di necrosi

Caratteri: PLAP+patchy,

citocheratina+, EMA-, Ki-1-.

DNA: indice1.4-1.6,

cromosoma iso12p, del

12(q13-q22), N-ras, p53

Tumore del sacco vitellino

INFANTILE: 18 mesi

• Puro

• Rare metastasi, massa non dolente

Adulti : 25-30 anni

• Misto

• Elementi presenti nel 40% dei tumori germinali

• Stadio piu’ basso

Pattern di crescita per frequenza: microcistico, sinusale endodermico, papillare, mixomatoso, ghiandolare, sarcomatoide, polivescicolare

Caratteri: Fp, TR, citocheratina, PLAP, EMA-

DNA: non i(p12), bambini diploide

Teratoma

• Secondo per frequenza nei bambini 14-18% dei casi

• 20 mesi, dopo 4 anni raro

• Adulti: componente di un tumore misto germinale

Istologia: 1)maturo: diametro sotto1 cm, mucoide, cistico e aree solide (tessuti somatici misti, ben differenziati); 2)immaturo: neuroepitelio, blastema, tubuli embrionali.

• E’ una neoplasia maligna

• Non e’ chiaro se la presenza di atipe possa determinare un grading

• Teratomi con componenti a cellule germinali sono più aggressivi

TERATOMI MATURI: Trasformazione in carcinoma invasivo adenocarcinoma o carcinoma squamoso

TERATOMI IMMATURI: Trasformazione in sarcoma della componente stromale

• vengono diagnosticati e stadiati come tumore del tipo cellulare trasformato, rabdomiosarcoma, tumore di wilm’s, tumore neuroectodermico

Corioncarcinoma

• Rara componente dei tumori misti germinali

• Puro rarissimo 0.3%

• Metastatico alla diagnosi

• Primario spesso occulto

• Metastasi polmonari, cerebrali, intestinali

• 20-30 anni

Macroscopica: testicolo di dimensioni normali, emorragico e necrotico, con cicatrici

Microscopica: cellule mononucleate chiare o poco eosinifile (citotrofoblasti) e cellule multinucleate con nuclei degenerati (sinciziotrofoblasti)

• Simili a villi immaturi placentari

Caratteri: nei sinciziotrofoblasti: HCG+, beta1glicoproteina, lattogeno placentare, citocheratina+, EMA+

Tumori misti germinali del testicolo

• Composti da più di un tipo delle cellule

germinali già descritte

• Classificati sempre come non

seminomatosi

• 1/3 delle neoplasie testicolari

• Combinazioni piùcomuni includono

teratoma e carcinoma embrionale

• Teratoma e seminoma

Stadiazione dei tumori testicolari

• Boden e Gibb:

1° Localizzato: limitato al testicolo

2° Disseminazione precoce: linfonodiretroperitoneali

3° Disseminazione avanzata:coinvolgimento sopradiaframmatico

La disseminazione retroperitoneale deve essere suddivisa

in ulteriori stadi clinicamente significativi?

TNM dei tumori testicolari

TMN sec UICC (International Union against Cancer)

T0- Mancanza di primario apparente

T1- Testicolo senza invasione della rete testis

T2- Invasione della tonaca albuginea

T3- Invasione della rete testis e dell’epididimo

T4- Invasione delle corde spermatiche

a- corde spermatiche

b- scroto

N0- linfonodi non coinvolti

N1-coinvolgimento dei linfonodi ipsilaterali

N2- coinvolgimento dei linfonodi controlaterali o bilaterali addominali ed inguinali

N3- linfonodi inguinali palpabili

N4-linfonodi juxtaregionali

M0- non metastasi distanti

M1- metastasi distanti

TNM sec AJICI (System American Joint Commitee)

Tx- Sconosciuto

T0- Mancanza di primario apparente

Tis- Tumore intratubulare

T2- Oltre la tunica albuginea o nell’epididimo

T3- invasione delle corde spermatiche

T4- Scroto

Nx- Stato nodale sconosciuto

N0- Non coinvolti

N1- Linfonodo singolo <2cm

N2- Linfonodo singolo >2-5cm

N3- ogni linfonodo >5cm

Mx- non conosciuto

M0- assenza di metastasi

M1-metastasi presenti

Stadiazione dei tumori testicolari

TMN sec UICC (International Union against Cancer)

T0- Mancanza di primario apparente

T1- Testicolo senza invasione della rete testis

T2- Invasione della tonaca albuginea

T3- Invasione della rete testis e dell’epididimo

T4- Invasione delle corde spermatiche

a- corde spermatiche

b- scroto

N0- linfonodi non coinvolti

N1-coinvolgimento dei linfonodi ipsilaterali

N2- coinvolgimento dei linfonodi controlaterali o bilaterali addominali ed inguinali

N3- linfonodi inguinali palpabili

N4-linfonodi juxtaregionali

M0- non metastasi distanti

M1- metastasi distanti

STADIO 0 : T1, N0, M0

STADIO I: ogni altro T

STADIO II: ogni T, N1-N3, M0

SATDIO III: ogni T, ogni N, M0

SATDIO iV: ogni T, Ogni N, M1

Pattern di metastatizzazione dei tumori a

cellule germinali

a) Linfonodi retro-peritoneali a) Seminoma: via linfatica

b) Corioncarcinoma: via ematica

c) Carcinoma embrionale: via linfatica ed ematica

b) Sedi linfonodali selettive 1. Testicolo destro: LN interaortocavale e paracavale e precavale

2. Testicolo sinistro: LN paraaortici, entro lo spazio definito dal decorso dell’uretere sinistro, vena renale,aorta ed origine della mesenterica inferiore

3. Metastasi soprailari: tardive con primario a destra, precoci con primario a sinistra

4. Bilateralizzazione dei LN

5. Coinvolgimento retrogrado dei LN inguinali (precoce nello scrotale)

6. LN mediastinici, sopraclavicolari, laterocervicali

c) Ematogene : polmoni, fegato, sistema nervoso centrale

Diagnosi istologica

• Il testicolo, completo di tuniche e corde spermatiche deve pervenire a fresco

• L’orchiectomia radicale messa in formalina per intero e dissecata solo ore più tardi quando arriva alla patologia, non permette la penetrazione del fissativo oltre le tuniche e spesso i cambiamenti autolitici del tessuto tumorale sono già tali da non permettere una diagnosi (meglio che gli urologi diano un taglio completo al pezzo operatorio se non può giungere a fresco)

Diagnosi istologica

• Orchiectomia radicale: testicolo, tunica vaginale, una porzione delle corde spermatiche

• Peso, misura delle tre dimensioni, e lunghezza delle corde spermatiche

• Incisione della tunica vaginale, descrizione delle anomalie, misura dell’eventuale liquido contenuto, palpazione della tunica per l’individuazione di infiltrazioni neoplastiche

• Testicolo suddiviso per l’asse attraverso l’ilo e fotografato

• Tessuto fresco neoplastico preservato e congelato per studi di genetica, citometria, biologia molecolare

• Testicolo sezionato e lasciato fissare in formalina

• Dopo fissazione descrizione della lesione e delle eventuali infiltrazioni

• Prelievi specifici in ogni area del tumore infiltrazioni, necrosi, emorragia (1 inclusione ogni cm di tumore). Ricerca di elementi non seminomatosi

• Parenchima testicolare normale, epididimo, albuginea, cordoni spermatici e limiti di resezione.