3. lezione 12 marzo 2007
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La via biogenetica dell’acetato I metaboliti formatisi mediante questa via biogenetica sono - polichetoni che derivano tutti dalla condensazione di molecole di acido acetico (C2). Essi costituiscono la classe dei polichetidi gli acidi grassi, i composti poliacetilenici, le prostaglandine, antibiotici macrolidici (tetracicline) composti aromatici (fenoli)
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quimica natural 3
Transcript of 3. lezione 12 marzo 2007
La via biogenetica dell’acetato
I metaboliti formatisi mediante questa via biogenetica sono -polichetoni che derivano tutti dalla condensazione di molecole di acido acetico (C2).
Essi costituiscono la classe dei polichetidi
gli acidi grassi, i composti poliacetilenici, le prostaglandine, antibiotici macrolidici (tetracicline)composti aromatici (fenoli)
CH C
O
XH
R CH C
O
X
R CH C
O
X
R
Reazione aldolica e reazione di Claisen
La formazione di un legame tra unità C2 avviene mediante reazioni che
hanno una forte somglianza con quelle che avvengono nella chimica degli
enolati. La catalisi enzimatica, però, elimina la necessità di una base
forte, e probabilmente fa sì che lo ione enolato abbia poco più che una
esistenza transitoria.
anione enolato stabilizzato per risonanza
B
CH C
O
X
R
CH2 C
O
X
R
CH2 CR
O
X
CH CR
O
X
CH2 C
O
CH
R
C
O
XR
Reazione di Claisen
R = H, X = OEt, acetoacetato di etile
prodotto di tipo Claisen
1) addizione nucleofila al carbonile 2) perdita del
gruppo uscente
CH C
O
XH
RCH C
O
X
R CH C
O
X
R
CH C
O
X
R
CH2 C
O
X
R CH2 CR
O
X
CH CR
O
X
CH2 CR
OH
X
CH CR
O
X
addizione nucleofila al carbonile
H
Reazione aldolica
anione enolato stabilizzato per risonanza
se non c'è un gruppo uscente, si ha protonazione
prodotto di tipo aldolico
B
N
NN
NH2
O
PO OH
NCH2OPOPO
O O
OH OH
NH
NH
OH
OO
HS
H3CC
SR
O
H3CC
OR
O
H3CC
O
R
O
H3C SCoA
O
H2C SCoA
O
H3CC
SR
O
la risonanza fa diminuire l'acidità degli idrogeni in a
nel tioestere questo tipo di risonanza è meno favorevole
Ruolo del coenzima A
+H
acetil-CoA
Coenzima A
HSCoA
adenina
acido pantotenico
-mercaptoetilammina
esteretioestere
Nella maggior parte dei casi le reazioni biologiche responsabili della formazione di legami tra unità C2 di acetato coinvolgono esteri del CoA, cioè un tioestere
CH3 C
O
SCoA CH3 C
O
CH2C
O
SCoA
CH3CO CH2C CH2COSCoA
O
acetoacetil-CoA
CH3COSCoA
npoli- cheto tioestere
CH3COSCoA
reazione
di Claisen
reazione
di Claisen
acetil-CoA
La formazione di una catena polichetonica può essereimmaginata come una serie di condensazioni di Claisen, in cuidue molecole di acetilCoA condensano formando l’acetoacetil-CoA e, ripetendo n-volte il processo, un poli- -chetoestere
ipotesi
Ruolo della carbossilazione dell'acetilCoA
La reazione di Claisen dell'acetilCoA può essere resa ancora più facile se
l'acetil CoA è prima trasformato in malonilCoA con una reazione di
carbossilazione. Questa conversione significa che gli -idrogeni sono ora
adiacenti a due gruppi carbonilici ed hanno quindi una maggiore acidità. In
questo modo un miglior nucleofilo è disponibile per la reazione di Claisen.
Il ruolo della carbossilazione è chiaro: il carbossile attiva il carbonio in per
facilitare la reazione di Claisen ed è immediatamente rimosso dopo aver svolto
il suo compito.
NHN
S CO
H H
O
Enz
C
O
HO
CoAS C
O
CH2
CoAS C
O
CH2
CO2H
acetil-CoA
(enolato)
attacco nucleofilo sul carbonile;
perdita del complesso biotina-enzima
come gruppo uscente
malonil-CoA
biotina-enzima+
N1-carbossibiotina-enzima
La via biogenetica dell’acetato
CH3 C
O
SCoA
H2C C
O
SCoA
C
O O H
CH3 C
O
SCoA
CH2 C
O
SCoA
CH3 C
O
CH2 C
O
SCoA
CH3CO CH2 C CH2COSCoA
O
Realtà:
serie di reazioni
di ClaisenCO2
n
malonil-CoA
malonil-CoA
acetil-CoA
reazione
di Claisen
CO2attacco nucleofilo sul
carbonile con simultanea
perdita di CO2
acetoacetil-CoA
poli- -cheto tioestere
Reagisce il malonil- enon l’acetil-CoA perchéla carbossilazione attivail carbonio
Il poli- -chetoestere così formatopuò andare incontro ad una seriediversa di reazioni a seconda che sidebba formare un polichetidearomatico oppure un acido grasso
Biogenesi acidi grassiNella sintesi degli acidi grassi il processo di allungamento continua generando una catena poli- -chetidica. Acetil- e malonil-CoA non reagiscono come tali ma vengono “trasportati” da una proteina
CO2H
CH2CO SCoA
CO2H
CH2CO S ACP
CH3CO SCoA
RCH2CO S ACP
S ACPRCH2COCH2CORCH2
H OH
CH2CO S ACPR
– H2O
riduzione stereospecifica
del carbonile
eliminazione
di H2O:
meccanismo
E2
-idrossi acil-ACP -cheto acil-ACP
reazione
di Claisen
malonil-CoAmalonil-ACP
acyl carrier
protein (ACP) acetil-CoA
acil-ACP
NADPH
Biogenesi acidi grassi saturi
Ogni ciclo allunga la catena dell’acil-ACP di due atomi di carbonio forniti dall’acetilCoA.
L’acil-ACP costituisce poi il materiale di partenza per un nuovo ciclo di reazioni: condensazione, riduzione, eliminazione e riduzione del doppio legame.
I primi due atomi di carbonio dal lato del metile terminale derivano dall’acetato e gli altri dal malonato. Acidi grassi a numero dispari di atomi di carbonio derivano da diverse unità iniziali (es. acido proprionico)
RCH2
CO S ACP S ACPRCH2CH2CH2CO
SCoARCH2CH2CH2CO RCH2CH2CH2CO2H
acil-ACP -insaturoH2O
NADPHE
HSCoA
riduzione del
doppio legameacido grasso legato all'ACP
acido grasso legato al CoAacido grasso libero
La condensazione di Claisen e tutti i processi di riduzione,disidratazione e riduzione avvengono attraverso l’enzima
acido grasso sintetasi,
un’unica proteina multifunzionale contenente tutti i siti catalitici.
Acidi grassi insaturi
CO SR
CO SR CO SR CO SR
CO SR CO SR CO SR
CO SR CO SR
linoleico
18:2 (9c,12c)
-linolenico
18:3 (6c,9c,12c)
stearico
18:0
-linolenico
18:3 (9c,12c,15c)
18:2 (6c,9c)
oleico
18:1 (9c)
20:4 (8c,11c,14c,17c)
stearidonico
18:4 (6c,9c,12c,15c)
diomo- -linolenico
20:3 (8c,11c,14c)
prostaglandine
della serie 1
R = CoA animali/funghi
R = ACP piante
piante
funghi
animali animali animali
piante
funghi
+ C2 (malonato) + C2 (malonato)
desaturazione verso
il terminale metilico
desaturazione
verso il terminale
carbossilico
allungamento della catena via
reazione di Claisen con il
malonato; la catena si accresce
di due atomi di carbonio
Gli acidi grassi insaturi nella maggior parte degli organismi sono formati per deidrogenazione dei corrispondenti acidi grassi saturi. Il meccanismo di deidrogenazione non è ancora completamente chiarito.
Acidi Grassi Essenziali
CO SR CO SR
CO SR CO SR
CO SRSRCO
docosaesaenoico (DHA)
22:6 (4c,7c,10c,13c,16c,19c)
20:4 (8c,11c,14c,17c)
docosapentaenoico (DPA)
22:5 (7c,10c,13c,16c,19c)
arachidonico
20:4 (5c,8c,11c,14c)
eicosapentaenoico (EPA)
20:5 (5c,8c,11c,14c,17c)
diomo- -linolenico
20:3 (8c,11c,14c)
prostaglandine
della serie 1
prostaglandine della
serie 2
+ C2 (malonato) + C2 (malonato)
prostaglandine
della serie-3
Nota: il nome è quello dell'acido
grasso libero; le strutture mostrano
i rispettivi tioesteri
+ C2 (malonato)
-linolenico
18:3 (6c,9c,12c)
stearidonico
18:4 (6c,9c,12c,15c)
Acido linoleico ed -linolenico devono essere introdotti con la dieta e deidrogenati verso il gruppo carbossilico per dare, rispettivamente, il -linolenico ( e per
allungamento della catena, gli acidi grassi a 18 me 20 atomi di C) e il DHA e l’EPA (omega 3)
Glicosfingolipidi
O
OH
H
H
HO
H
OHO
OH
OH
O
OH
NH OHH
H
O
H
OH
H
OHH
OHH
HO
Dal metabolismo primario
Dalla via dell’acetato
Dalla via dell’acetato
Ceramide
Ceramide
Le catene alchiliche possono variare in:lunghezza
grado di insaturazioneramificazioni
HO
OH
O
OH
NH OH
CH2O
CHO
CH2O
CH2OH
CHOH
CH2OH
O
O
O
Trigliceride dell'acido miristico
NaOH, H2O
100°CO
sodio miristato (sapone)Na+ -
O
SAPONIFICAZIONE
I FOSFOLIPIDI
Costituiscono circail 40% dellamembranacellulare. Hannouna strutturasimile a quella deigrassi e oli, ederivano dall’acidofosfatidico,uncomposto in cui unodei tre gruppiesterei è sostituitoda una molecola diacido fosforico(acido fosfatidico)
H
C CH2H2C
O O
O
CC OO
P
O
OO
Testa polare
Coda apolare
L’ulteriore esterificazione dell’acido fosfatidico con un alcoola basso peso molecolare dà origine ai vari fosfolipidi
HOCH2CH2NH2
HOCH2CH2N(CH3)3
HOCH2CHCO2
NH3
HO
OH
OHOH
OH
HO
Etanolammina
Colina
Serina
Inositolo
Fosfatidiletanolammina
(cefalina)
Fosfatidilcolina
(lecitina)
Fosfatidilserina
Fosfatidilinositolo
Palmitile, stearile o oleile sono i gruppi acilici più frequenti neifosfolipidi
